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REVISIÓN EN NEUROCIENCIA
Neurogénesis como estrategia terapéutica
para regenerar el sistema nervioso central
O. Arias-Carrión a, R. Drucker-Colín b
NEUROGÉNESIS COMO ESTRATEGIA TERAPÉUTICA
PARA REGENERAR EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Resumen. Introducción. La investigación generada en los últimos años ha demostrado que el cerebro adulto de mamíferos
mantiene la capacidad de generar nuevas neuronas a partir de células troncales/progenitoras neuronales. Las nuevas neuronas se integran a las redes preexistentes a través de un proceso denominado ‘neurogénesis en el cerebro adulto’. Desarrollo.
Este descubrimiento ha modificado nuestra comprensión de cómo el sistema nervioso central funciona en la salud y en la enfermedad. Hasta ahora se ha realizado un gran esfuerzo para descifrar los mecanismos que regulan la neurogénesis en el
adulto, lo cual puede permitir realizar un reemplazo neuronal endógeno en diversos trastornos neurológicos. Conclusiones.
Esta revisión se centra en la neurogénesis que se presenta en respuesta a trastornos del sistema nervioso central y aborda su
potencial terapéutico en las enfermedades neurodegenerativas. [REV NEUROL 2007; 45: 739-45]
Palabras clave. Célula progenitora. Enfermedades neurodegenerativas. Neurogénesis. Regeneración neuronal. Trasplante.
INTRODUCCIÓN
La neurociencia había mantenido desde Ramón y Cajal que el
cerebro adulto de mamíferos era un órgano sofisticado pero
condenado a un declive inevitable por el tiempo, incapaz de generar nuevas neuronas o de regenerarse después de una lesión
[1]. En la última década se ha demostrado repetidamente la presencia de neurogénesis en el cerebro adulto de mamíferos, incluido el humano [2-4]. Este descubrimiento ha modificado
nuestra comprensión de cómo el sistema nervioso central (SNC)
funciona en la salud y en la enfermedad. La neurogénesis, proceso que involucra la generación de nuevas neuronas, se ha demostrado en el hipocampo y en el bulbo olfatorio de mamíferos
adultos [4]. Los precursores primarios se han identificado en
zonas especializadas denominadas ‘nichos neurogénicos’. Una
población de células troncales/progenitoras neuronales (CPN)
persiste a lo largo de toda la vida, las cuales, una vez que se diferencian, se integran a las redes neuronales existentes [3,4].
Esta capacidad del cerebro adulto ha despertado un gran interés
por las potenciales aplicaciones terapéuticas en diversos trastornos neurológicos.
Las CPN mantienen la capacidad de autorrenovación (característica de las células troncales), aunque hasta ahora sólo se ha
demostrado que pueden dar origen a tipos celulares específicos
(astrocitos, oligodendrocitos y neuronas) [2]. Por ello, la manipulación endógena de las CPN o el trasplante de células diferenciadas derivadas de CPN adultas representa una fuente para reemAceptado tras revisión externa: 21.09.07.
a
Experimental Neurology. Philipps University. Marburg, Alemania. b Departamento de Neurociencias. Instituto de Fisiología Celular. Universidad
Nacional Autónoma de México. México DF, México.
Correspondencia: Dr. Óscar Arias Carrión. Experimental Neurology. Philipps
University. D-35033 Marburg, Germany. Fax: +49 6421 20 66122. E-mail:
[email protected]
Agradecimientos. A la bióloga Marcela Palomero-Rivero, por su excelente
apoyo técnico.
Estudio financiado por las becas de posgrado CONACYT, DGEP y DAAD
postdoctoral fellowship a OAC, fideicomiso UNAM a RDC, y proyecto IMPULSA-UNAM.
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© 2007, REVISTA DE NEUROLOGÍA
REV NEUROL 2007; 45 (12): 739-745
plazar las neuronas que se degeneran en las enfermedades de
Parkinson (EP), Alzheimer (EA) y Huntington (EH) y en la esclerosis múltiple (EM) [5-8]. Para ello es necesario comprender
los mecanismos por los cuales el cerebro enferma y, al mismo
tiempo, analizar los factores que regulan la neurogénesis en el
cerebro adulto. Todo esto permitirá desarrollar nuevas terapias
de reemplazo neuronal para el tratamiento de las enfermedades
neurodegenerativas. Hasta ahora, uno de los proyectos más ambiciosos pretende incrementar la proliferación en las zonas neurogénicas del cerebro adulto, inducir la migración de las CPN y,
una vez en el área dañada, inducir su diferenciación en tipos celulares específicos que se integren y sobrevivan en las redes preexistentes con el fin de promover una recuperación funcional.
Esta revisión se centra en la neurogénesis que se presenta en
respuesta a diferentes lesiones del SNC y aborda el potencial terapéutico de las CPN adultas en las enfermedades neurodegenerativas.
NICHOS NEUROGÉNICOS EN EL CEREBRO ADULTO
En varias especies, durante la etapa posnatal y a lo largo de toda
la vida, se ha demostrado que nuevas neuronas continúan generándose en la zona subventricular (ZSV) y en el giro dentado
del hipocampo [4]. Las nuevas neuronas se integran a las redes
preexistentes a través de un proceso denominado ‘neurogénesis
en el cerebro adulto’. La neurogénesis de estas áreas comparte
algunas características con la neurogénesis que se presenta durante el desarrollo embrionario y posnatal, entre ellas la proliferación de CPN, el destino específico de las células que proliferan, la migración, la maduración neuronal y la formación de
sinapsis. Las áreas fuera de estos dos nichos neurogénicos se
han denominado ‘no neurogénicas’, aunque en ellas las CPN
proliferan y contribuyen a la gliogénesis (generación de células
gliales). Sin embargo, en condiciones patológicas o en estudios
in vitro, estas CPN son capaces de producir neuronas y glía, lo
cual sugiere que existen CPN con potencial neurogénico en
otras áreas del SNC adulto [4,9,10].
En el hipocampo, las CPN se localizan en la zona subgranular (ZSG), entre el hilus y la capa granular del giro dentado
(Fig. 1c). Las células tipo B (astrocitos radiales) proliferan y dan
lugar a las células tipo D (neuroblastos), las cuales migran una
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a
b
c
Figura 1. Neurogénesis en el cerebro adulto: a) Diferentes poblaciones celulares presentes en la zona subventricular (ZSV); b) Vista sagital del cerebro de
una rata adulta que muestra las células progenitoras neuronales (CPN) en la ZSV y su migración hacia el bulbo olfatorio, y también se muestra el giro dentado en el hipocampo (HP); c) Ultraestructura de la zona subgranular (ZSG) en el giro dentado del HP. VL: ventrículo lateral; CG: capa granular.
distancia corta para diferenciarse
a
b
c
d
en neuronas granulares [11,12].
Estas nuevas neuronas desarrollan axón y procesos neuríticos,
lo que les permite integrarse sinápticamente 2-4 semanas después [12].
En los ventrículos laterales,
las CPN adultas (células tipo B)
persisten en la ZSV, una región
localizada debajo de las células
ependimales (Fig. 1a). Estas células proliferan y generan neuroblastos (células tipo A) [4]. Las
células tipo A migran a través de Figura 2. Neurogénesis en la zona subventricular (ZSV). Se ilustran dos de los neurotransmisores más importantes del cerebro. Las proyecciones dopaminérgicas (a) y serotoninérgicas (b) se entrecruzan en la ZSV (c).
la vía rostral migratoria (VRM) Esto sugiere la cooperación de ambos neurotransmisores para generar este nicho neurogénico en el cerebro
hacia el bulbo olfatorio, donde se adulto de roedores (d). 5-HT: serotonina.
diferencian en dos tipos de interneuronas: células granulares y células periglomerulares (Fig. 1b). Este mismo proceso se ha des- tada en la ZSV y la neurogenesina-1 en la ZSG actúan como ancrito recientemente en el cerebro humano [13,14].
tagonistas de la BMP, es decir, estos factores participan en la geLa neurogénesis en el cerebro adulto es un proceso dinámi- neración del nicho neurogénico [27,28]. El Wnt, secretado por
co influido por factores de crecimiento, neurotransmisores, con- los astrocitos de las zonas neurogénicas adultas, promueve la
diciones patológicas, lesiones y estímulos externos [3,4]. Estu- proliferación de los neuroblastos y regula la especificación neudios in vivo han permitido conocer la respuesta de las CPN a ronal [29]. Si se inhibe el Wnt, disminuye significativamente la
numerosas condiciones fisiológicas y patológicas, entre ellas la neurogénesis en el hipocampo, pero la sobreexpresión de Wnt-3
epilepsia [15,16], la isquemia [17-19], la depresión [20], los la incrementa. El ácido retinoico es un importante factor de difeambientes enriquecidos [21], los procesos neurodegenerativos renciación neuronal y comparte vías de señalización con Wnt;
[3] y el ejercicio [21].
también se ha demostrado que participa en la generación de los
Los mecanismos celulares y moleculares que regulan la neu- nichos neurogénicos del cerebro adulto [30].
rogénesis en el cerebro adulto se desconocen hasta ahora [12].
Recientemente se ha descrito la participación de diversos
Las propiedades anatómicas e histológicas de los nichos neuro- neurotransmisores como factores que regulan la proliferación,
génicos parecen desempeñar un papel esencial en la regulación la migración, la maduración neuronal y la integración sináptica
de las CPN adultas debido a su proximidad con las células endo- (Fig. 2). Entre los más estudiados se encuentran el glutamato, el
teliales [22], los capilares [23], los astrocitos [24-26] y las célu- ácido γ-aminobutírico (GABA) y monoaminas como la serotolas ependimales [27]. Además, diversos factores de crecimiento nina (5-HT), la noradrenalina y la dopamina [4].
regulan el ciclo celular de las CPN, entre ellos el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF-2) y Sonic hedgehog (Shh) [11]. También se ha infor- NEUROGÉNESIS Y ENFERMEDADES
mado de diversas moléculas que regulan la especificación de las NEURODEGENERATIVAS
CPN, como la proteína morfogénica de hueso (BMP), la cual La investigación generada en los últimos años ha permitido aceppromueve la gliogénesis in vitro e in vivo [27]. La nogina secre- tar que nuevas neuronas continúan generándose en el cerebro
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terminarse no sólo por la tasa de degeneración de las
a
b
neuronas dopaminérgicas
de la SNc, sino también por
la eficacia en la generación
de nuevas neuronas [38].
Los precursores neuronales generados en la ZSV
migran a través de la VRM
para reemplazar a las interneuronas del bulbo olfatorio. Sin embargo, recientemente se ha demostrado que,
en respuesta a la lesión de la
SNc, algunos precursores
que proliferan en la ZSV
(identificados por medio de
un análogo de timidina) se
Figura 3. Dopamina y neurogénesis en el cerebro adulto: a) En el modelo animal de la enfermedad de Parkinson, la
inyección estereotáxica de 6-OHDA destruye las células dopaminérgicas de la sustancia negra (SNc), con la subsidiferencian in situ en céluguiente depleción de dopamina (DA) en el estriado, lo cual induce una disminución en la tasa de proliferación de las
las tirosina hidroxilasa posiCPN de la ZSV que migran hacia el bulbo olfatorio (BO); b) Nuevas células dopaminérgicas en la ZSV. Micrografía confocal obtenida de la ZSV de una rata con lesión de la SNc y trasplante intraestriatal de células cromafines. Algunos
tivas (TH+), una enzima linúcleos marcados con bromodeoxiuridina (verde) colocalizan con la marca citoplasmática a tirosina hidroxilasa (rojo),
mitante en la síntesis de calo cual demuestra que algunas células que proliferan en la ZSV se diferencian en neuronas dopaminérgicas in situ.
tecolaminas. Este proceso se
incrementa por efecto del
adulto de mamíferos. La importancia funcional de las nuevas trasplante de células cromafines (CC) en el estriado denervado
neuronas está aún en investigación. Sin embargo, existen resul- o la estimulación magnética transcraneal (Fig. 3b) [7]. Estos retados sorprendentes que indican que las nuevas neuronas se in- sultados, además, mostraron que ninguna célula TH+ fue inmutegran al cerebro adulto y participan en diferentes procesos cog- norreactiva a GFAP (marcador de células gliales), que un 60%
nitivos [12,31-35]. Por otro lado, se ha comunicado una reduc- de las células TH+ expresaron NeuN (marcador neuronal) y que
ción significativa en la tasa de neurogénesis del cerebro adulto; un 45% de las células TH+ colocalizaron con el transportador
posiblemente está implicada en la fisiopatología de diferentes de dopamina (DAT). En un estudio adicional se examinaron las
enfermedades neurodegenerativas [3].
propiedades funcionales de las células TH+ generadas en la
ZSV [8]. Utilizando la técnica de célula completa se registraron
Enfermedad de Parkinson
las células TH+ en la ZSV de animales con lesión de la SNc y
En la EP, las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra trasplante de CC (Fig. 4). La mayoría de las células TH+ no
(SNc) degeneran, lo que trae como consecuencia un déficit de desarrollaron potenciales de acción (Fig. 4d). No obstante, un
dopamina en sus áreas de proyección (principalmente, núcleo 11% de las células TH+ registradas en la ZSV presentaron cacaudado y putamen) [36]. Al inducirse experimentalmente una racterísticas electrofisiológicas de neuronas dopaminérgicas de
depleción de dopamina en roedores por efecto de la administra- la SNc y además mostraron potenciales postsinápticos espontáción intracerebral de 6-hidroxidopamina (6-OHDA), se observa neos (Fig. 4h) [8]. También se determinó la liberación de dopauna disminución en la tasa de proliferación celular de la ZSV y mina en la ZSV y en un fragmento proporcional del estriado.
del giro dentado (Fig. 3a) [37]. Esta respuesta se previene si se Doce semanas después de la lesión de la SNc, la liberación de
administra ropinirol, un agonista del receptor D2 de dopamina. dopamina disminuyó en un 70%. No obstante, ocho semanas
La tasa de proliferación celular en la ZSV y el número de CPN después del trasplante de CC en ratas con lesión de la SNc, la lien el giro dentado y el bulbo olfatorio están disminuidos en el beración de dopamina se recuperó en la ZSV e incluso superó la
cerebro post mortem de individuos que presentaron EP [37]. Es- liberación obtenida en la ZSV de ratas control. Ello sugiere que
tas observaciones sugieren que la dopamina es uno de los facto- las células TH+ recientemente formadas en la ZSV liberan dores que regulan la tasa de neurogénesis en el cerebro adulto de pamina. Tales resultados muestran por primera vez que la lesión
mamíferos, incluido el humano (Fig. 2a).
de la SNc induce la diferenciación in situ de CPN que proliferan
Existen evidencias experimentales contradictorias que indi- en la ZSV, las cuales expresan TH+ y adquieren propiedades de
can que la SNc adulta mantiene mecanismos de reparación [38]. neuronas dopaminérgicas excitables. Adicionalmente, la liberaZhao et al mostraron que las neuronas dopaminérgicas que ción de dopamina es Ca2+ dependiente. La integración a la red
mueren se reemplazan en una proporción muy baja (20 nuevas neuronal representa un hallazgo cuya importancia funcional decélulas por día). Esta tasa de reemplazo se duplicó cuando se le- be determinarse dadas sus potenciales aplicaciones terapéuticas.
sionó el sistema dopaminérgico mediante la administración de
la neurotoxina 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP). Enfermedad de Alzheimer
Cabe mencionar que estos resultados no han sido reproducidos La EA es un trastorno neurodegenerativo progresivo. Las regiopor otros autores [39]. Sin embargo, si la neurogénesis se pre- nes cerebrales que se asocian a funciones mentales superiores,
sentara en la SNc del humano tendría importantes aplicaciones particularmente la neocorteza y el hipocampo, son las áreas más
clínicas, sobre todo en la estrategia de reemplazo celular y en la afectadas. Histológicamente se caracteriza por placas seniles
patogénesis de la EP. La evolución de este trastorno podría de- que contienen depósitos extracelulares del péptido β-amiloide
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(Aβ) y por la formación
intracelular de ovillos neurofibrilares integrados por
proteína tau hiperfosforilada. Además, se ha demostrado la pérdida de sinapsis y de neuronas piramidales.
Estudios realizados in
vitro indican que la administración de Aβ reduce la
proliferación de las CPN
obtenidas de la ZSV y del
giro dentado [40,41]. Sin
embargo, en estudios post
mortem se ha observado
un incremento en la neurogénesis del hipocampo
en el cerebro de pacientes
que presentaron EA [42].
Hasta ahora se desconocen los factores moleculares que regulan la neurogénesis en esta enfermedad. Con base en estos resultados, se sugiere que hay
otros factores, además de
la Aβ, que regulan la neurogénesis en la EA [40-42].
a
c
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h
e
g
f
Figura 4. Nuevas neuronas dopaminérgicas en la ZSV: a-c) Célula TH– registrada en la ZSV; d) Las propiedades electrofisiológicas de las células TH– muestran que estas células no presentaron potenciales de acción, una característica de
las CPN adultas; e-g) Célula TH+ registrada en la ZSV; h) En este registro se observan potenciales de acción regulares
y de baja frecuencia. Algunas propiedades electrofisiológicas presentes en las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra (SNc), como la deflexión tiempodependiente al hiperpolarizarse la membrana (sag), se presentan en estas
nuevas neuronas. VL: ventrículo lateral.
Enfermedad
de Huntington
La EH es un proceso neurodegenerativo que afecta
al estriado, la corteza y el hipocampo. Estas alteraciones son
responsables de los trastornos motores (corea y rigidez), cognitivos y psiquiátricos que presentan los pacientes con esta enfermedad. Se hereda con carácter autosómico dominante debido a
una mutación en el gen de la huntingtina (una proteína de función desconocida) [43]. En un estudio post mortem realizado en
el cerebro de pacientes que presentaron EH, se informó de un
incremento en la proliferación celular de la ZSV [44]. Hasta
ahora se desconoce si este incremento en la tasa de neurogénesis tiene implicaciones funcionales.
Esclerosis múltiple
La EM es una enfermedad desmielinizante y neurodegenerativa
del SNC. Constituye, tras la epilepsia, la enfermedad neurológica más frecuente entre los adultos jóvenes. Hasta el momento
no se cuenta con un tratamiento y su etiopatología se desconoce. A causa de sus efectos sobre el SNC, los pacientes presentan
movilidad reducida e invalidez en los casos más graves. Se ha
propuesto que en su historia natural actúan mecanismos autoinmunes. En modelos experimentales se ha observado que, al inducir la desmielinización, se incrementa el número de CPN en
la ZSV [45-47].
Recientemente, un estudio post mortem comunicó que este
proceso también se presenta en el cerebro de pacientes que presentaron EM. Incluso se ha observado oligodendrogénesis (generación de nuevos oligodendrocitos) en respuesta a la degeneración [48].
742
d
NEUROGÉNESIS EN OTROS
TRASTORNOS NEUROLÓGICOS
Procesos inflamatorios
Se ha demostrado experimentalmente que diversos procesos inflamatorios en el cerebro adulto reducen la tasa de proliferación
en el hipocampo [49,50]. Los estudios indican que este efecto
se debe al grado de activación de la microglía, el cual es mediado por citocinas como la interleucina-6 (IL-6) [49,50]. También
se ha demostrado que, al inhibir la activación de la microglía
con minociclina [51] o indometacina [50], se restaura la neurogénesis en el hipocampo durante el proceso inflamatorio. La
neuroinflamación y la activación de la microglía se han asociado con la patogénesis de diferentes enfermedades neurodegenerativas, por lo cual el tratamiento coadyuvante con antiinflamatorios representa una nueva estrategia terapéutica.
Epilepsia
Las crisis epilépticas inducidas por diversas manipulaciones experimentales (pilocarpina, ácido kaínico) incrementan la neurogénesis en el giro dentado [49,52-54] y en la VRM del sistema
ZSV-bulbo olfatorio [55]. Sin embargo, no se ha identificado qué
factores inducen neurogénesis en el cerebro epiléptico y hasta
ahora se desconoce si ésta tiene implicaciones patológicas o regenerativas. Como respuesta a la crisis epiléptica, las nuevas células participan en la reorganización anormal de las redes neuronales en el hipocampo [53]. Además, se ha observado una localización ectópica de las neuronas recién generadas, que se han
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NEUROGÉNESIS COMO ESTRATEGIA TERAPÉUTICA
encontrado en el hilus y en la capa molecular interna [56]. Estas
células ectópicas presentan propiedades electrofisiológicas [56,
57] y morfológicas anormales [58]. Tales resultados sugieren
que las neuronas que se generan en respuesta al estado epiléptico no contribuyen a la regeneración de la red neuronal y posiblemente originan nuevas crisis epilépticas. Además, el déficit neurológico observado después del estado epiléptico podría asociarse a los circuitos aberrantes que se desarrollan [55,59].
Isquemia cerebral
Se ha demostrado que la isquemia cerebral incrementa la neurogénesis en el giro dentado y en la ZSV del cerebro adulto [6062]. Este incremento se ha asociado con la activación del receptor NMDA [63]. Los precursores neuronales de la ZSV migran
a la zona isquémica del estriado adyacente [61,62] y, a través de
la VRM y de la vía cortical lateral, migran a la zona de isquemia
en la corteza cerebral [60], donde se diferencian y reemplazan
las neuronas dañadas.
POTENCIAL TERAPÉUTICO
DE LAS CPN ADULTAS
En las enfermedades neurodegenerativas, una pérdida específica de células es responsable que los pacientes presenten síntomas psiquiátricos y neurológicos, por lo que la perspectiva de
reemplazar las células faltantes o dañadas resulta muy atractiva
[64-67]. Sin embargo, el cerebro adulto representa un gran reto
para la terapia celular. En este órgano complejo, las células implantadas deben ser capaces no sólo de sobrevivir, sino de integrarse a las redes preexistentes.
La pérdida de neuronas dopaminérgicas de la SNc es una característica predominante de la EP, por lo cual, tejido embrionario de esta región, rico en neuroblastos dopaminérgicos, se ha
implantado en el estriado de pacientes con esta enfermedad [5,
64,67]. Estos ensayos clínicos apoyan la hipótesis de utilizar
como estrategia terapéutica el reemplazo celular en el cerebro
humano. Sin embargo, existen implicaciones éticas y políticas
para el empleo rutinario en la clínica de células o tejido humano. Los problemas se incrementan cuando el tejido proviene de
una pequeña región del cerebro en desarrollo, como la SNc, por
lo que el desarrollo de técnicas para expandir las CPN adultas
representa una posible solución. Estas células troncales pueden
cultivarse en el laboratorio por largos períodos y diferenciarse
en neuronas o glía cuando se requiera [5,6].
La estrategia de reemplazo celular se basa en una serie de
estudios en modelos animales, en los cuales se ha demostrando
que el implante de tejido neuronal embrionario restaura los niveles de dopamina en el estriado y puede llevar a la recuperación funcional duradera [5,64]. Los estudios clínicos han demostrado que las neuronas dopaminérgicas implantadas pueden
sobrevivir y reinervar el estriado durante al menos 10 años, a
pesar de que la neurodegeneración continúa [5,64]. Estudios
funcionales han mostrado que las células trasplantadas liberan
dopamina en el estriado, lo cual posiblemente restaura la activación corticofrontal asociada con los movimientos [5,64]. Sin
embargo, aunque algunos pacientes han objetivado una mejoría
clínica, existe una variable en el resultado funcional, ya que
otros pacientes han mostrado una mejoría modesta o nula. Movimientos involuntarios inoportunos (discinesias) han ocurrido
en el 7-15% de los pacientes implantados [5], pero no hay evidencia de que estas discinesias sean causadas por el crecimien-
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to dopaminérgico o constituyan una característica general del
reemplazo de neuronas dopaminérgicas per se.
Estudios in vitro e in vivo han demostrado que tanto las células troncales embrionarias como las CPN adultas son capaces
de diferenciarse en neuronas dopaminérgicas [5-8]. Sin embargo, no está claro hasta qué punto tales células son capaces de
restablecer los circuitos neuronales que se pierden en la EP y,
por tanto, eliminar los síntomas de la enfermedad [7,8].
En el caso de la EM, patología en la cual degeneran los oligodendrocitos, esto se traduce en alteraciones motoras y sensitivas a consecuencia de la desmielinización de los axones. Recientemente, en un modelo experimental de desmielinización
inducido genéticamente, se determinó la capacidad de las CPN
adultas de diferenciarse en oligodendrocitos [68]. En este estudio se inyectaron neuroesferas (CPN adultas de la ZSV) por vía
intravenosa e intratecal, obteniéndose como resultado una remielinización tanto en el cerebro como en la médula espinal.
Por su incidencia y costos, los accidentes cerebrovasculares
son uno de los objetivos más importantes en la terapia celular.
Investigaciones recientes han demostrado un reemplazo neuronal endógeno en respuesta a la isquemia [60-63]. Sin embargo,
no se ha demostrado su implicación terapéutica, por lo que continúan desarrollándose protocolos de trasplante exógeno utilizando CPN adultas. Estas células deben tener la capacidad de reemplazar las diferentes poblaciones neuronales que se pierden
en respuesta a la isquemia, además de regenerar el microambiente. El trasplante de CPN en modelos animales ha demostrado resultados positivos, e incluso se han realizado estudios en humanos utilizando como fuente algunas líneas tumorales [5,69,70].
Estas patologías no han sido las únicas en las cuales se han
realizado estudios de trasplantes con CPN adultas; también
existen comunicaciones en casos de EH [71,72], epilepsia [5,
67,73] y en cerebros normales y con lesión de ácido kaínico en
la corteza, el estriado y el bulbo olfatorio [74]. Hasta ahora se
han obtenido resultados prometedores en los diferentes modelos experimentales. Sin embargo, no se aprovechará adecuadamente la terapia celular si el cerebro adulto no conserva la capacidad regenerativa. No importa cuántas células pudieran generarse en el laboratorio, todo sería inútil si el cerebro adulto no
las aceptara. Las evidencias experimentales presentadas en esta
revisión sugieren que las CPN adultas participan en la regeneración neuronal como respuesta a diferentes lesiones del SNC,
por lo cual su potencial terapéutico debe considerarse.
CONCLUSIONES
Hasta ahora, la investigación generada ha permitido identificar
algunos mecanismos que regulan la neurogénesis en el cerebro
adulto normal y en respuesta a diversas patologías. Paradójicamente, algunos mecanismos de señalización presentes en el embrión persisten en los nichos neurogénicos del adulto. Sin embargo, la capacidad de integración celular, la comunicación célulacélula y las propiedades de la matriz extracelular dificultan que
las nuevas neuronas generadas por el cerebro adulto se integren
sinápticamente en las redes neuronales preexistentes. Por ello,
para poder desarrollar nuevas estrategias terapéuticas basadas en
la modulación de los nichos neurogénicos adultos, es necesario
terminar de comprender estos microambientes, así como su regulación sistémica. La comprensión integral permitirá generar nuevas estrategias terapéuticas que permitan enfrentarse a las enfermedades neurodegenerativas y a diversos trastornos del SNC.
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O. ARIAS-CARRIÓN, ET AL
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NEUROGENESIS AS A THERAPEUTIC STRATEGY
TO REGENERATE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
Summary. Introduction. In the past few years, it has been demonstrated that the adult mammalian brain maintains the capacity
to generate new neurons from neural stem/progenitor cells. These new neurons integrate into pre-existing systems through a
process referred to as ‘neurogenesis in the adult brain’. Development. This discovery has modified our understanding of how the
central nervous system functions in health and disease. Until today, a great effort has been made attempting to decipher the
mechanisms regulating adult neurogenesis, which might help to induce neuronal endogenous cell replacement in various
neurological diseases. Conclusions. In this revision, we will attempt to shed some light on the neurogenesis process with respect
to diseases of the central nervous system and we will describe some therapeutic potentials in relation to neurodegenerative
diseases. [REV NEUROL 2007; 45: 739-45]
Key words. Adult neurogenesis. Neurodegenerative diseases. Progenitor. Regeneration. Stem cell. Transplantation.
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