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Florfenicol - Monografía:
Terapia oral e inyectable para porcino
¿Sabía usted que...?
El florfenicol es uno de los antibióticos más potentes actualmente
disponibles en medicina veterinaria con uno de los niveles más
bajos de resistencia en Europa.
Terapia con florfenicol oral e inyectable para porcino
Índice
1.- Estructura e implicaciones terapéuticas del florfenicol ...... 4
2.- Farmacocinética ................................................................. 5
3.- Mecanismo de acción ........................................................ 6
4.- Espectro de acción ........................................................... 8
- Sensibilidad de los principales microorganismos en cerdos in vitro .......
9
- Puntos clave sobre la creación de resistencias bacterianas .............
10
5.- Conclusiones ................................................................... 11
Bibliografía ........................................................................... 11
1 Florfenicol - estructura e implicaciones terapéuticas
El florfenicol es un antibiótico sintético que pertenece a la familia de los fenicoles y, específicamente,
es un derivado fluorado del tianfenicol. Su perfil farmacológico es similar al de sus dos predecesores
cloranfenicol (CL) y tianfenicol (TH), pero con grandes mejoras gracias a unas características
estructurales diferenciales:
Figura 1. Estructura molecular del cloranfenicol, el tianfenicol y el florfenicol.
X
Grupo Nitrógeno:
implicado en la anemia
aplásica irreversible en
los seres humanos.
O
O2N
H
NH
C
C
OH
H
C
CHCI2
CH2 OH
Cloranfenicol
O
Grupo metilsulfonil
aromático: permitió
un aumento en su
seguridad.
H3C - SO2
H
NH
C
C
OH
H
C
X
CHCI2
CH2 OH
Tianfenicol
O
H3C - SO2
H
NH
C
C
OH
H
C
CHCI2
Cloranfenicol
acetiltransferasa (CAT), con
la capacidad para acetilar
el grupo hidroxilo, es el
determinante de resistencia
bacteriana más común y
generalizada para los
fenicoles.
CH2 F
Florfenicol
Una gama más amplia de acción: El florfenicol es
activo frente a organismos resistentes al CL y al TH
(enterobacterias, Haemophilus spp., Pasteurella spp).
Gracias al bloqueo del punto de acetilación por el átomo
de fluor, el florfenicol no se ve afectado por la inactivación
de las múltiples enzimas CAT
Actualmente el florfenicol es uno de los antibióticos más populares en
medicina veterinaria para el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades
infecciosas, debido a su:
4
amplio espectro de acción, y
elevada sensibilidad frente a los patógenos más comunes en producción porcina
Terapia con florfenicol oral e inyectable para porcino
2 Farmacocinética
- Absorción oral e intramuscular:
Excelente biodisponibilidad, alrededor de 100%1, 3.
- Unión de proteínas plasmáticas:
El florfenicol se une a proteínas plasmáticas entre 17 – 20%2.
- Distribución:
El florfenicol se distribuye rápidamente a todos los tejidos (incluidos los tejidos dianas, como los pulmones), alcanzando
concentraciones activas en los órganos y tejidos similares a las concentraciones observadas en serum3.
- Excreción
La principal vía de excreción es renal:
Figura 2. Distribución de metabolitos de la orina4:
Compuesto madre (45 – 60%)
Florfenicol amina (11,2 – 17%)
Ácido oxámico de florfenicol (<10%)
Monocloro de florfenicol (1,90%)
Los mismos metabolitos se encuentran en las heces.
Florfenicol alcohol (<10%)
3 componentes desconocidos (6%)
En general, se considera que no existen diferencias significativas en la
biodisponibilidad entre la vía oral y la intramuscular3.
SELECTAN®
Particulares farmacocinéticas:
Inyectable: Tras la administración intramuscular inicial de florfenicol, se alcanzan concentraciones
máximas de suero entre 1,9 y 3,1 g/ml después de 2,2 horas. La semivida de eliminación
armónica es de 35,5 horas. Después de una segunda administración intramuscular, se
alcanzan concentraciones máximas de suero entre 2,0 y 8,1 µg/ml después de 1,7 horas5.
Oral: Cuando se administra ad libitum en el agua de bebida medicada, las concentraciones
de florfenicol en suero permanecen por encima de 1 µg/ml, muy por encima del valor de CMI
diana de los patógenos de los cerdos indicados, durante todo el periodo de cinco días de
tratamiento6.
5
3 Mecanismo de acción
El mecanismo de acción del florfenicol se basa en la inhibición de la síntesis de proteínas por parte
de la peptidil-transferasa bacteriana mediante la unión a la subunidad 50S de ribosomas (Figura 3)15.
Al evitar la replicación del organismo, el florfenicol fue clasificado inicialmente como un fármaco
bacteriostático. Sin embargo, varios estudios in vitro frente diferentes bacterias han demostrado
una actividad bactericida cuando el florfenicol se encuentra en concentraciones similares al
CMI (gráficos 1 y 2) 7.
Figura 3. Mecanismo de acción de los fenicoles en los microorganismos.
Gram -
Gram +
Antibiótico
Solamente interactúan
con el ARN ribosómico
50S
Inhibición de la traducción
6
SEDE A
ARN 23S
Proteínas
Unión a la región de
peptidil-transferasa del
ARN ribosómico 23S de
la subunidad
ribosómica 50S
Bacteriostática / Bactericida
Terapia con florfenicol oral e inyectable para porcino
Gráfico 1. Curva de letalidad-tiempo del florfenicol frente a Actinobacillus pleuropneumoniae aislado de cerdos.
Concentración de florfenicol (µg/ml): CMI = 0.5 (µg/ml)
0
0.125
0.25
0.5
1
2
4
8
16
10
9
Log (CFU/ml)
8
7
6
5
El CMI (0,5 µg/ml) y todas las concentraciones
4
más altas produjeron una caída del recuento
3
de bacterias de más de 5 logaritmos después
2
de 24 horas de exposición.
0
4
8
12
16
20
24
Tiempo (horas)
Gráfico 2. Curva de letalidad-tiempo del florfenicol frente a la Pasteurella multocida aislada de cerdos.
Concentración de florfenicol (µg/ml): CMI = 1 (µg/ml)
0
0.125
0.25
0.5
1
2
4
8
16
10
9
El CMI (1 µg/ml) y todas las concentraciones
Log (CFU/ml)
8
más altas produjeron una caída del recuento
7
de bacterias de más de 3 logaritmos a las 8
6
horas y más de 5 logaritmos a las 24 horas.
5
La mitad de la CMI (0,5 µg/ml) produjo una
4
caída de 3 logaritmos 24 horas desde la
3
exposición (según estos datos, el CMI está
2
probablemente más cerca a 0,5 µg/ml).
0
4
8
12
16
20
24
Tiempo (horas)
Notas (Definiciones):
CMI (concentración mínima inhibitoria): La menor concentración de sustancia antimicrobiana que previene el crecimiento visible de
microorganismos después de 18 y 24 horas de cultivo.
CMB (concentración mínima bactericida): La menor concentración de sustancia antimicrobiana capaz de matar el 99,9% de
microorganismos inoculados después del 18 y 24 horas de cultivo.
El florfenicol es un antibiótico bactericida, tiempo dependiente, con una marcada
dependencia de la concentración frente a numerosos patógenos veterinarios7.
7
4
Espectro de acción
El florfenicol es un antibiótico de amplio espectro, con actividad frente a una gran variedad de
bacterias Gram-positivas y Gram-negativas que causan enfermedades respiratorias y entéricas
en cerdos (Tabla 1 y Tabla 2). Se ha demostrado que tiene un espectro más amplio que el cloranfenicol
e incluso su otro análogo, tiamfenicol8.
Tabla 1. Indicaciones principales del florfenicol (organismos susceptibles) frente a agentes patógenos en cerdos8.
GRAM +
Streptococcus spp.
GRAM Actinobacillus
pleuropneumoniae
Otros
Mycoplasma spp.
Staphylococcus spp.
Pasteurella spp.
Haemophilus spp.
Bordetella bronchiseptica
Enterobacteriaceae
(Escherichia coli,
Salmonella spp.)
Tabla 2. Actividad (CMI90 en µg/ml) del florfenicol frente a bacterias seleccionadas en cerdos7, 8, 9.
Organismo
Actinobacillus pleuropneumoniae
0,5
Pasteurella multocida
0,5
Streptococcus suis
2
Bordetella bronchiseptica
8
Haemophilus parasuis
Mycoplasma hyopneumoniae
8
CMI90
0,5
2
Terapia con florfenicol oral e inyectable para porcino
- Sensibilidad in vitro de principales microorganismos en cerdos
El florfenicol muestra alta actividad in vitro frente a muchas bacterias aisladas de cerdos (Tabla 2).
Los bajos niveles de CMI observados a lo largo de los años (por las agencias gubernamentales y/o
científicos europeos) muestran que no ha sido posible documentar el desarrollo de resistencias
en estas bacterias desde la introducción del florfenicol en la medicina veterinaria10,11.
El florfenicol es uno de los antibióticos que tiene un nivel de resistencia menor en Europa,
especialmente cuando se compara con la mayoría de los antibióticos populares, tales como las
tetraciclinas o las penicilinas (gráficos 3, 4 y 5)11,13.
% resistencias
Gráfico 3. Porcentaje de resistencia antimicrobiana de Actinobacillus pleuropneumoniae aislado de cerdos en diferentes
países de Europa en 2004.
30
Dinamarca
25
Gran Bretaña
20
Francia
15
10
5
0
Ampicilina
Ciprofloxina
Florfenicol
Tetraciclina
% resistencias
Gráfico 4. Porcentaje de resistencia antimicrobiana de Escherichia coli aislado de cerdos en diferentes países de
Europa en 2004.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Bélgica
Dinamarca
Gran Bretaña
Francia
Portugal
España
Ampicilina Ceftiofur
Cloranfenicol
Ciprofloxina
Florfenicol
Gentamicina
Neomicina
Tetraciclina
El florfenicol es una valiosa alternativa a los antibióticos tradicionales en la
prevención y el tratamiento de muchas enfermedades digestivas y respiratorias
que afectan a los cerdos12.
9
Gráfico 5. Porcentaje de resistencias de cepas de la Pasteurella multocida frente a diferentes antibióticos13.
100
90
80
% resistencias
70
60
50
40
30
20
10
0
Tilmicosina
Oxitetraciclina
Valnemulina
Amoxicilina
Doxiciclina
Ceftiofur
Enrofloxacina
Marbofloxacina
Florfenicol
- Puntos clave sobre la creación de resistencias bacterianas14:
El desarrollo de resistencias antimicrobianas es un problema creciente en la medicina humana y
veterinaria que puede ser causado por muchos factores, incluyendo:
Mutaciones en puntos diana
Sobre expresión de bombas de flujo antimicrobianas, y
Adquisición de resistencia transferibles
Estos mecanismos de resistencia determinan la aparición de la mayor parte de la resistencia
durante el uso clínico de un fármaco antimicrobiano.
Las bajas tasas de resistencia del florfenicol se deben a14:
10
El ARN ribosómico es el punto de unión del florfenicol
Se necesitan varias mutaciones
nucleótidas para mutar la mayor parte de los ribosomas presentes en una bacteria y así
bloquear la unión del florfenicol.
El florfenicol es relativamente resistente a las bombas de flujo antimicrobianas
en patógenos diana.
Terapia con florfenicol oral e inyectable para porcino
5
CONCLUSIONES
Florfenicol:
Uno de los más potentes antibióticos exclusivo para uso veterinario.
Antibiótico de amplio espectro con efecto bactericida frente a la
mayoría de patógenos comunes.
Alternativa altamente eficaz y valiosa a los antibióticos tradicionales.
Uno de los más bajos niveles de resistencia en Europa.
Bibliografía
1.- Liu et al., 2003. Antimicrob. Agents Chemother. 47, 820-823.
2.- The U.S. Pharmacopeial Convention, 2007.
3.- Jiang J. et al. 2006. Vet Pharmacol. Therapy 29:153-156.
4.- EMA summary report 1999.
5.- HIPRA SELECTAN® SPC.
6.- Zhou C. et Varma K. J. 2006. 19th IPVS Congress, Copenhagen.
7.- De Haas V. et al., 2002, XXII Buiatrics Congress, Hannover.
8.- Dowling P., 2006. Antimicrobi. Therapy in Vet. Med. 15: 241-248.
9.- Barigazzi G. et al., 2001. 27th Proceedig SIPAS.
10.- Priebe S. and Schwarz S., 2003. Antimicrob. Agents Chemother. 47: 2703-2705.
11.- Hendriksen et al. 2008. Acta Vet. Scand. 50: 19.
12.- Shin J. et al., Veterinary Microbiology. 106. 73-77, 2005.
13.- Lara C. et al., IPVS 2006.
14.- Schuster D. et al., 2004. XXIII Buiatrics Congress, Quebec City.
15.- Guérin-Faublée V., VetAgro Sup- Campus Lyon; Journées Nationales des GTV, Lille, 2010.
11
La baja tasa de desarrollo y prevalencia de resistencias entre los patógenos
respiratorios porcinos y el uso limitado de fenicoles en medicina humana y
veterinaria explican el elevado grado de sensibilidad del florfenicol frente
a aislamientos respiratorios en cerdos.
SELECTAN® ORAL
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Florfenicol
SELECTAN® florfenicol 300 mg/ml, solución inyectable para bovino y porcino. Composición por ml: Florfenicol 300 mg. Excipientes c.s.p. 1 ml.
Indicaciones: Enfermedades causadas por bacterias sensibles al florfenicol. Bovino: Tratamiento terapéutico de infecciones del tracto respiratorio
en ganado vacuno debidas a Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida e Histophilus somni. Porcino: Tratamiento de brotes agudos de
enfermedad respiratoria causados por cepas de Actinobacillus pleuropneumoniae y Pasteurella multocida. Posología y forma de administración:
Bovino: 20 mg/kg peso vivo (1 ml de SELECTAN® cada 15 kg) por vía intramuscular, administrado dos veces con un intervalo de 48 horas. El
volumen administrado por punto de inyección no debe exceder 10 ml. Porcino: 15 mg/kg peso vivo (1 ml de SELECTAN® cada 20 kg) mediante
inyección intramuscular en el músculo del cuello dos veces en un intervalo de 48 horas. El volumen administrado por punto de inyección no debe
exceder 3 ml. Tiempo de espera: Bovino: Carne: 30 días. No debe usarse en animales en lactación cuya leche se utiliza para consumo humano.
Porcino: Carne: 18 días. Presentación: Frasco de plástico de 50 ml, 100 ml y 250 ml. Reg. Nº 1802 ESP. Prescripción veterinaria. Uso veterinario.
SELECTAN® ORAL 23 mg/ml Concentrado para su uso en agua de bebida. Florfenicol. COMPOSICIÓN POR ML: Florfenicol 23 mg.
INDICACIONES: Porcinos: Tratamiento y prevención a nivel de grupo, donde están presentes los signos clínicos de la enfermedad respiratoria
porcina asociada con Actinobacillus pleuropneumoniae y Pasteurella multocida susceptibles al florfenicol. POSOLOGÍA Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Vía oral en agua de bebida. Cerdos: 10 mg de florfenicol por kg de peso vivo por día durante 5 días consecutivos. Esta dosis es equivalente a 0,44
ml del producto por kg de peso vivo por día. Con el fin de obtener la dosis de ingesta de agua correcta tiene que ser controlada, y la concentración de
florfenicol se debe ajustar en consecuencia. TIEMPO DE ESPERA: Carne y víscera: 20 días. PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN:
No conservar a temperatura superior a 25 º C. PRESENTACIONES: barriles de plástico de 5L. Únicamente para uso veterinario. Reg. Nº 2286 ESP.