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Lic. En Nutrixción- Año 2012 Biosíntesis de Lípidos BIOSÍNTESIS DE LÍPIDOS INTRODUCCION Los lípidos son componentes fundamentales de las células ya que no solo forman parte de todas las membranas biológicas sino que muchos de ellos cumplen importantes funciones, además de constituir un producto de reserva. Hay que tener en cuenta la importancia de los lípidos en los alimentos ya que son necesarios para la absorción y transporte de vitaminas liposolubles (A, D, E y K). El colesterol es un lípido de gran interés, componente de las membranas y precursor de biomoléculas como las hormonas esteroideas y varias moléculas señal. A la inversa de los procesos de degradación, la biosíntesis es un proceso endergónico en el cual se gasta energía en forma de ATP y utiliza un agente reductor, el NADPH. Biosíntesis de ácidos grasos Como en el caso del metabolismo del glucógeno que comienza y termina con glucosa-1-fosfato, la biosíntesis y la degradación de los ácidos grasos también comienza y termina con un mismo compuesto: Acetil CoA. El principal producto formado en la biosíntesis de ácidos grasos es el palmitato libre, ácido graso de 16 átomos de carbono. Originalmente se pensó que la biosíntesis de ácidos grasos saturados se efectuaba en la mitocondria por simple reversión de las etapas de beta oxidación. Sin embargo hoy se conoce que la síntesis completa de ácidos grasos saturados a partir de acetato activo ocurre en el citosol, en órganos tales como hígado, glándulas mamarias, tejido adiposo, riñón y pulmón siendo mas activa en tejido adiposo. Esta separación de compartimentos permite que tengan lugar simultáneamente los dos procesos, degradación y síntesis, y provee un cuidadoso control de ambas. Hubo además dos hechos experimentales que llamaron la atención: 1-El citrato intervenía en la reacción activándola, pero no se incorporaba como tal al ácido graso sintetizado. 2-El sistema era también activado en presencia de bicarbonato (HCO3-), como fuente de anhídrido carbónico pero tampoco se incorporaba al ácido graso. Se encontró que el sistema de síntesis presentaba un componente diferente además de acetil-CoA el cual aportaba los carbonos en la biosíntesis, descubriéndose que el compuesto en cuestión era el malonil-CoA, esto contribuyó a aclarar la actividad del complejo de la ácido graso sintasa. 1 Lic. En Nutrixción- Año 2012 Biosíntesis de Lípidos Precursores de la síntesis Los precursores de la biosíntesis de los ácidos grasos son: a) Acetil CoA: Proveniente de carbohidratos, oxidación de ácidos grasos ó degradación de aminoácidos. b) Malonil CoA.: Compuesto que se sintetiza a partir de Acetil-CoA en una reacción que requiere energía proveniente de la hidrólisis del ATP. Dado que la molécula de Acetil CoA se encuentra en la mitocondria y los ácidos grasos se sintetizan en el citosol, es necesario que la misma sea transferida al exterior de las mitocondrias. La membrana mitocondrial interna no es permeable a acetil CoA, no obstante la célula cuenta con una proteína transportadora (PT) en la membrana mitocondrial, la cual permite el transporte de citrato (primer producto sintetizado en el ciclo de Krebs), al citosol. Una vez en el citosol, el citrato se convierte nuevamente en oxalacetato y acetil CoA a traves de una reacción catalizada por la enzima citratoliasa, la reacción transcurre con gasto de energía metabólico (ATP). Citratoliasa Citrato + CoA-SH Acetil CoA + Oxalacetato ATP ADP + Pi El Acetil CoA es utilizado para la síntesis de los ácidos grasos. El oxalacetato, según las necesidades de la célula, puede utilizarse para la gluconeogénesis u reducirse a malato para luego, por acción de la enzima málica sintetizar NADPH necesario para la biosíntesis de ácidos grasos y piruvato. El malato ó el piruvato pueden volver a la mitocondria a través de un transportador específico. MITOCONDRIA CITOSOL Ciclo de Krebs Biosíntesis de ácidos grasos Enzima málica Acetil CoA Citrato Citrato Oxalacetato PT MDH NADH Gluconeogénesis Figura: 1: Transporte de citrato y destino de sus productos 2 (Fig. 1) Malato NAD+ NADP Mitocondria Piruvato + NADPH Mitocondria Lic. En Nutrixción- Año 2012 Biosíntesis de Lípidos Complejo multienzimático que interviene en la biosíntesis de ácidos grasos La biosíntesis de ácidos grasos es llevada a cabo por un complejo multienzimático llamado ácido graso sintasa, el que se encuentra en el citosol y está compuesto por un conjunto de enzimas que se unen a una proteína transportadora de restos acilos, denominada PTA o según la sigla inglesa ACP (acyl carrier protein), quedando así constituido el complejo.(Fig.2) La ACP es una proteína termoestable, posee un grupo prostético, el 4´-fosfopantoteína, el cual se encuentra fijado a un residuo de serina de la cadena polipeptídica. La ACP, al igual que la Coenzima A tiene también un grupo mercaptoetilamina. HS – Mercaptoetilamina - alanina – Acido pantoténico - Cadena Polipeptídica 4’ fosfopantoteína En bacterias (E. coli) las enzimas del complejo están asociadas alrededor de una molécula central de ACP y se pueden separar en las diferentes enzimas conservando su actividad. El grupo acilo en crecimiento es transportado de enzima en enzima, como en un montaje en serie fijado al ACP tioéster. En animales, la forma activa de la ácido graso sintasa es un dímero que al separarse en sus dos partes pierde actividad. Acetil Transacilasa Cetoacil Sintasa Cisteína SH Malonil Transacilasa Hidratasa SUBUNIDAD I SH 4´Fosfopanteteína SUBUNIDAD II ACP Cetoacil Enoil Hidratasa Malonil Reductasa Reductasa Transacilasa Tioesterasa Enoil reductasa Cetoacil reductasa Tioesterasa ACP 4´Fosfopanteteína SH SH Cisteína Cetoacil Sintasa Acetil Transacilasa Fig. 2- Esquema de la ácido graso sintasa. La línea de puntos indica la separación de funcionalidad, las dos subunidades interaccionan entre sí compartiendo parte de las enzimas. 3 Lic. En Nutrixción- Año 2012 Biosíntesis de Lípidos En este dímero las dos subunidades idénticas tienen una orientación opuesta. Los dos monómeros idénticos I y II están constituidos cada uno por 7 actividades enzimáticas separadas y la proteína transportadora de acilos (ACP). Uno de los grupos –SH pertenece al aminoácido cisteína de la enzima condensante y el otro grupo –SH a la 4´fosfo pantoteína del ACP. Los dos grupos están en estrecha proximidad, lo cual sugiere un ordenamiento “cabeza a cola” de los dos monómeros. Aunque cada monómero contiene todas las actividades parciales de la secuencia de la reacción, la unidad funcional eficaz consiste en la mitad de un monómero interactuando con la mitad complementaria del otro. De este modo se producen simultáneamente dos cadenas de acilo. Formación de Malonil CoA. El malonil CoA necesario para la biosíntesis de los ácidos grasos se obtiene a partir del Acetil CoA proveniente de la escisión del citrato. En la reacción participa una molécula de CO 2, la cual luego se libera en las reacciones de biosíntesis, de manera que no forma parte del ácido graso. La enzima que cataliza la reacción de biosíntesis de malonil-CoA es la acetil CoA carboxilasa, enzima reguladora del proceso. La misma utiliza biotina (vitamina del complejo B) como coenzima, actuando ésta como transportador de CO2. acetil CoA carboxilasa-Biotina SCoA + CO2 ATP Acetil CoA ADP + Pi Malonil CoA Esta reacción es irreversible y limitante de la velocidad de biosíntesis de los ácidos grasos. Etapas de la biosíntesis de Acidos Grasos La biosíntesis de ácidos grasos es un proceso que ocurre en etapas. Comienza con la unión de una molécula de acetil CoA a un resto de cisteína de la enzima condensante y luego la adición repetida de malonil CoA y la pérdida de CO2. Esto ocurre a través de un mecanismo mediante el cual, una vez reducida la molécula del ácido graso que se va formando, hay un continuo traspaso de la misma a la enzima condensante de manera que siempre el SH-ACP queda libre para recibir una nueva molécula de malonil-CoA. 4 Lic. En Nutrixción- Año 2012 Biosíntesis de Lípidos El ácido palmítico es el principal producto de este sistema. Los C16 y C15 son provistos por la acetil CoA y los restantes 14 carbonos por la malonil CoA. Todos los demás ácidos grasos de cadena larga saturados o no saturados, pueden originarse a partir del palmitato, con la excepción de los ácidos grasos esenciales. Reacción 1 En un primer paso una molécula de Acetil CoA es transferida al grupo SH de cisteína de la enzima condensante ó -cetoacil-ACP sintasa, la cual forma parte del complejo de la ácido graso sintasa Acetil transacilasa + HS-Econd. S-Econd Acetil CoA Acetil-EC De esta manera el complejo queda cebado, permitiendo que el malonil se incorpore y active el brazo de ACP para llevar a cabo la secuencia de reacción requeridas en el proceso de prolongación. La acetil transacilasa no es una enzima muy específica pudiendo reaccionar con otros acil-CoA, como por ejemplo con propionil CoA, dando lugar en este caso a la síntesis de ácidos grasos de número impar de átomos de carbono. Reacción 2 El malonil CoA se une al grupo sulfhidrilo del ACP formando malonil ACP y liberando una molécula de Coenzima A la cual queda disponible para la biosíntesis de otra molécula de malonil CoA. La reacción es catalizada por la malonil transacilasa, enzima perteneciente al complejo de la ácido graso sintasa. malonil transacilasa SCoA + HS-ACP SACP + CoASH O Malonil CoA 5 Malonil-ACP Lic. En Nutrixción- Año 2012 Biosíntesis de Lípidos Reacción 3 Una vez activados los grupos acetilo y malonilo, los cuales se encuentran unidos al complejo de la ácido graso sintasa, se produce la condensación de ambos por acción de la enzima cetoacil-ACP sintasa ó enzima condensante y se sintetiza el Acetoacetil-S-ACP el cual a través de tres reacciones que implican: reducción, deshidratación y reducción, da lugar a la formación de butirilS-ACP y de esta forma comienza el alargamiento de la cadena por repetición del ciclo, dando lugar a la síntesis completa del ácido graso. cetoacil-ACP sintasa Acetoacetil-S-ACP + S-Econd CO2 SACP Acetil-S-Ec Malonil-S-ACP El CO2 que ingresó para la biosíntesis de malonil CoA es liberado en esta reacción de manera que la molécula no interviene en la síntesis neta del ácido graso. Las siguientes reacciones (4, 5 y 6) corresponden a las tres etapas que permiten la reducción del acetoacetil-S-ACP a butiril-S-ACP, repitiéndose nuevamente el ciclo desde la reacción 3, hasta la formación del palmitoil-S-ACP. Reacción 4: Primera reacción de reducción -Cetoacil-reductasa CH3 -C- CH2 –C-SACP + NADPH + H+ ׀׀ ׀׀ O CH3-C-CH2- C- SACP + NADP+ ׀׀ OH O -3-Hidroxibutiril-S-ACP O Acetoacetil-S-ACP En esta reacción se reduce el carbono beta y se consume un equivalente de reducción de NADPH. Reacción 5 : Reacción de deshidratación Una vez reducido el carbono beta se produce la deshidratación del hidroxibutiril formándose una doble ligadura y un compuesto trans. -3-Hidroxiacil deshidratasa CH3-C-CH2- C- SACP ׀׀ OH O -3-Hidroxibutiril-S-ACP 6 H2O H CH3-C=C- C - SACP ׀׀ H O 2 trans butenoil ACP ó Crotonil ACP Lic. En Nutrixción- Año 2012 Biosíntesis de Lípidos Reacción 6: Segunda reacción de reducción En esta reacción se forma butiril-ACP por acción de la enzima 2,3 trans-enoil-ACP reductasa que reduce el doble enlace del crotonil-ACP. H 2,3-trans-enoil-ACP ׀ CH3-C=C- C - SACP + NADPH +H reductasa ׀ ׀׀ H O CH 3 –CH2 – CH2 - C - SACP + NADP+ ׀׀ 2 trans butenoil ACP ó Crotonil ACP O Butiril-ACP El butiril ACP se transfiere a la enzima condensante en la subunidad opuesta del complejo ácido graso sintasa y deja libre el ACP ingresando nuevamente otro malonil. La unión del butiril-S-Ec al malonil-ACP, por el mismo mecanismo de la reacción 3, da lugar a la formación del -ceto-HexilACP, continuando el ciclo de reacciones de reducción, deshidratción y reducción para reducir el carbono beta y formarse el hexil-ACP (molécula de 6 carbonos). Después de 7 repeticiones de este ciclo de reacciones se sintetiza palmitoil-ACP ( molécula de 16 carbonos). Una vez finalizada la biosíntesis de palmitoil-ACP, debe liberarse del complejo enzimático, el palmitato que se encuentra unido al ACP, para ello se produce una hidrólisis a través de una reacción catalizada por la enzima tioesterasa. Tioesterasa Palmitoil-ACP Palmitato + ACP Fig. 8.3.- Esquema de la biosíntesis de un ácido graso Antes de que pueda proseguir otra vía metabólica el palmitato debe ser activado a palmitoil-CoA. Los ácidos grasos de cadena corta son sintetizados en algunos tejidos como glándula mamaria y donde la actividad de la tioesterasa es diferente, forma acil CoA cuya cadena carbonada es de 8 a 12 átomos de carbono. La principal vía productora del NADPH necesario para la biosíntesis de ácidos grasos, es la vía de las pentosas, razón por la cual los tejidos que sintetizan activamente ácidos grasos, como por ejemplo la glándula mamaria, hígado y tejido adiposo, poseen también muy activa la vía de las pentosas. Otra reacción que aporta NADPH es la catalizada por la enzima málica. 7 Lic. En Nutrixción- Año 2012 Biosíntesis de Lípidos Balance de la biosíntesis - Se necesitan en total 8 moléculas de Acetil-CoA de las cuales 7 se utilizan para la síntesis de malonil-CoA y una molécula ingresa como tal en la 1°reacción del ciclo. - Para la síntesis de malonil-CoA se gasta una unión rica en energía proveniente del ATP, como se requieren en total 7 moléculas de malonil-CoA se gastan en total 7 ATP para la síntesis de una molécula de ácido palmítico. - De los 3 carbonos del malonil sóloforman parte los 2 carbonos que proveienen de acetil-CoA el otro carbono se libera como dióxido de carbono (CO2). - Cada vez que se incorporan dos carbonos provenientes de malonil-ACP se necesitan 2 moléculas de NADPH para la reducción del grupo ceto de posición , necesitándose en total 14 moléculas de NADPH para los 7 ciclos de reducción. - Los carbonos 15 y 16 del ácido palmítico provienen de acetil CoA mientras que los restantes provienen de malonil-CoA. Regulación de la Biosíntesis La biosíntesis de ácidos grasos está regulada a nivel de la formación de malonil-CoA, reacción catalizada por la acetil CoA carboxilasa. Esta es una enzima alostérica, cuya actividad aumenta cuando aumentan los niveles de citrato e isocitrato y disminuye por aumento de ácidos grasos libres y acil-CoA de cadena larga (palmitoil CoA). (Fig. 3). El malonil CoA inhibe la carnitina acil-transferasa I impidiendo la entrada de los ácidos grasos a la mitocondria, de este modo se evita la oxidación mientras esta activa la biosíntesis. Acetil CoA + ATP Acetil CoA Carboxilasa-Biotina Malonil CoA + ADP + Pi ( + ) Citrato e Isocitrato ( - ) Acidos grasos, Acidos grasos de cadena larga Fig. 3 Esquema General de la Regulación alostérica de la acetil CoA carboxilasa Además de estar regulada alostéricamente, la acetil CoA carboxilasa modula su actividad por la acción de hormonas y de la dieta. La regulación hormonal produce un efecto inmediato, de corto tiempo, a través de un mecanismo de fosforilación (inactiva) ó desfosforilación (activa) de la enzima. La insulina es una hormona lipogénica, activa la biosíntesis favoreciendo la desfosforilación de la enzima acetil CoA carboxilasa y el glucagón la inhibe por estimulación de la fosforilación. La dieta actúa a nivel de la síntesis de la proteína enzimática por lo que el efecto es tardío ó mediato. 8 Lic. En Nutrixción- Año 2012 Biosíntesis de Lípidos Así por ejemplo: a) una dieta rica en hidratos de carbono y/o proteínas, supera las necesidades energéticas de la célula en consecuencia la acetil CoA que se produce en la degradación de dichos compuestos se utiliza para la síntesis; b) una dieta pobre en grasas no aporta la cantidad de lípidos suficientes para las distintas funciones celulares, en consecuencia se favorece la síntesis de ácidos grasos. Elongación de ácidos grasos La célula necesita de ácidos grasos de cadena larga, superiores a 16 átomos de carbonos, como por ejemplo el ácido esteárico(18 C, saturado) y el ácido araquidónico (20 C, insaturado), los cuales, conjuntamente con otros ácidos grasos insaturados, se encuentra formando parte de membrana, influyendo sobre la fluidez de la misma. Además éstos ácidos grasos son el punto de partida para la biosíntesis de otras sustancias de interés biológico, como son la biosíntesis de cerebrósidos, sulfátidos, eicosanoides (prostaglandinas y lecucotrienos), etc. El proceso de biosíntesis de ácidos grasos que ocurre en citosol produce primordialmente palmitato. En el tejido adiposo, hígado y otros tejidos, existen sistemas para elongar ácidos grasos donde intervienen enximas que se denominan elongasas. Este proceso de elongación ocurre por adición de unidades de 2 C y puede tener lugar en dos compartimentos celulares diferentes: el retículo endoplásmico (microsomas) y, en menor medida, en la mitocondria. En ambos casos primeramente se necesita activar el ácido graso como acil-CoA. En los microsomas (retículo endoplásmico), la mayor parte del alargamiento de ácidos grasos se realiza por la unión de unidades de dos carbonos provenientes del malonil CoA. En mitocondrias el acil-CoA ingresa por el transportador de carnitina y luego se adicionan unidades de acetil CoA sobre el extremo carboxilo a través de un proceso que implica una reversión de la beta oxidación. Biosíntesis de Acidos Grasos no saturados Los principales ácidos grasos monoinsaturados de los tejidos animales son el ácido palmitoleico (16:1, 9 ) y el ácido oleico (18:1, 9 ) cuyos precursores son los ácidos grasos saturados: palmítico y esteárico. Las reacciones de desaturación de los ácidos grasos saturados tienen lugar en el retículo endoplásmico. En la síntesis de los ácidos grasos monoinsaturados: oléico y palmitoléico se le introduce una doble ligadura entre los carbonos 9 y 10, previa activación del ácido grado con Coenzima A. 9 Lic. En Nutrixción- Año 2012 Biosíntesis de Lípidos 10 9 CH3-(CH2)5 -HC=CH-(CH2)7 –CO-CoA CH3-(CH2)14 -CO-CoA Palmitoleil-CoA (16:1, 9 ) Palmitoil-CoA 10 CH3-(CH2)16 –CO-CoA 9 CH3-(CH2)7 -HC=CH-(CH2)7 -CO-CoA Oleil-CoA (18:1, 9 ) Estearil-CoA En vertebrados y en la mayoría de los organismos aerobios, las enzimas que catalizan esta reacción son microsomales y se denominan acil-CoA desaturasas o 9 desaturasas que es en realidad un sistema de oxidasa de función mixta que necesita O2 y NAD(P)H. (Fig. 4) O2 2 H2O NADPH NADP+ Acido Graso saturado Acido Graso no saturado Fig 4: Esquema de la reacción de biosíntesis de un ácido graso no saturado La reacción es compleja y durante la misma se produce una transferencia de electrones, a través de una cadena transportadora de electrones formada por el citocromo b5, la citocromo b5-reductasa (flavoproteína) y NADPH. Un átomo de oxígeno se combina con los 2 hidrógenos del ácido graso, y el otro con los 2 hidrógenos de la coenzima reducida (NADPH) sintetizándose dos moléculas de agua. Los vegetales tienen las enzimas necesarias para producir insaturaciones desde la posición 9 del ácido graso hacia el carbono (metilo terminal). Por ejemplo, a partir del ácido oléico pueden sintetizar los ácidos: linoléico (18:2, 9.12) y linolénico (18:3, 9,12,15). Los mamíferos no pueden sintetizarlos y por ello se consideran a los mismos, ácidos grasos esenciales debiendo ser provistos por la dieta. El ácido araquidónico (20:4 5, 8, 11, 14) es parcialmente indispensable ya que el organismo puede sintetizarlo si dispone de ácido linoleico. La nueva doble unión se introduce entre la ya existente y el grupo carboxilo. Los ácidos grasos poliinsaturados (esenciales) integran lípidos estructurales de membranas principalmente mitocondrias, generalmente en la posición 2 de los glicerofosfolípidos. Son precursores de las prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos, (moléculas de gran actividad biológica); además participan en la formación de ésteres de colesterol. 10 Lic. En Nutrixción- Año 2012 Biosíntesis de Lípidos Biosíntesis de Triglicéridos y Fosfoglicéridos Los triglicéridos almacenados son sintetizados tanto por células animales como vegetales y principalmente como reserva energética, en tejido adiposo (animales) o en semillas y frutos (vegetales) para ser utilizados como combustible o durante el proceso de germinación. Los fosfoglicéridos son componentes de membranas y su biosíntesis aumenta durante el crecimiento. Los organismos que no se encuentran en etapa de crecimiento tienden a disminuir la síntesis de fosfolípidos y aumentar la síntesis de triglicéridos, los cuales se acumulan en el tejido graso. Biosíntesis de Triglicéridos Los precursores para la síntesis de triglicéridos son: Glicerol-3-fosfato y Acil-Coenzima A. El glicerol-3-fosfato puede formarse a partir de dos vías diferentes. (Fig. 5) En la vía glicolítica a partir del fosfato de dihidroxiacetona, en una reacción catalizada por la glicerol3-fosfato deshidrogenasa ó a partir del glicerol por acción de la glicerol quinasa. vía glicolítica Fosfato de dihidroxiacetona degradación de triglicéridos glicerol-3-fosfato deshidrogenasa glicerol quinasa Glicerol-3-fosfato NADH NAD+ Glicerol ADP ATP Acil –CoA (R1) Acil transferasa CoA-SH 1-Monoglicérido Acil –CoA (R2) Acil transferasa CoA-SH Acido L--fosfatídico H2O Pi Fosfatasa 1,2-acildiglicérido Fosfatidilcolina (glicerofosfolípidos) Acil transferasa CoA-SH Acil –CoA (R3) Fig. 5: Esquema de la biosíntesis de Tiglicéridos y Fosfolípidos 11 Triacilglicerol ó Triglicérido Fosfatidiletanolamina (glicerofosfolípidos) Lic. En Nutrixción- Año 2012 H2COH CO H2COPO3 Fosfato de dihidroxicetona Biosíntesis de Lípidos H2COH HCOH H2COPO3 H2COH HCOH H2COH Glicerol-3-Fosfato Glicerol O O H2CO C R1 R2 C OCH H2COPO3 Acido L--fosfatídico R1 R2 R3 Triglicérido Fig. .6: Estructuras de intermediarios de la biosíntesis de triglicéridos Fosfolípidos Los fosfolípidos se encuentran presentes principalmente en las membranas biológicas, cumplen funciones vitales en la célula regulando la permeabilidad celular, interviniendo en la solubilización de compuestos poco polares, en el proceso de coagulación sanguínea, formando parte de la vaina de mielina de neuronas y de partículas transportadoras de electrones, etc. Son lípidos compuestos por ésteres de ácidos grasos, fosfato y en general de una base nitrogenada. Se pueden consideran dos grupos diferentes: Los glicerofosfolípidos y las esfingomielinas en donde interviene, como molécula base para la formación de los ésteres de ácidos grasos, el glicerol ó la esfingosina respectivamente. Dentro de los glicerofosfolípidos existen una amplia variedad de compuestos, dependiendo de la composición de los ácidos grasos así como de la base nitrogenada, pudiéndose mencionar entre los más importantes, la fosfatidiletanolamina (cefalina) y fosfatidilserina. 12 Lic. En Nutrixción- Año 2012 Biosíntesis de Lípidos Los fosfolípidos como la lecitina (fosfatidilcolina) de soja y de la yema de huevo son utilizados en la industria de alimentos como emulsionantes naturales para favorecer las emulsiones de aceite en agua. La lecitina se emplea en la fabricación de chocolates, helados, dulces y margarinas mientras que la yema de huevo en la preparación de mayonesas y aliños para ensaladas. Los esfingolípidos (esfingomienlina, cerebrósidos y gangliósidos) se diferencian de los fosfolípidos en que no posee glicerol en su molécula sino que el ácido graso forma un éster con un aminoalcohol, la esfingosina. Los esfingolípidos no sólo son importantes constituyentes de membranas sino también del SNC. Los gangliósidos abundan en la materia gris del cerebro y también en otros tejidos diferentes de los nerviosos. Biosíntesis de Colesterol El colesterol es esencial para las funciones normales del organismo y para lograr un buen estado de salud debido a que forma parte de las membranas, es precursor de la Vitamina D y de las hormonas esteroideas (sexuales y adrenales). El colesterol es un producto del metabolismo animal se encuentra en hígado, grasa de la carne, yema de huevo, sesos, etc. Una parte del colesterol del organismo proviene de la alimentación (origen exógeno) y se incorpora a los quilomicrones (libre ó esterificado con ácido oleico); luego se moviliza a través de los quilomicrones remanentes hacia el hígado. La mayor parte del colesterol se sintetiza a partir de acetil CoA (origen endógeno). Respecto al contenido de colesterol de algunos alimentos, se ha constatado que un vaso de leche contiene 27 mg. de colesterol, un huevo grande 275 mg y, 100 grs. de pescado de agua dulce, 70 mg. de colesterol. Debido a que el colesterol se encuentra en la membrana del glóbulo graso, su concentración en un alimento está relacionada con el contenido graso. El colesterol circula en el plasma de dos formas: esterificado con ácido graso y libre en proporción 3:1. El colesterol esterificado circula con las lipoproteínas, que es la forma en que se encuentran los lípidos en plasma dado su insolubilidad. La biosíntesis del colesterol ocurre en todos los órganos siendo más activa en hígado (que elabora algo menos de la mitad), siguiendo en orden de importancia: intestino, glándulas suprarrenales, gónadas, tejido muscular y adiposo. Un adulto normal puede producir alrededor de 1g por día de colesterol. 13 Lic. En Nutrixción- Año 2012 Biosíntesis de Lípidos Esquema General de la síntesis de colesterol Las enzimas que participan en la síntesis del colesterol son citoplasmáticas, con la excepción de la escualeno oxidasa que es microsomal. Todos los átomos de carbono del colesterol provienen del grupo acetilo de la Acetil-CoA, utilizándose como agente reductor en las reacciones de biosíntesis el NADPH. Para fines prácticos se consideran tres etapas diferentes en la ruta de biosíntesis de colesterol: 1-Conversión de acetatos en mevalonato. 2-Transformación de mevalónico en escualeno. 3-Conversión de escualeno en colesterol. Etapa 1 Tiolasa Acetil-CoA + Acetil-CoA HMG CoA sintetasa Acetoacetil-CoA HMG CoA reductasa 3-OH-3- Metilglutaril-CoA HS-CoA 2 NADPH + H+ Acetil-CoA CH3 O -OOC-CH -C-CH -C-S-CoA 2 2 OH HMG-CoA Acido Mevalónico 2 NADP + CH3 -OOC-CH -C-CH -CH OH-S-CoA 2 2 2 OH Acido Mevalónico La reacción catalizada por la hidroximetil glutaril-CoA (HMG-CoA) reductasa es la etapa limitante de la velocidad de síntesis de colesterol. Etapa 2 Quinasa Quinasa Acido Mevalónico Fosfomevalonato ATP ADP 5-Pirofosfomevalonato ATP ADP Descarboxilación 6 (seis) Carbonos ( 5 carbonos) Isopentenil Pirofosfato Isomerización COOH H3C-3- C NADPH + H+ Escualeno DESCARBOXILACION (30 átomos de carbono) 14 CH2 Isopentenil pirofosfato H3 C- C CH CH2 Condensación Farnesil Pirofosfato Geranil Pirofosfato IZOMERIZACION (15 átomos de carbono) Geranil Pirofosfato(10 (10átomos átomosde carbono) Lic. En Nutrixción- Año 2012 Biosíntesis de Lípidos Etapa 3 Escualeno Monooxigenasa Ciclasa Escualeno NADPH + H+ NADP+ 19 reacciones Lanosterol COLESTEROL O2 NADPH + H+ NADP+ 30 C 27 C Colesterol Regulación de la síntesis de colesterol El colesterol de la dieta, liberado en hígado en forma de QM remanente inhibe la ruta de biosíntesis hepática, a nivel de la HMG CoA reductasa. Asimismo, el colesterol que circula en el plasma en forma de LDL (una lipoproteína) inhibe la biosíntesis de la reductasa. Una dieta rica en ácidos grasos saturados, provoca un aumento de la concentración plasmática de colesterol pero si se reemplazan las grasas saturadas por grasas ricas en ácidos grasos poliinsaturados (ácido linoléico) o monoinsaturados (ácido oleico) disminuyen la concentración plasmática de colesterol. Además del nivel de colesterol plasmático, la síntesis de colesterol hepático está controlada por hormonas que actúan sobre la actividad de la enzima que cataliza la etapa limitante de su biosíntesis. La Insulina y la hormona tiroidea aumentan la actividad de la HMG CoA reductasa, mientras que glucagón y cortisol la disminuyen. Ácidos Biliares, Biosíntesis y Funciones El colesterol es el precursor de la biosíntesis de los ácidos biliares como así también de esteroles fecales y hormonas esteroideas . Los ácidos biliares (cólico y quenodesoxicólico), se forman en el hígado, se conjugan con aminoácidos (taurina y glicina) originando ácido taurocólico y glicocólico, luego pasan a la vesícula biliar. Puesto que la bilis contiene una cantidad importante de Na+ y K+ y el pH es alcalino, los ácidos biliares se encuentran como sales biliares. Estas son secretadas al intestino delgado donde actúan como emulsionantes facilitando la absorción de los lípidos. 15 Lic. En Nutrixción- Año 2012 16 Biosíntesis de Lípidos
