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Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS BIOSÍNTESIS DE LÍPIDOS INTRODUCCION Los lípidos son componentes fundamentales de las células ya que no solo forman parte de todas las membranas biológicas sino que muchos de ellos cumplen importantes funciones, además de constituir un producto de reserva. Hay que tener en cuenta la importancia de los lípidos en los alimentos ya que son necesarios para la absorción y transporte de vitaminas liposolubles (A, D, E y K). El colesterol es un lípido de gran interés, componente de las membranas y precursor de biomoléculas como las hormonas esteroideas y varias moléculas señal. A la inversa de los procesos de degradación, la biosíntesis es un proceso endergónico en el cual se gasta energía en forma de ATP y utiliza un agente reductor, el NADPH. En este capítulo se describe primeramente la biosíntesis de ácidos grasos y triglicéridos y luego se considerará la biosíntesis de colesterol Biosíntesis de ácidos grasos Como en el caso del metabolismo del glucógeno que comienza y termina con glucosa-1fosfato, la biosíntesis y la degradación de los ácidos grasos también comienza y termina con un mismo compuesto: Acetil CoA. El principal producto formado en la biosíntesis de ácidos grasos es el palmitato libre, ácido graso de 16 átomos de carbono. Originalmente se pensó que la biosíntesis de ácidos grasos saturados se efectuaba en la mitocondria por simple reversión de las etapas de beta oxidación. Sin embargo hoy se conoce que la síntesis completa de ácidos grasos saturados a partir de acetato activo ocurre en el citosol, en órganos tales como hígado, glándulas mamarias, tejido adiposo, riñón y pulmón siendo mas activa en tejido adiposo. 207 Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS Esta separación de compartimentos permite que tengan lugar simultáneamente los dos procesos, degradación y síntesis, y provee un cuidadoso control de ambas. Hubo además dos hechos experimentales que llamaron la atención: 1-El citrato intervenía en la reacción activándola, pero no se incorporaba como tal al ácido graso sintetizado. 2-El sistema era también activado en presencia de bicarbonato (HCO3-), como fuente de anhídrido carbónico pero tampoco se incorporaba al ácido graso. Se encontró que el sistema de síntesis presentaba un componente diferente además de acetil-CoA el cual aportaba los carbonos en la biosíntesis, descubriéndose que el compuesto en cuestión era el malonil-CoA, esto contribuyó a aclarar la actividad del complejo de la ácido graso sintasa. Precursores de la síntesis Los precursores de la biosíntesis de los ácidos grasos son: a) Acetil CoA: Proveniente de carbohidratos, oxidación de ácidos grasos ó degradación de aminoácidos. b) Malonil CoA.: Compuesto que se sintetiza a partir de Acetil-CoA en una reacción que requiere energía proveniente de la hidrólisis del ATP. Dado que la molécula de Acetil CoA se encuentra en la mitocondria y los ácidos grasos se sintetizan en el citosol, es necesario que la misma sea transferida al exterior de las mitocondrias. La membrana mitocondrial interna no es permeable a acetil CoA, no obstante la célula cuenta con una proteína transportadora (PT) en la membrana mitocondrial, la cual permite el transporte de citrato (primer producto sintetizado en el ciclo de Krebs), al citosol. 208 Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS Una vez en el citosol, el citrato se convierte nuevamente en oxalacetato y acetil CoA a traves de una reacción catalizada por la enzima citratoliasa, la reacción transcurre con gasto de energía metabólico (ATP). Citratoliasa Citrato + CoA-SH Acetil CoA + Oxalacetato ATP ADP + Pi El Acetil CoA es utilizado para la síntesis de los ácidos grasos. El oxalacetato, según las necesidades de la célula, puede utilizarse para la gluconeogénesis u reducirse a malato para luego, por acción de la enzima málica sintetizar NADPH necesario para la biosíntesis de ácidos grasos y piruvato. El malato ó el piruvato pueden volver a la mitocondria a través de un transportador específico. (Figura 8.1) MITOCONDRIA CITOSOL Ciclo de Krebs Biosíntesis de ácidos grasos Enzima málica Acetil CoA Citrato Citrato Oxalacetato MDH Malato NADH NAD+ PT Gluconeogénesis Piruvato NADP+ NADPH Mitocondria Mitocondria Figura.- 8.1: Transporte de citrato y destino de sus productos Complejo multienzimático que interviene en la biosíntesis de ácidos grasos La biosíntesis de ácidos grasos es llevada a cabo por un complejo multienzimático llamado ácido graso sintasa, el que se encuentra en el citosol y está compuesto por un conjunto de 209 Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS enzimas que se unen a una proteína transportadora de restos acilos, denominada PTA o según la sigla inglesa ACP (acyl carrier protein), quedando así constituido el complejo. La ACP es una proteína termoestable, posee un grupo prostético, el 4´-fosfopantoteína, el cual se encuentra fijado a un residuo de serina de la cadena polipeptídica. La ACP, al igual que la Coenzima A tiene también un grupo mercaptoetilamina. HS – Mercaptoetilamina - alanina – Acido pantoténico - Cadena Polipeptídica 4’ fosfopantoteína En bacterias (E. coli) las enzimas del complejo están asociadas alrededor de una molécula central de ACP y se pueden separar en las diferentes enzimas conservando su actividad. El grupo acilo en crecimiento es transportado de enzima en enzima, como en un montaje en serie fijado al ACP tioéster. En animales, la forma activa de la ácido graso sintasa es un dímero que al separarse en sus dos partes pierde actividad. En este dímero las dos subunidades idénticas tienen una orientación opuesta. Los dos monómeros idénticos I y II están constituidos cada uno por 7 actividades enzimáticas separadas y la proteína transportadora de acilos (ACP). Uno de los grupos –SH pertenece al aminoácido cisteína de la enzima condensante y el otro grupo –SH a la 4´fosfo pantoteína del ACP. Los dos grupos están en estrecha proximidad, lo cual sugiere un ordenamiento “cabeza a cola” de los dos monómeros. Aunque cada monómero contiene todas las actividades parciales de la secuencia de la reacción, la unidad funcional eficaz consiste en la mitad de un monómero interactuando con 210 Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS la mitad complementaria del otro. De este modo se producen simultáneamente dos cadenas de acilo. Acetil Transacilasa Cetoacil Sintasa Cisteína SH Malonil Transacilasa Hidratasa Enoil reductasa SUBUNIDAD I SH 4´Fosfopanteteína SUBUNIDAD II ACP Cetoacil Enoil Hidratasa Malonil Reductasa Reductasa Transacilasa Tioesterasa Cetoacil reductasa Tioesterasa ACP 4´Fosfopanteteína SH SH Cisteína Cetoacil Sintasa Acetil Transacilasa Fig. 8.2- Esquema de la ácido graso sintasa. La línea de puntos indica la separación de funcionalidad, las dos subunidades interaccionan entre sí compartiendo parte de las enzimas. Formación de Malonil CoA. El malonil CoA necesario para la biosíntesis de los ácidos grasos se obtiene a partir del Acetil CoA proveniente de la escisión del citrato. En la reacción participa una molécula de CO2, la cual luego se libera en las reacciones de biosíntesis, de manera que no forma parte del ácido graso. La enzima que cataliza la reacción de biosíntesis de malonil-CoA es la acetil CoA carboxilasa, enzima reguladora del proceso. La misma utiliza biotina (vitamina del complejo B) como coenzima, actuando ésta como transportador de CO2. 211 Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS acetil CoA carboxilasa-Biotina SCoA + CO2 ATP ADP + Pi Acetil CoA Malonil CoA Esta reacción es irreversible y limitante de la velocidad de biosíntesis de los ácidos grasos. Etapas de la biosíntesis de Acidos Grasos La biosíntesis de ácidos grasos es un proceso que ocurre en etapas. Comienza con la unión de una molécula de acetil CoA a un resto de cisteína de la enzima condensante y luego la adición repetida de malonil CoA y la pérdida de CO2. Esto ocurre a través de un mecanismo mediante el cual, una vez reducida la molécula del ácido graso que se va formando, hay un continuo traspaso de la misma a la enzima condensante de manera que siempre el SH-ACP queda libre para recibir una nueva molécula de malonil-CoA. El ácido palmítico es el principal producto de este sistema. Los C16 y C15 son provistos por la acetil CoA y los restantes 14 carbonos por la malonil CoA. Todos los demás ácidos grasos de cadena larga saturados o no saturados, pueden originarse a partir del palmitato, con la excepción de los ácidos grasos esenciales. Reacción 1 En un primer paso una molécula de Acetil CoA es transferida al grupo SH de cisteína de la enzima condensante ó -cetoacil-ACP sintasa, la cual forma parte del complejo de la ácido graso sintasa Acetil transacilasa + HS-Econd. S-Econd Acetil CoA Acetil-EC 212 Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS De esta manera el complejo queda cebado, permitiendo que el malonil se incorpore y active el brazo de ACP para llevar a cabo la secuencia de reacción requeridas en el proceso de prolongación. La acetil transacilasa no es una enzima muy específica pudiendo reaccionar con otros acilCoA, como por ejemplo con propionil CoA, dando lugar en este caso a la síntesis de ácidos grasos de número impar de átomos de carbono. Reacción 2 El malonil CoA se une al grupo sulfhidrilo del ACP formando malonil ACP y liberando una molécula de Coenzima A la cual queda disponible para la biosíntesis de otra molécula de malonil CoA. La reacción es catalizada por la malonil transacilasa, enzima perteneciente al complejo de la ácido graso sintasa. malonil transacilasa SCoA + HS-ACP SACP + CoASH O Malonil-ACP Malonil CoA Reacción 3 Una vez activados los grupos acetilo y malonilo, los cuales se encuentran unidos al complejo de la ácido graso sintasa, se produce la condensación de ambos por acción de la enzima cetoacil-ACP sintasa ó enzima condensante y se sintetiza el Acetoacetil-S-ACP el cual 213 Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS a través de tres reacciones que implican: reducción, deshidratación y reducción, da lugar a la formación de butiril-S-ACP y de esta forma comienza el alargamiento de la cadena por repetición del ciclo, dando lugar a la síntesis completa del ácido graso. cetoacil-ACP sintasa Acetoacetil-S-ACP + S-Econd SACP Acetil-S-Ec CO2 Malonil-S-ACP El CO2 que ingresó para la biosíntesis de malonil CoA es liberado en esta reacción de manera que la molécula no interviene en la síntesis neta del ácido graso. Las siguientes reacciones (4, 5 y 6) corresponden a las tres etapas que permiten la reducción del acetoacetil-S-ACP a butiril-S-ACP, repitiéndose nuevamente el ciclo desde la reacción 3, hasta la formación del palmitoil-S-ACP. Reacción 4: Primera reacción de reducción -Cetoacil-reductasa CH3 -C- CH2 –C-SACP + NADPH + H+ O CH3-C-CH2- C- SACP + NADP+ OH O O -3-Hidroxibutiril-S-ACP Acetoacetil-S-ACP En esta reacción ocurre la reducción del carbono beta y se consume el equivalente de Acetoacetil-S-ACP D-3-Hidroxibutiril ACP reducción de NADPH. Reacción 5 Una vez reducido el carbono beta se produce la deshidratación del hidroxibutiril formándose una doble ligadura y un compuesto trans. 214 Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS -3-Hidroxiacil deshidratasa H CH3-C=C- C - SACP CH3-C-CH2- C- SACP OH H O H2O O -3-Hidroxibutiril-S-ACP 2 trans butenoil ACP ó Crotonil ACP Reacción 6 Se forma el butiril-ACP por acción de la enzima 2,3 trans-enoil-ACP reductasa que reduce el Acetoacetil-S-ACP D-3-Hidroxibutiril ACP doble enlace del crotonil-ACP. H CH3-C=C- C - SACP NADPH +H H + 2,3-trans-enoil-ACP reductasa CH 3 –CH2 – CH2 - C - SACP + NADP+ O O 2 trans butenoil ACP ó Butiril-ACP Crotonil ACP El butiril ACP se transfiere al -SH- de cisteína de la enzima condensante en la subunidad opuesta para dejar libre el -SH- del ACP y así se pueda incorporar otro malonil. La unión del butiril-S-Ec al malonil-ACP, por el mismo mecanismo de la reacción 3, da Acetoacetil-S-ACP D-3-Hidroxibutiril ACP lugar a la formación del -ceto-Hexil-ACP, continuando el ciclo. Después de 7 repeticiones del mismo se sintetiza palmitoil-ACP (Figura 8.3). Una vez finalizada la biosíntesis de palmitoil-ACP, debe liberarse el palmitato que se encuentra unido al ACP, para ello se produce una hidrólisis a través de una reacción catalizada por la enzima tioesterasa. Tioesterasa Palmitoil-ACP Palmitato + ACP Antes de que pueda proseguir otra vía metabólica el palmitato debe ser activado a palmitoilCoA. 215 Capítulo VIII E BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS : Complejo de la ácido graso sintasa HS-Cis Acetil-S-Cis Acetil-S-CoA + E CoASH + E HS-ACP HS-ACP Acetil-S-Cis Acetil-S-Cis E + Malonil-CoA CoASH + HS-ACP E Malonil-S-ACP CO2 Acetil-S-Cis HS-Cis E E Sintetasa Malonil-S-ACP Acetoacetil-S-ACP NADPH reductasa NADP+ HS-Cis E HS-Cis H2O E Deshidratasa Trans-2-butenoil-S-ACP D-3-OH-Butiril-S-ACP NADPH Reductasa NADP+ HS-Cis Butiril-S-Cis E Butiril-S-ACP HS-ACP Malonil-CoA CO2 Butiril -S-Cis HS-Cis E E Malonil-S-ACP (Hexil)-S-ACP Palmítico (16 C) Fig. 8.3.- Esquema de la biosíntesis de un ácido graso 216 Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS Los ácidos grasos de cadena corta son sintetizados en algunos tejidos como glándula mamaria y donde la actividad de la tioesterasa es diferente, forma acil CoA cuya cadena carbonada es de 8 a 12 átomos de carbono. La principal vía productora del NADPH necesario para la biosíntesis de ácidos grasos, es la vía de las pentosas, razón por la cual los tejidos que sintetizan activamente ácidos grasos, como por ejemplo la glándula mamaria, hígado y tejido adiposo, poseen también muy activa la vía de las pentosas. Otra reacción que aporta NADPH es la catalizada por la enzima málica. Balance de la biosíntesis Resumen de la biosíntesis de palmitato: - Se necesitan en total 8 moléculas de Acetil-CoA de las cuales 7 se utilizan para la síntesis de malonil-CoA y una molécula ingresa como tal en la primer reacción del ciclo. - Para la síntesis de malonil-CoA se gasta una unión rica en energía proveniente del ATP, como se requieren en total 7 moléculas de malonil-CoA se gastan en total 7 ATP para la síntesis de una molécula de ácido palmítico - Cada vez que se incorporan dos carbonos provenientes de malonil-ACP se necesitan 2 moléculas de NADPH para la reducción del grupo ceto de posición , necesitándose en total 14 moléculas de NADPH para los 7 ciclos de reducción. - Los carbonos 15 y 16 del ácido palmítico provienen de acetil CoA mientras que los restantes provienen de malonil-CoA. 217 Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS Regulación de la Biosíntesis La biosíntesis de ácidos grasos está regulada a nivel de la formación de malonil-CoA, reacción catalizada por la acetil CoA carboxilasa. La Acetil CoA carboxilasa es una enzima alostérica, cuya actividad aumenta cuando aumentan los niveles de citrato e isocitrato y disminuye por aumento de ácidos grasos libres y acil-CoA de cadena larga (palmitil CoA). Acetil CoA Carboxilasa-Biotina Acetil CoA + ATP Malonil CoA + ADP + Pi ( + ) Citrato e Isocitrato ( - ) Acidos grasos, Acidos grasos de cadena larga Fig. 8.4 Esquema General de la Regulación alostérica de la acetil CoA carboxilasa Además de estar regulada alostéricamente, la acetil CoA carboxilasa modula su actividad por la acción de hormonas y de la dieta. La regulación hormonal produce un efecto inmediato, de corto tiempo, a través de un mecanismo de fosforilación ó desfosforilación de la enzima, mientras que la dieta actúa a nivel de la síntesis de la proteína enzimática por lo que el efecto es tardío ó mediato. Así por ejemplo: a) una dieta rica en hidratos de carbono y/o proteínas, supera las necesidades energéticas de la célula en consecuencia la acetil CoA que se produce en la degradación de dichos compuestos se utiliza para la síntesis; b) una dieta pobre en grasas no aporta la cantidad de lípidos suficientes para las distintas funciones celulares, en consecuencia se favorece la síntesis de ácidos grasos. Un resumen de la regulación total de la enzima se encuentra en la Fig. 8.4.- 218 Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS Elongación de ácidos grasos La célula necesita de ácidos grasos de cadena larga, superiores a 16 átomos de carbonos, como por ejemplo el ácido esteárico(18 C) y el ácido araquidónico (20 C), los cuales, conjuntamente con los ácidos grasos insaturados, se encuentra formando parte de membrana, influyendo sobre la fluidez de la misma. Además éstos ácidos grasos son el punto de partida para la biosíntesis de otras sustancias de interés biológico, como son la biosíntesis de cerebrósidos, sulfátidos, eicosanoides (prostaglandinas y lecucotrienos), etc. El proceso de biosíntesis de ácidos grasos que ocurre en citosol produce primordialmente palmitato. En el tejido adiposo, hígado y otros tejidos, existen sistemas para elongar ácidos grasos y obtener ácidos grasos de 18 y 20 átomos de carbono. Este proceso de elongación ocurre por adición de unidades de 2 C y puede tener lugar en dos compartimentos celulares diferentes: el retículo endoplásmico (microsomas) y, en menor medida, en la mitocondria. En ambos casos primeramente se necesita activar el acilo formándose acil-CoA. Sistema microsomal La mayor parte del alargamiento de ácidos grasos se realiza en los microsomas (retículo endoplásmico), la misma se produce por la unión de unidades de dos carbonos provenientes del malonil CoA. Sistema mitocondrial El acilo activado penetra a la mitocondria por el transportador de carnitina y luego se le adicionan unidades de acetil CoA sobre el extremo carboxilo a través de un proceso que implica una reversión de la beta oxidación. 219 Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS Biosíntesis de Acidos Grasos no saturados Los principales ácidos grasos monoinsaturados de los tejidos animales son el palmitoleato (16:1, 9 ) y el oleato (18:1, 9 ) cuyos precursores son los ácidos grasos saturados: palmitato y estearato. Las reacciones de desaturación de los ácidos grasos saturados tienen lugar en el retículo endoplásmico. En la síntesis de los ácidos grasos monoinsaturados: oléico y palmitoléico se le introduce una doble ligadura entre los carbonos 9 y 10, previa activación del ácido grado con Coenzima A. 10 9 CH3-(CH2)5 -HC=CH-(CH2)7 –CO-CoA CH3-(CH2)14 -CO-CoA Palmitoleato (16:1, 9 ) Palmitato 10 CH3-(CH2)16 –CO-CoA 9 CH3-(CH2)7 -HC=CH-(CH2)7 -CO-CoA Oleato (18:1, 9 ) Estearato En vertebrados y en la mayoría de los organismos aerobios, las enzimas que catalizan esta reacción son microsomales y se denominan acil-CoA desaturasas o 9 desaturasas que es en realidad un sistema de oxidasa de función mixta que necesita O 2 y NAD(P)H. La reacción final se esquematiza en la figura 8.5. O2 2 H2O NADPH NADP+ Acido Graso saturado Acido Graso no saturado Fig. 8.5: Esquema de la reacción de biosíntesis de un ácido graso no saturado 220 Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS La reacción es compleja y durante la misma se produce una transferencia de electrones, a través de una cadena transportadora de electrones formada por el citocromo b5, la citocromo b5-reductasa (flavoproteína) y NADPH. Un átomo de oxígeno se combina con los 2 hidrógenos del ácido graso, y el otro con los 2 hidrógenos de la coenzima reducida (NADPH) sintetizándose dos moléculas de agua. Los vegetales tienen las enzimas necesarias para producir insaturaciones desde la posición 9 del ácido graso hacia el carbono (metilo terminal). Por ejemplo, a partir del ácido oléico pueden sintetizar los ácidos: linoléico (18:2, 9.12) y linolénico (18:3, 9,12,15). Los mamíferos no pueden sintetizarlos y por ello se consideran a los mismos, ácidos grasos esenciales debiendo ser provistos por la dieta. El ácido araquidónico (20:4 5, 8, 11, 14) es parcialmente indispensable ya que el organismo puede sintetizarlo si dispone de ácido linoleico. La nueva doble unión se introduce entre la ya existente y el grupo carboxilo. Los ácidos grasos poliinsaturados (esenciales) integran lípidos estructurales de membranas principalmente mitocondrias, generalmente en la posición 2 de los glicerofosfolípidos. Son precursores de las prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos, (moléculas de gran actividad biológica); además participan en la formación de ésteres de colesterol. Biosíntesis de Triglicéridos y Fosfoglicéridos Los triglicéridos son sintetizados tanto por células animales como vegetales y principalmente almacenados como reserva energética, en tejido adiposo (animales) o en semillas y frutos (vegetales) para ser utilizados como combustible o durante el proceso de germinación. Los fosfoglicéridos son componentes de membranas y su biosíntesis aumenta durante el crecimiento. Los organismos que no se encuentran en etapa de crecimiento tienden a disminuir la síntesis de fosfolípidos y aumentar la síntesis de triglicéridos, los cuales se acumulan en el tejido graso. 221 Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS Biosíntesis de Triglicéridos Los precursores para la síntesis de triglicéridos son: Glicerol-3-fosfato y Acil-Coenzima A. El glicerol-3-fosfato puede formarse a partir de dos vías diferentes. En la vía glicolítica a partir del fosfato de dihidroxiacetona, en una reacción catalizada por la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa ó a partir del glicerol por acción de la glicerol quinasa. vía glicolítica degradación de triglicéridos glicerol-3-fosfato deshidrogenasa Fosfato de dihidroxiacetona glicerol quinasa Glicerol-3-fosfato NADH NAD+ Glicerol ADP ATP Acil –CoA (R1) Acil transferasa CoA-SH 1-Monoglicérido Acil –CoA (R2) Acil transferasa CoA-SH Acido L--fosfatídico H2O Fosfatasa Pi 1,2-acildiglicérido Acil –CoA (R3) Fosfatidilcolina (glicerofosfolípidos) Acil transferasa CoA-SH Triacilglicerol ó Triglicérido Fig. 8.6: Biosíntesis de triglicéridos 222 Fosfatidiletanolamina (glicerofosfolípidos) Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS H2COH CO H2COPO3 H2COH HCOH H2COPO3 Fosfato de dihidroxicetona H2COH HCOH H2COH Glicerol-3-Fosfato Glicerol O C R1 H CO 2 O R2 C OCH H2COPO3 Acido L--fosfatídico R1 R2 R3 Triglicérido Fig. .8.7: Estructuras de intermediarios de la biosíntesis de triglicéridos Fosfolípidos Los fosfolípidos se encuentran presentes principalmente en las membranas biológicas, cumplen funciones vitales en la célula regulando la permeabilidad celular, interviniendo en la solubilización de compuestos poco polares, en el proceso de coagulación sanguínea, formando parte de la vaina de mielina de neuronas y de partículas transportadoras de electrones, etc. Son lípidos compuestos por ésteres de ácidos grasos, fosfato y en general de una base nitrogenada. Se pueden consideran dos grupos diferentes: Los glicerofosfolípidos y las esfingomielinas en donde interviene, como molécula base para la formación de los ésteres de ácidos grasos, el glicerol ó la esfingosina respectivamente. 223 Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS . Dentro de los glicerofosfolípidos existen una amplia variedad de compuestos, dependiendo de la composición de los ácidos grasos así como de la base nitrogenada, pudiéndose mencionar entre los más importantes, la fosfatidiletanolamina (cefalina) y fosfatidilserina. Bases nitrogenadas -O-CH2-CH2-NH3 Fosfatidiletanolamina Base nitrogenada + NH3 -O-CH2-CH-COO- Fosfatidilserina + Fig.8.8: Esquema de estructura de glicerofosfolípidos -O-CH2-CH2-N(CH3)3 Fosfatidilcolina Los fosfolípidos como la lecitina (fosfatidilcolina) de soja y de la yema de huevo son utilizados en la industria de alimentos como emulsionantes naturales para favorecer las emulsiones de aceite en agua. La lecitina se emplea en la fabricación de chocolates, helados, dulces y margarinas mientras que la yema de huevo en la preparación de mayonesas y aliños para ensaladas. La biosíntesis de los fosfolípidos utiliza como sustrato un diacilglicerol, ácido fosfórico y una base nitrogenada. El diacilglicerol se activa con CDP formándose un CDP-diacilglicerol al cual se une la base nitrogenada., se libera el CMP dando lugar a la formación final del fosfolípido. Generalmente el ácido graso del diacilglicerol de posición 1 es saturado y se encuentra en posición cis mientras que el ácido graso de posición 2 es insaturado, trans. 224 Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS 1.- Etanolamina ó colina + ATP 2.- Fosforiletanolamina ó fosforilcolina + CTP Quinasa Citidil transferasa 3.- CDP-etanolamina ó colina + 1,2-diacilglicerol PPi Diacilglicerol transferasa Fosforiletanolamina ó fosforilcolina CDP-etanolamina ó CDP-colina Fosfatidiletanolamina ó colina + CMP Fig. 8.9: Esquema de la biosíntesis de fosfolípidos A partir de fosfatidilserina en una reacción catalizada por una descarboxilasa específica, se sintetiza fosfatidiletanolamina y a partir de ésta última la fosfatidilcolina, actuando en este caso la adenosilmetionina como dador de grupos metilos. No toda la fosfatidiletanolamina y fosfatidicolina utilizan estas rutas biosintéticas, existen rutas alternativas como por ejemplo a partir de fosfatidilserina intercambiando etanolamina por serina se sintetiza fosfatidiletanolamina ó por reacción de un diacilglicerol con CDP-colina se puede sintetizar fosfatidilcolina. Los esfingolípidos (esfingomienlina, cerebrósidos y gangliósidos) se diferencian de los fosfolípidos en que no posee glicerol en su molécula sino que el ácido graso forma un éster con un aminoalcohol, la esfingosina. Los esfingolípidos no sólo son importantes constituyentes de membranas sino también del SNC. Los gangliósidos abundan en la materia gris del cerebro y también en otros tejidos diferentes de los nerviosos. Biosíntesis de Colesterol El colesterol es esencial para las funciones normales del organismo y para lograr un buen estado de salud debido a que forma parte de las membranas, es precursor de la Vitamina D y de las hormonas esteroideas (sexuales y adrenales). 225 Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS El colesterol es un producto del metabolismo animal se encuentra en hígado, carne, yema de huevo, sesos, etc. Una parte del colesterol del organismo proviene de la alimentación (origen exógeno) y se incorpora a los quilomicrones (libre ó esterificado con ácido oleico); luego se moviliza a través de los quilomicrones remanentes hacia el hígado. La mayor parte del colesterol se sintetiza a partir de acetil CoA (origen endógeno). Respecto al contenido de colesterol de algunos alimentos, se ha constatado que un vaso de leche contiene 27 mg. de colesterol, un huevo grande 275 mg y, 100 grs. de pescado de agua dulce, 70 mg. de colesterol. Debido a que el colesterol se encuentra en la membrana del glóbulo graso, su concentración en un alimento graso está relacionado con el contenido graso. El colesterol circula en el plasma de dos formas: esterificado con ácido graso y libre en proporción 3:1. El colesterol esterificado circula con las lipoproteínas, que es la forma en que se encuentran los lípidos en plasma dado su insolubilidad. La biosíntesis del colesterol ocurre en todos los órganos siendo más activa en hígado (que elabora algo menos de la mitad), siguiendo en orden de importancia: intestino, glándulas suprarrenales, gónadas, tejido muscular y adiposo. Un adulto normal puede producir alrededor de 1g por día de colesterol. Esquema General de la síntesis de colesterol Las enzimas que participan en la síntesis del colesterol son citoplasmáticas, con la excepción de la escualeno oxidasa que es microsomal. Todos los átomos de carbono del colesterol provienen del grupo acetilo de la acil-CoA, utilizándose como agente reductor en las reacciones de biosíntesis el NADPH. Para fines prácticos se consideran tres etapas diferentes colesterol: 226 en la ruta de biosíntesis de Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS 1-Conversión de acetatos en mevalonato. 2-Transformación de mevalónico en escualeno. 3-Conversión de escualeno en colesterol. Etapa 1 Tiolasa HMG CoA sintetasa Acetil-CoA + Acetil-CoA Acetoacetil-CoA 3-OH-3- Metilglutaril-CoA CoA Acetil-CoA 2 NADPH + H+ CH3 O -OOC-CH -C-CH -C-S-CoA 2 2 OH HMG-CoA HMG CoA reductasa 2 NADP + Acido Mevalónico CH3 -OOC-CH -C-CH -CH OH-S-CoA 2 2 2 OH Acido Mevalónico La reacción catalizada por la hidroximetil glutaril-CoA (HMG-CoA) reductasa es la etapa limitante de la velocidad de síntesis de colesterol. 227 Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS Etapa 2 Quinasa Quinasa Acido Mevalónico Fosfomevalonato ATP ADP 5-Pirofosfomevalonato ATP ADP Descarboxilación CH3 H2C = C- CH2 -CH2 O.PP Isopentenil Pirofosfato Isomerización COOH CH2 CH3 (CH3)2- C = CH-(CH2)2-C=CH- CH2 O.PP CH2Geranil Pirofosfato (GPP)H3C-3- Condensación Pirofosfato H3 C- Geranil C (10 átomos de carbono) IZOMERIZACION C DESCARBOXILACION NADPH + H+ NADP+ Farnesil Geranil Pirofosfato (10 átomos Geranil transferasa Geranil Pirofosfato CH3 Isopentenil pirofosfato transferasa de Carbono) Escualeno Farnesil Pirofosfato Isopentenil Pirofosfato (CH3)2- C = CH-CH2-GPP Farnesil pirofosfato Farnesil Pirofosfato Etapa 3 Escualeno Monooxigenasa Ciclasa Escualeno Lanosterol O2 NADPH + H+ NADP+ 19 reacciones NADPH + H+ NADP+ Colesterol Colesterol Regulación de la síntesis de colesterol Regulación de la síntesis de colesterol 228 Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS Regulación de la síntesis de colesterol El colesterol de la dieta, liberado en hígado en forma de QM remanente inhibe la ruta de biosíntesis hepática, a nivel de la HMG CoA reductasa. Asimismo, el colesterol que circula en el plasma en forma de LDL (una lipoproteína) inhibe la biosíntesis de la reductasa. Una dieta rica en ácidos grasos saturados, provoca un aumento de la concentración plasmática de colesterol pero si se reemplazan las grasas saturadas por grasas ricas en ácidos grasos poliinsaturados (ácido linoléico) o monoinsaturados (ácido oleico) disminuyen la concentración plasmática de colesterol. Las carnes y otros alimentos de consumo diario suelen contener bastante colesterol y grasas saturadas. Los productos vegetales por lo general son ricos en grasas poliinsaturadas y no contienen colesterol. Además del nivel de colesterol plasmático, la síntesis de colesterol hepático está controlada por hormonas que actúan controlando la actividad de la enzima que cataliza la etapa limitante de su biosíntesis. La Insulina y la hormona tiroidea aumentan la actividad de la HMG CoA reductasa, mientras que glucagón y cortisol la disminuyen. Oxidación de colesterol En algunos productos procesados como por ejemplo huevo en polvo, productos cárnicos y lácteos, alimentos fritos y grasas tratadas térmicamente, se han identificado productos de oxidación de colesterol que, tienen efectos citotóxicos y carcinogénicos, por lo que de consumirse en exceso son perjudiciales para la salud. Ácidos Biliares, Biosíntesis y Funciones El colesterol es el precursor de la biosíntesis de los ácidos biliares como así también de esteroles fecales y hormonas esteroideas animales. 229 Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS Los ácidos biliares (cólico y quenodesoxicólico), se forman en el hígado, se conjugan con aminoácidos (taurina y glicina) originando ácido taurocólico y glicocólico, luego pasan a la vesícula biliar. Puesto que la bilis contiene una cantidad importante de Na+ y K+ y el pH es alcalino, los ácidos biliares se encuentran como sales biliares. Estas son secretadas al intestino delgado donde actúan como emulsionantes facilitando la absorción de los lípidos. Otro ácido biliar que se encuentra en los mamíferos es el ácido desoxicólico el cual se suele usar en el laboratorio para la rotura de membranas biológicas. 230 Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS Índice Capítulo VIII Biosíntesis de lípidos pág. 207 Precursores de la síntesis pág. 208 Complejo multienzimático que interviene en la biosíntesis de ácidos grasos pág. 210 Formación de Malonil CoA pág. 211 Etapas de la biosíntesis de Ácidos Grasos pág. 212 Balance de la biosíntesis pág. 218 Regulación de la Biosíntesis pág. 218 Elongación de ácidos grasos pág. 219 Sistema microsomal y mitocondrial pág. 220 Biosíntesis de Ácidos Grasos no saturados pág. 220 Biosíntesis de Triglicéridos y Fosfoglicéridos pág. 222 Biosíntesis de Triglicéridos pág. 222 Biosíntesis de Colesterol pág. 226 Esquema General de la síntesis de colesterol pág. 227 Regulación de la síntesis de colesterol pág. 230 Oxidación de colesterol pág. 230 Ácidos Biliares, Biosíntesis y Funciones pág. 230 Índice de figuras Fig.- 8.1.- Transporte de citrato y destino de sus productos Fig.- 8.2.- Esquema de la ácido graso sintasa pág. 209 pág. 211 Fig.- 8.3.- Esquema de la biosíntesis de un ácido graso pág. 217 Fig.-8.4.- Esquema General de la Regulación alostérica de la pág.218 acetil CoA carboxilasa Fig.- 8.5.- Esquema de la reacción de biosíntesis de un ácido graso no saturado pág. 221 231 Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS Fig.- 8.6.- Biosíntesis de triglicéridos pág. 223 Fig.- 8.7.- Estructuras de intermediarios de la biosíntesis de triglicéridos pág. 224 Fig.8.8.- Esquema de estructura de glicerofosfolípidos pág. 225 Fig. 8.9.- Esquema de la biosíntesis de fosfolípidos pág. 226 232
