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El modelo matemático de deriva genética de
Kimura
J. C. Flores
Centro de Investigaciones del Hombre en el Desierto (CIHDE),
y Departamento de Fı́sica, Universidad de Tarapacá,
Casilla 7-D, Arica, Chile.
Resumen
En este trabajo se presenta un modelo de deriva genética propuesto por
M. Kimura. Los valores medios y dispersión de las frecuencias génicas, son
explícitamente evaluados para todo instante de tiempo. La fijación o eliminación de un gen, aparece ligada directamente al número de individuos de
la población. Es decir, en poblaciones pequeñas se favorece la homogeneidad (eliminación o fijación del gen), mientras que en poblaciones grandes,
prevalece la diversidad. El caso de poblaciones con número variable de individuos también es estudiado. En este caso, la eliminación o fijación de un
gen depende de la tasa de crecimiento de la población.
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1
Introdución
La deriva genética, se relaciona con las fluctuaciones al azar de las frecuencias
genéticas en una población. Estas fluctuaciones son consecuencia directa del
encuentro aleatorio de los gametos en el proceso de reproducción sexual (panmixia). Al respecto, usualmente se cree que dichas fluctuaciones estadísticas
son más grandes cuando el número de individuos que componen la población
es pequeño. Esta suposición está relacionada con procesos aleatorios independientes (independencia estadística).
La deriva genética admite un tratamiento matemático, descrito en términos
de una distribución de probabilidad. En particular, dicho tratamiento está
ligado a las ecuaciones de difusión usualmente estudiadas en física (FokkerPlanck), por ejemplo, la difusión de un líquido en otro. En este caso físico,
se trata de difusión espacial. En el caso genético es la posible fijación de un
gen que difunde en el potencial genético de una población.
Con el propósito de presentar una ecuación de evolución temporal para la
frecuencia de un gen en una población (ecuación de Kimura), consideraremos
N individuos que se reproducen y portan un par de alelos homólogos A1 y A2
(con N fijo). Sea p la frecuencia del alelo A1 en la población con 0 ≤ p ≤ 1.
Entonces, 1 − p corresponde a la frecuencia del alelo A2 . Notemos que la
frecuencia p es de naturaleza estadística, puesto que los encuentros entre
gametos son asumidos aleatorios. Sea Φ(p, t) la densidad de probabilidad
que la frecuencia del alelo A1 tenga el valor p en el instante t, asumiendo
que en t = 0 se tiene p = po (fijo). Puesto que Φ(p, t) es una densidad de
probabilidad se debe cumplir
Φ(p, t) ≥ 0,
(1)
y la condición de normalización
Z 1
Φ(p, t)dp = 1.
0
76
(2)
Por otro lado, la probabilidad de que la frecuencia esté comprendida entre
los valores p y p + ∆p está dada, como es usual en estos casos, por la integral
R p+∆p
Φ(x, t)dx.
p
Establecida la notación de base, en la próxima sección presentaremos el
modelo de Kimura para la deriva genética. En la sección 3, evaluaremos los
promedios temporales de frecuencias alélicas. En la sección 4, veremos el
caso de poblaciones con un número variable de individuos y en la sección 5
discutiremos brevemente la solución estacionaria del modelo.
2
El modelo de Kimura
Motoo Kimura propuso en 1955 [1,2] una ecuación de evolución para la
distribución de frecuencias Φ(p, t). Dicha ecuación, es de tipo difusivo a
derivadas parciales y está dada por la expresión:
1 ∂2
∂
Φ=
(3)
{p (1 − p) Φ} ,
4N ∂p2
∂t
donde N es el número fijo de individuos de la población. A continuación
algunos comentarios respecto de la ecuación anterior:
(a) El tiempo t, en (3), se mide en número de generaciones.
Es decir, es un parámetro adimensional.
(b) La ecuación es de primer orden en el tiempo, entonces su
solución requiere una condición inicial.
(c) La distribución Φ(p, t) está definida en el intervalo
0≤p≤1.
(d) Kimura asume la condición inicial Φ(p, t) = δ(p − po ).
Donde δ es la distribución de Dirac.
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La ecuación (3), admite una solución en forma de una serie infinita de
funciones hipergeométricas. Dada la complejidad de dicha solución, en este
artículo solo nos limitaremos a dar a conocer su forma general. En efecto, la
solución formal de (3) se escribe [1,2]
Φ(p, t) =
∞
X
Φl (p, t),
(4)
l=1
donde
Φl (p, t) = F (p, l, po )e−l(l+1)t/4N .
(5)
La función F se relaciona con la denominada función hipergeométrica, en
una forma que no será especificada en este artículo. Claramente, la solución
(4-5) decae exponencialmente a cero para tiempos largos (t → +∞).
Notemos que en la serie (4), la solución que decae más lentamente en el
tiempo es aquella con l = 1. De hecho, dicha solución se obtiene explícitamente
ensayando Φ1 (p, t) = Ce−t/2N en (3), donde C es una constante (independiente de p) y que corresponde a una distribución plana. Numéricamente se ve
que la distribución (4) es independiente de p para tiempos largos [1,2].
Una consideración importante, relacionada con la ecuación (3), es que la
solución de Kimura (4-5) no conserva la norma de Φ(p, t) y no se cumple (2).
Por tanto, existe corriente de probabilidad y el sistema es abierto (paredes
absorbentes). Es decir, una vez eliminado un gen (Φ(p = 0) = 1) éste no
reaparece o una vez fijado (Φ(p = 1) = 1) él permanece.
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3
Valores medios y dispersión
En el caso particular de la ecuación de Kimura, se pueden obtener el valor
medio hpit y cuadrático hp2 it en forma analítica para todo valor del tiempo
t. En efecto, multiplicando (3) por p e integrando por partes, se obtiene la
∂
ecuación ∂t
hpi = 0. Por tanto, hpit es constante en el tiempo, es decir,
hpit = po .
(6)
2
De la misma forma, multiplicando (3) por p e integrando dos veces por
partes, se obtiene la ecuación temporal de evolución para el valor cuadrático
1
∂
medio ∂t
(po − hp2 i) cuya solución corresponde a
hp2 i = 2N
D
p2
E
t
t
= po (po − 1)e− 2N + po .
(7)
Entonces, la dispersión σ 2 (t) = hp2 it − hpi2t de la frecuencia del alelo
corresponde a
³
t
´
σ 2 (t) = po (1 − po ) 1 − e− 2N .
(8)
De acuerdo a lo anterior, se presentan dos casos: (a) pequeñas poblaciones (t À 2N) o (b) grandes poblaciones (t ¿ 2N). Ambos merecen ser
considerados explícitamente.
(a) En el caso de una población pequeña, el número de individuos N
es chico respecto del número de generaciones t, entonces la exponencial en
(8) va a cero rápidamente y las fluctuaciones de la frecuencia genética son
σ 2 ∼ po (1 − po ) que se pueden considerar apreciables. Por ejemplo, si la
frecuencia inicial es po = 0.5, entonces las fluctuaciones estadísticas son del
orden de σ ∼ 0, 5. Esto corresponde a una alta probabilidad de fijación o
eliminación del alelo.
(b) El caso de grandes poblaciones corresponde a la aproximación t ¿
2N. Es decir, a la expansión a primer orden en la exponencial de (8).
79
³
´
t
Explícitamente, σ 2 (t) = po (1 − po ) 2N
que coresponde a un valor de primer
t
orden en el parámetro de expansión 2N y pequeño. De esta forma, en el caso
de grandes poblaciones las fluctuaciones son pequeñas y no existe homogenización apreciable (eliminación o fijación de un gen).
Teniendo en cuenta (a) y (b), t = 2N se interpreta como el tiempo de
fijación (o eliminación) del alelo en la población.
Finalmente, notemos que la deriva genética hace disminuir el número de
heterozigotos. En efecto, asumiendo panmixia, la frecuencia de heterozigotos
está dada por 2p(1 − p), entonces el número medio h2p(1 − p)i se calcula directamente usando (6) y (7) correspondiendo a 2po (1 − po ) e−t/2N que decae
exponencialmente. El número de heterozigotos decae en beneficio de los homozigotos. Naturalmente, esto está estrechamente relacionado con la fijación
o eliminación de un alelo por deriva genética.
4
Número efectivo de individuos
Llegados a este punto, una importante pregunta debe ser formulada. En
los cálculos hechos, tales como la fluctuaciones o valores medios, se asumió
un número de individuos constante en la población. Naturalmente esta suposición está lejos de ser real. En efecto, el crecimiento o disminución del
número de individuos de una población es un hecho frecuente y natural [3-6].
Este crecimiento o disminución está relacionado con las variaciones temporales del nicho ecológico asociado a una determinada población o competencia
entre especies [3-6]. Para tener en cuenta este hecho, se define la noción de
número efectivo de individuos Ne . En la ecuación de Kimura (3), esta noción
es bastante natural. En efecto, si el número de individuos es función del
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tiempo es N(t), entonces la ecuación de Kimura se modifica trivialmente
como
4N(t)
∂
∂2
Φ = 2 (p (1 − p) Φ) .
∂t
∂p
(9)
Se define el número efectivo Ne (t) como
Z t
1
t
=
dt.
Ne (t)
0 N(t)
(10)
Entonces, con esta definición las fluctuaciones de las frecuencias σ(t) se calculan en la misma forma de la sección anterior y se obtiene:
³
t
´
σ 2 (t) = po (1 − po ) 1 − e− 2Ne .
(11)
A modo de ejemplo, imaginemos una población en un medio idealizado
con recursos ilimitados de territorio y alimento. Entonces, su crecimiento
está regulado por la curva exponencial. Es decir N(t) = No eαt , donde α es
la tasa de crecimiento y No el número inicial de individuos. Usando (10), el
número efectivo se calcula fácilmente como
´
1
1 ³
=
1 − e−αt .
Ne (t)
No αt
(12)
En este caso de población variable, usando (11-12) asintóticamente en el
tiempo, las fluctuaciones de la frecuencia estan dadas por
³
1
´
σ 2 (t → ∞) = po (1 − po ) 1 − e− 2αNo .
(13)
Entonces, poblaciones pequeñas con gran tasa de crecimiento (es decir
αNo À 1) experimentan pequeñas fluctuaciones ³en la ´frecuencia genética
1
). Opuestamente,
existiendo diversidad genética (σ 2 ∼ po (1 − po ) 2αN
o
poblaciones pequeñas con pequeña tasa de crecimiento (αNo ¿ 1) tienen
fluctuaciones considerables σ 2 ∼ po (1 − po ), existiendo fijación o eliminación
del gen (fijación o eliminación de heterozigotos).
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5
La solución estacionaria
En términos generales, las soluciones estacionarias de una ecuación de
difusión como (3), son aquellas soluciones que no evolucionan en el tiempo,
∂
es decir ∂t
Φ = 0. Al respecto, una solución estacionaria de (3) corresponde
a Φ(p, t) = 0 (∀ t) que es una solución trivial y a la cual tiende la solución
propuesta por Kimura. Como ya ha sido mencionado anteriormente, dicha
solución no satisface la condición de normalización (2). Sin embargo, puesto
que la fijación o eliminación de un gen corresponde a un problema con ‘paredes absorbentes’, la no conservación de la probabilidad total no presenta una
inconsistencia.
En este capítulo, exploraremos la solución estacionaria de (3) que conserva
la probabilidad. Esta situación modela el caso donde los genes eliminados
pueden reaparecer en la población o eventualmente, los genes fijados pueden
dejar de estarlo en el transcurso del tiempo. La solución estacionaria se
obtiene notando que (3) se escribe como
∂
∂
Φ = − J,
∂t
∂p
(14)
donde la corriente de probabilidad J(p, t) está dada por la definición
J(p) = −
1 ∂
(p (1 − p) Φ) .
4N ∂p
(15)
En este sentido,
la ecuación (15) corresponde a una ecuación de continuidad
R
y la integral Φdp es constante (2) solo si la corriente de probabilidad se
anula en los extremos. Es decir, J(p = 0) = J(p = 1) = 0.
Por definición, puesto que la solución estacionaria Φs (p) es aquella que
no evoluciona en el tiempo, entonces de (14) esto requiere que J(p) sea una
constante, que llamaremos Jo . Con esto, integrando una vez (15) tenemos
fácilmente la solución buscada:
82
Φs (p) =
− (4NJo ) p + C
,
p (1 − p)
(16)
C
,
p (1 − p)
(17)
donde C es una constante de integración. Asumiendo que el sistema está
cerrado, o aislado (conservación de la probabilidad total), entonces Jo = 0 y
la distribución se escribe
Φs (p) =
Mostrando que los puntos p = 0 y p = 1 tienen la mayor probabilidad.
6
Generalización de la ecuación de Kimura:
migración y mutación
La ecuación de Kimura admite una generalización simple para considerar
procesos elementales como migración y mutación. En efecto la migración
hace variar la frecuencia p para llevarla a una frecuencia pe , la del flujo
migratorio externo. En este sentido, la variación temporal determinista de
la frecuencia esta dada por dtd p = m(pe − p), donde m es el coeficiente de
migración. De la misma forma, el proceso de mutación A1 → A2 se relaciona
con un decrecimiento sostenido de la frecuencia p que se modela mediante la
ecuación dtd p = −µp, donde µ es la taza de mutación. Puesto que la ecuación
de Kimura es una ecuación del tipo Fokker-Planck, entonces esta puede ser
generalizada para contener ambos procesos como
(
)
1 ∂
∂
∂
Φ=
(p (1 − p) Φ) ,
− (mpe − (m + µ) p) Φ +
4N ∂p
∂t
∂p
que en el caso m = µ = 0 se convierte en la ecuación (3).
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(18)
7
Epı́logo: la teorı́a neutralista de la evolución
El descubrimiento a partir de los años 60 [1,2] de variedades genéticas
intensas con ausencia de fijación (polimorfismo) en poblaciones naturales,
deja ver un problema mayor. En efecto, dicho polimorfismo involucra la exterminación masiva y sistematica de homozigotos. Respecto de esto, Kimura
establece que la selección natural por si sola no es capaz de dar cuenta, por
ejemplo, de la dominancia de los heterozigotos en dicho proceso de selección.
En este sentido, él sostiene que no es (sólo) la selección natural el mecanismo
de evolución, sino la deriva genética complementada con mutaciones. En
efecto, la fijación de un gen (establecimiento de homozigotos en el seno de
una población) es un evento de larga duración (t ∼ 2N con N À 1). Por lo
tanto, se mantiene la variedad genética en un sentido metaestable. El proceso de mutaciones, por ejemplo el cambio A1 ↔ A2 , mantiene la ausencia
de fijación complementando la diversidad.
Se Agradece al profesor M. Valenzuela (UTA) por la lectura y sugerencias
en el manuscrito.
References
[1] M. Kimura, Proc. Natl. Acad. Sci. (USA). 41, 144 (1955). Solution of a
process of random genetic drift with a continous model.
[2] M. Kimura, The Neutral Theory of Molecular Evolution, Cambridge University Press, (1983).
[3] J. D. Murray, Mathematical Biology, Springer (1989).
[4] J. C. Flores, J. Theor.Biol. 191, (1998).
[5] J. C. Flores y R. Beltran, J. Phys.A:Math.Gen, 33, 4977 (2000).
[6] J. C. Flores y M. Valenzuela, Charlas de Física 16, 17 (1999).
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