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CARACTERISTICAS NEUROLOGICAS DEL SD
“EL CEREBRO CON SD”
SD: Enfoque para profesionales de la salud
DOWN CASTILLA Y LEON
Valladolid. Mayo 2010
Salvador Martinez.
Instituto de Neurociencias UMH-CSIC
Fundown Murcua
el cerebro
Es el órgano que nos permite entender, afrontar y aprovechar la vida.
Y DISFRUTARLA.
¿Es posible entender científicamente el cerebro?
ENTORNO
El cerebro humano:
100.000.000.000
neuronas
Cada neurona:
10.000 contacos
con otras neuronas
MEDIO INTERNO
AVTIVIDAD
En el cerebro:
1.000.000.000.000.000
(1.000 billones) de
contactos entre neuronas
EL DESARROLLO NOS AYUDA A ENTENDERLO
Los orígenes del cerebro
La detección de
cambios en el medio
ambiente y la
motricidad son
críticos para la
adaptación y la
supervivencia. El
sistema nervioso
surgiría de la
necesidad de
predecir la
magnitud, dirección
y consecuencias de
los actos motores.
Ascidia
GENES
FUNCION CEREBRAL
ESTIMULOS DEL
ENTORNO
BUEN DESARROLLO DEL ORGANO:
NUMERO DE UNIDADES CELULARES: NEURONAS (...)
DISPOSICIÓN DE LAS NEURONAS
CONTACTOS FUNCIONLES ENTRE NEURONAS:
FORMACION DE SINAPSIS
BUENA FUNCION SINAPTICA
SELECCION SINAPTICA
5
Alteraciones anatómicas en el SD
MUY VARIABLES ENTRE INDIVIDUOS
Cr 21q: 33.5 million B.
231 genes
44 EXONES
CEREBRO Y SOBRETODO CEREBELO MAS PEQUEÑOS
REDUCCION DE LA CORTEZA PARIETAL
SIGNOS DE EFERMEDAD DE ALZHEIMER
¿QUÉ EXPLICA ESTAS ANOMALIAS?
ALTERACION DE LA EXPRESION DE GENES DURANTE
EL DESARROLLO EMBRIONARIO
desarrollo del cerebro
1- REGIONALIZACION
2- PROLIFERACION CELULAR
3- MIGRACION Y DIFERENCIACION
NEURONAL
4- SINAPTOGENESIS
CORTEX REGIONALIZATION
EL CEREBRO CON SD NO TIENE PROBLEMAS
DE REGIONALIZACION
8
La prevencion de anomaliasdel desarrollo debe empezar ANTES
18
20
21
alar p
basal p
25
Rhom
Mes
Di
Tel
Hy
1- REGIONALIZACION
2- PROLIFERACION CELULAR
3- MIGRACION Y DIFRENCIACION
NEURONAL
4- SINAPTOGENESIS
GENES EN EL SD....DSCR
E14.5
USP25
Usp25
Adult
28
“EL CEREBRO CON SD”
EL LA DSCR HAY GENES QUE
PUEDEN ESTAR REGULANDO LA PROLIFERACIÓN
CELULAR
HIPODESARROLLO DE ALGUNAS REGIONES
“MICROCEFALIA”
1- REGIONALIZACION
2- PROLIFERACION CELULAR
3- MIGRACION Y DIFERENCIACION NEURONAL
4- SINAPTOGENESIS
MIGRACIÓN NEURONAL
10 SEMANAS
“EL CEREBRO CON SD”
EL LA DSCR HAY GENES QUE
PUEDEN ESTAR REGULANDO LA MIGRACION Y
DIFERENCIACION CELULAR
Itsn1
ITSN1
Dirk1a: un gen importante
1- REGIONALIZACION
2- PROLIFERACION CELULAR
3- MIGRACION Y DIFERENCIACION NEURONAL
4- SINAPTOGENESIS
La transmisión sináptica
1-Almacenamiento vesicular
2-Liberación del
neurotransmisor
3-Interacción con receptor
Neurotransmisor
Iones
1. El neurotransmisor
se une al receptor
Modificada de J. Lerma
2. El canal se abre y
fluyen los iones
PLASTICIDAD….
SINAPTOGENESIS
SOBREPRODUCCION
PODA SINAPTICA
19
SINAPSIS: estructura del
aprendizaje.
La sinaptigenesis es depemdiente
e influenciable porla actividad
“plastcidad
sinática”
EL AMBIENTE MOLDEA EL
CEREBRO
EN LA CORTEZA CEREBRAL DE UNA
PERSONA CON DISCAPACIDAD MENTAL:
HAY MENOS NEURONAS
EXISTEN MENOS SINAPSIS
(espinas sinápticas en n. Piramidales)
LAS NEURONAS NO FUNCIONAN BIEN (?)
EN EL SD HAY MENOR NUMERO DE
CONTACTOS SINAPTICOS ENTRE LAS
NEURONAS
SD
Modelos murinos de trisomía parcial del MMU16
Alteraciones de la morfología y la geometría de las espinas del
hipocampo del ratón Ts65Dn
2N
Ts65Dn
Los elementos presinápticos y
postsinápticos están significativamente
alterados en el ratón Ts65Dn
La geometría de las espinas es un factor
determinante en la inducción selectiva
de la plasticidad sináptica (LTP)
vinculado a la formación estable de la
memoria
EL HIPOCAMPO
SXF
SD
CRECIMIENTO CEREBRAL
problemas
de aprendizaje
y
enfermedad
de Alzheimer
D
D
H
F
Norma
D
F
H
Periodos críticos
MOTOR
SENSORIAL
COGNITIVO
25
Maduración cerebral
Maduración
neurotransmisores
26
- EN EL SD SE PRODUCE UN RETRASO EN
LA DIVISION CELULAR (MENOS CELULAS EN EL SN)
- ALTERACION DE LA MIGRACION Y DIFERENCIACION
DE LAS NEURONAS
-FALLO EN LA COMUNICACION NEURONAL
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LAS ALTERACIONES AFECTAN
DE FORMA DIFERENTE A LAS AREAS
FUNCIONALES DEL CEREBRO.
Diferente grado de afectación regional:
Capacidades funcionales diferentes
Por ejemplo: APRENDIZAJE EN SD
Menor habilidad para memorizar.
Mejor memoria para secuencias de información visual que auditiva.
Tiene problemas para programar secuencias de conducta.
Ejecutan y planifican mejor tareas en respuesta a estímulos y ordenes
visuales
ATENCION TEMPRANA Y
FUNCION CEREBRAL
Child and Adolescent Psychiatry: A Developmental Approach
Autor Jeremy Turk, Philip Graham, Frank Verhulst
LA PLASTICIDAD
SINAPTICA ES
EL FUNDAMENTO
NEUROBIOLOGICO
DE LA A.T.
Las sinápsis de las áreas
de la corteza cerebral se
establecen durante los
dos primeros años
de la vida.
Mayor durante la
infancia, pero perdura
toda la vida.
Pyramidal neurons of the frontal cortex of the
Ts65Dn mouse (Down syndrome model)
-Non-enriched control
-Non-enriched trisomic
- Enriched control
- Enriched trisomic
Dierssen M, Benavides-Piccione R, Martinez-Cue C, Estivill X, Florez J, Elston GN, DeFelipe J
TOTAL NUMBER OF SPINES
Control
6000
37% increase
Enriched control
Number of spines
5000
Down syndrome model
Non-enriched control
Non-enriched trisomic
Enriched trisomic
4000
3000
2000
1000
0
control
trisomic
Cerebral Cortex 13: 758-764., 2003
Epigenoma
Geneoma
AMBIENTE
ESTMULOS
PROTEOMA
Caracteres
Conducta
Resilencia
Vulnerabilidad
33
PLASTICIDAD
SINAPTICA
LA FUNCION
MODIFICA LA
ESTRUCTURA
D.O. Hebb
Padre de la Psicología Cognitiva 1904-1985
Su hipotesis (1949)
Brain Damage and Repair.
From molecular research to clinical therapy
Herdegen & Delagado Garcia Eds 2004
Childhood Experience and the Expression of Genetic Potential:
What Childhood Neglect Tells Us About Nature and Nurture
Copyright © Dr Bruce D Perry, The ChildTrauma Academy,
exposición
estímulos
exposición
estímulos
exposición
estímulos
exposición
estímulos
exposición
estímulos
35
We start learning young and we never stop!
EL CEREBRO CON SD TIENE PROBLEMAS
ESTRUCTURALES Y FUNCIONALES
RESPONDE A ESTIMULOS...
ESTIMULOS POSITIVOS...RESPUESTA FUNCIONAL
ADAPTATIVA (proyecto de vida autónoma)
ESTIMULOS NEGATIVOS...DETERIORO COGNITIVO
Envejecimiento y SD
Definition of Intellectual Disability
Intellectual disability is a disability characterized by significant
limitations both in intellectual functioning and in adaptive
behavior, which covers many everyday social and practical
skills. This disability originates before the age of 18.
Asociaicón Americana sobre Retraso Mental (AAMR). Alianza Editorial. 2002.
- LA FALSA MEDIDA DEL HOMBRE.
STEPHEN JAY GOULD.
Crítica. 1997
DS: disminución de la materia gris (Teipel and Hampel, Behav.
Genetics. 2006)
DS: retención de la activodad
de (18)fluoro-deoxi-glucosa
(Lengyel et al.,
Pediatric neurology, 2006)
40
GRAVE PROBLEMA AÑADIDO
41
APRENDIZAJE
Atención
Memoria
Motivación
Comunicación
Procesamiento de simbolos que
suponen un lenguaje (externo/
interno)
42
MEMORIA
OPERACIONAL
MADURACION CORTICAL
lateralización
hemisférica
MADURACION CORTICAL Y MIELINIZACION
Adolescent Psychopathology and the Developing Brain: Integrating Brain and Prevention Science
by Daniel Romer (Editor), Elaine F. Walker (Editor)
45
ENFERMEDAD MENTAL EN PERSONAS CON DISCAPACIDAD MENTAL
PERSONAS JOVENES CON DM TIENEN 3X POSIBILIDADES DE EM
DESORDENES MENTALES DESCRITOS: ansiedad, depresión, trastorno bipolar,
deficits de atención e hiperactividad y esquizofrenia.
EL TRASTORNO MAS FRECUENTE ES LA ANSIEDAD. EL 23.2% DE PERSONAS CON
DM PRESENTAN ANSIEDAD. EN PERSONAS NORMALES LA ANSIEDAD SE
PRESENTA EN EL 10.1%).
Atención especial a la adolescencia:
El adolescente con DM es mas susceptible de sufrir stress psicosocial y
experiencias ambientales que afecten el desarrollo de su personalidad,
comportamiento emocional y de relación interpersonal.
- Elevado stress puede producir una regresión en su desarrollo
cognitivo, RESULTANDO UN COMPROTAMIENTO EXTRAÑO DE TIPO
PSEUDO-PSICOTICO que puede ser malinterpretatdo como
esquizofrenia.
- La deprivación ambiental, falta de estimulación y de
oportunidades de actividad y socialización, agravan la discapacidad
mental e impiden que el niño desarrolle su personalidad y su
potencialidad, aumentando la aparición de problemas emocinales y de
comportamiento
46
Sindrome de Down y Enfermedad de Alzheimer
Mitochondrial dysfunction in DS may lead to intracellular deposition of Abeta42, reduced levels of AbetaPPs, and a chronic
state of increased neuronal vulnerability.
10-25% had AD when aged 40-49 years,
20-50% had AD when aged 50-59 years
60-75% had AD when older than 60 years.
Dementia
is a syndrome of memory loss plus:
a) an impairment in judgement;
b) a personality change;
c) a loss of higher cortical functions
DS
AD
Aβ42 (red) and TUNEL (brown)
TUNEL staining
Aβ42
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
•
•
•
•
•
•
•
•
•
depression
hypothyroidism
infection folate or B12 deficiency
hearing impairment
visual impairment
malignancy such as leukemia
joint problems of the neck, knee or hip
Alzheimer disease
(?) sleep apnea
immunoreactivity
36-year-old DS patient
Busciglio J, Pelsman A, Wong C, Pigino G, Yuan M, Mori H, Yankner BA
Neuron. 2002 Feb 28;33(5):677-88
¿QUE HACER....MAS?
ESTUDIAR PARA COMPRENDER
Y AYUDAR MEJOR...
49
50
51
CONSTRUCCION DEL CEREBRO
MICROCEFALIA
DISPLASIAS
GRAN MALFORMACION
ABORTO
LEUCODISTROFIA
HEMORRAGIA
ALT. FUNCIONALES
ATENCION
TEMPRANA
semanas
Diagnóstico prenatal
Diagnóstico perinatal
Diagnóstico postnatal
CONTINUO NOSOLOGICO EN NEURODESARROLLO
ABORTO
discapacidad
intelectual
GRAVE
MALFORMACION
ESTRUCTURAL
Esquis/Lisenc/Epilep
?
enfermedad
mental
E
E/A
BP
NORMAL”
“
el conocimiento
El genoma
Genética funcional
DOSIS GENICA
Epigenética
Variabilidad fenotípica
Miller Dieker
Dosis génica
Desequilibrio génico
lisencefalia
delección
duplicación 17p13.3
39
INTERACCION
AMBIENTE
GENOMA
Sindrome de Rett
24
EPIGENETIC MECHANISMS
are affected by these factors and processes:
t Development (in utero, childhood)
t Environmental chemicals
t Drugs/Pharmaceuticals
t Aging
t Diet
HEALTH ENDPOINTS
t Cancer
t Autoimmune disease
t Mental disorders
t Diabetes
EPIGENETIC
FACTOR
CHROMATIN
METHYL GROUP
CHROMOSOME
DNA
DNA methylation
Methyl group (an epigenetic factor found
in some dietary sources) can tag DNA
and activate or repress genes.
GENE
HISTONE TAIL
HISTONE TAIL
DNA accessible, gene active
Histones are proteins around which
DNA can wind for compaction and
gene regulation.
HISTONE
DNA inaccessible, gene inactive
Histone modification
The binding of epigenetic factors to histone “tails”
alters the extent to which DNA is wrapped around
histones and the availability of genes in the DNA
to be activated.
Each nucleosome comprises an octamer of histone molecules, which consists of an H32–H42 tetramer and
two H2A–H2B dimers
EPIG. FACTORS
G
E
N
O
M
E
PHENOTYPE
The first 30 amino acids in the N terminus of the human histone H3 are illustrated. Many sites in the N terminus can be targets for epigenetic tagging by, for example, acetylation,
phosphorylation and methylation
Nuevas neuronas en el cerebro adulto
Peter S. Eriksson et al. 1998
Modulación externa
de la actividad cerebral
La evolución del cerebro de vertebrados
62
DURANTE LA VIDA POSTNATAL PODEMOS
ACTUAR MEJORANDO LA CAPACIDAD FUNCIONAL
DEL CEREBRO (PLASTICIDAD CEREBRAL)
Give me a chance to see the world my own way!
La deprivación ambiental, falta de estimulación y de oportunidades
de
actividad y socialización, agravan la discapacidad mental e impiden que el
individuo desarrolle su personalidad y su potencialidad, aumentando la aparición
de problemas emocinales y de comportamiento
Lo importante, que no hay nada importante,
Es buscar una solución HERMOSA a la VIDA
........Miguel Hernandez