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Avances de ciencias básicas para clínicos
Editores de la sección: Anna Planas y Richard J. Traystman
Investigación de células madre en el ictus
¿A qué distancia de la clínica?
Olle Lindvall, MD, PhD; Zaal Kokaia, PhD
Resumen—Los enfoques basados en células madre son muy prometedores como posibles tratamientos novedosos para
restablecer la función después de un ictus. Los estudios realizados en modelos animales han demostrado que el trasplante de células madre puede mejorar la función al sustituir las neuronas o mediante acciones tróficas, modulación de la
inflamación, fomento de la angiogénesis, remielinización y plasticidad axónica, y neuroprotección. Las células madre
neurales endógenas son también una posible diana terapéutica puesto que producen nuevas neuronas tras un ictus. Se
están realizando ensayos clínicos, pero en la actualidad no hay ningún tratamiento demostrado para el ictus que se base
en células madre. Serán necesarios estudios preclínicos e investigación clínica para optimizar el beneficio terapéutico y
reducir al mínimo los riesgos de las células madre en el ictus. (Traducido del inglés: Stem Cell Research in Stroke.
How Far From the Clinic? Stroke. 2011;42:2369-2375.)
Palabras clave: acute stroke Q inflammation Q neural stem cell Q neurogenesis Q neuroregeneration
Q stem cells Q stroke recovery Q transplantation
Parkinson4. Sin embargo, ¿es realista pensar que podrá alcanzarse la mejoría de un paciente con ictus a través de la sustitución neural teniendo en cuenta que se trata de una patología
mucho más compleja? Las células madre pueden sobrevivir,
diferenciarse para convertirse en neuronas y restablecer parcialmente la función, tras un trasplante en el cerebro de los
roedores que ha sido dañado por un ictus (Figuras 1 y 2). Las
células madre neurales (CMN) derivadas de células madre embrionarias (CME) humanas, trasplantadas a la zona de frontera
isquémica de ratas que han sufrido un ictus migraron hacia la
lesión y mejoraron la función de las patas delanteras5. Los registros electrofisiológicos mostraron propiedades neuronales
funcionales en las células trasplantadas y la recepción de sinapsis procedentes de las neuronas del huésped6,7. Las CMN
derivadas de CME humanas implantadas en una lesión cortical
se diferenciaron en parte para convertirse en neuronas e indujeron una cierta mejoría de las funciones sensitivomotoras simples8. Las CMN fetales humanas trasplantadas dieron origen a
neuronas que migraron hacia la lesión isquémica en los roedores9. Las CMN humanas aisladas de estriado y corteza fetales10
generaron neuronas maduras tras el trasplante al estriado de la
rata dañado por un ictus11. Considerados conjuntamente, estos
resultados aportan una evidencia que indica que las neuronas
derivadas de células madre pueden mostrar un cierto nivel de
A
parte de la trombolisis durante las primeras horas tras un
ictus isquémico, que tan solo puede administrarse a un
reducido porcentaje de pacientes, no hay ningún tratamiento
efectivo que permita mejorar la recuperación funcional en la
fase postisquémica. Los enfoques basados en células madre
podrían aportar tratamientos completamente novedosos para restablecer la función en el ictus. Los datos obtenidos en
animales de experimentación son prometedores, y se están
realizando o se han planificado varios ensayos clínicos. Sin
embargo, en la actualidad no hay ningún tratamiento demostrado para el ictus que se base en células madre. Describimos aquí los avances que se han realizado en dirección al
ámbito clínico con los enfoques basados en células madre.
Definimos también las cuestiones cruciales que será necesario abordar en la investigación básica y clínica si se pretende desarrollar estos enfoques para producir tratamientos
eficaces y seguros. Para consultar revisiones recientes más
exhaustivas, véanse por ejemplo las de Bliss y cols.1, Burns y
cols.2 y Zhang y Chopp3.
Mejora de la recuperación funcional en el ictus
mediante trasplante de células madre
Se han obtenido evidencias que indican que es posible una sustitución neuronal en el cerebro humano en la enfermedad de
Recibido el 10 de marzo de 2011; revisión final recibida el 10 de mayo de 2011; aceptado el 11 de mayo de 2011.
Laboratory of Neurogenesis and Cell Therapy (O.L.), Wallenberg Neuroscience Center, University Hospital, Lund, Suecia; Laboratory of Neural Stem
Cell Biology and Therapy (Z.K.), University Hospital, Lund, Suecia; y Lund Stem Cell Center (O.L., Z.K.), Lund, Suecia.
Remitir la correspondencia a Olle Lindvall, MD, PhD, Laboratory of Neurogenesis and Cell Therapy, Wallenberg Neuroscience Center, University
Hospital, SE-221 84, Lund, Suecia. Correo electrónico [email protected]
© 2011 American Heart Association, Inc.
Stroke está disponible en http://www.stroke.ahajournals.org
DOI: 10.1161/STROKEAHA.110.599654
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Stroke
Noviembre 2011
Figura 1. Representación esquemática de los
posibles orígenes de células madre para el
tratamiento del ictus. (1) Células madre neurales
de cerebro fetal humano, expandidas y
diferenciadas para dar lugar a tipos celulares
específicos; (2) células pluripotenciales generadas
a partir de blastocitos (CME) o fibroblastos (células
madre pluripotenciales inducidas [CMPi]), expandidas
y diferenciadas para dar lugar a tipos celulares
específicos; (3) tipos específicos de neuronas
generados mediante conversión directa de
fibroblastos (células Ni); y (4) células madres
hemopoyéticas derivadas de sangre de cordón
umbilical y de médula ósea, células estromales
mesenquimales y células madre mesenquimales.
Además, se utilizan diferentes compuestos
para estimular la formación de nuevas neuronas a
partir de células madre neurales endógenas.
integración sináptica en los circuitos neurales del huésped, y
sugiere que la sustitución neuronal en el cerebro dañado por
el ictus puede contribuir a producir las mejoras conductuales
observadas.
Las CME humanas pueden dar lugar a un número limitado de CMN pero se asocian a un riesgo de formación de
tumores12. Un problema para la traslación al ámbito clínico
es que este riesgo resulta difícil de evaluar en una situación
de xenotrasplante preclínico13. El manejo de las células ma-
dre mediante ingeniería genética para que expresen genes de
apoptosis que puedan ser activados en caso de que se produzcan efectos adversos y el uso de la clasificación celular14 para
eliminar las células formadoras de tumores pueden mejorar
la seguridad. Las CMN fetales humanas son menos tumorígenas que las CME, y es importante señalar que, en el ensayo
clínico con CMN humanas en la enfermedad de Batten, no se
detectaron tumores en 5 pacientes a los 2 años del trasplante
(www.stemcellsinc.com).
ENFOQUES BASADOS EN CÉLULAS MADRE PARA EL TRATAMIENTO DEL ICTUS
Figura 2. Representación esquemática de diferentes
enfoques basados en células madre para mejorar la
recuperación tras el ictus y posibles mecanismos de
acción. La estimulación de la formación de neuroblastos
a partir de CMN endógenas y el trasplante de CMN
pueden actuar mediante una sustitución neuronal,
pero de manera similar a lo que ocurre con el aporte
de células madre no neurales, también pueden potenciar
la recuperación mediante la neuroprotección y la
modulación de la inflamación, el fomento de la
angiogénesis, los efectos tróficos y la neuroprotección.
CMN indica células madre neurales.
células madre/progenitoras
de zona subventricular (ZSV)
nueva neurona procedente de la ZSV
neuroblasto
neurona preexistente
nueva neurona procedente de trasplante
Lindvall y cols. Investigación de células madre en el ictus 139
Algunas células somáticas como los fibroblastos pueden
ser reprogramadas para que se conviertan en células madre
pluripotenciales mediante la introducción de factores de
transcripción (Figura 1)15. Estas células madre pluripotenciales inducidas se diferencian entonces para dar lugar a tipos
neuronales específicos para el trasplante. Con esta tecnología, pueden producirse células específicas del paciente y no
es necesario un tratamiento inmunosupresor después del trasplante, con lo que se evita el problema ético de uso de CME
humanas. Sin embargo, al igual que las CME, las células
madre pluripotenciales inducidas pueden generar tumores16,
y tampoco está claro si las neuronas derivadas de células madre pluripotenciales inducidas expresan el fenotipo funcional
completo de las neuronas a las que van a sustituir.
También pueden generarse neuronas funcionales mediante la reprogramación directa de células somáticas del ratón
(Figura 1)17. Esta conversión no se produce a través de un
estadio de célula madre pluripotencial y elimina, por tanto,
el riesgo de formación de tumores. Está por demostrar que
este enfoque pueda dar resultado también con células de origen humano. Para el uso en el ictus, se ha demostrado que se
pueden producir diferentes subtipos neuronales que pueden
sobrevivir al trasplante.
Hay varios problemas fundamentales relativos a la sustitución neuronal en el ictus que es preciso abordar antes de que
pueda plantearse ninguna aplicación clínica. En primer lugar,
debe demostrarse que las células trasplantadas pueden formar conexiones aferentes y eferentes amplias con el cerebro
del huésped. Los estudios optogenéticos de las interacciones
sinápticas funcionales entre las neuronas trasplantadas y las
del huésped permitirán delimitar los mecanismos que subyacen en la recuperación conductual inducida por el trasplante
de células madre18. En segundo lugar, deberán desarrollarse
protocolos a través de los cuales puedan generarse diferentes
subtipos de neuronas como las neuronas corticales19 de una
forma efectiva y que permita su supervivencia en un número
elevado tras el trasplante. En tercer lugar, para una función
óptima de las neuronas trasplantadas, será necesario fomentar la remielinización de las vías nerviosas desmielinizadas
y la vascularización del área de penumbra (región en riesgo)
y proporcionar a las CMN una plataforma que les permita
volver a formar una estructura cerebral y unas conexiones
adecuadas. Esta estructura mejora también la supervivencia y
diferenciación de las CMN, así como la recuperación funcional del cerebro dañado por el ictus20,21.
Cada vez es mayor la evidencia que indica que las CMN
pueden inducir una mejoría funcional a través de mecanismos distintos de la sustitución neuronal (Figura 2)22. La inyección intravenosa de CMN humanas indujo una mejora
tras el ictus hemorrágico en las ratas, probablemente a través
de acciones antiinflamatorias23. La sobreexpresión del factor de crecimiento endotelial vascular o del factor antiapoptótico Akt1 en las CMN humanas fomentó la angiogénesis
y aumentó la supervivencia, respectivamente, con lo que se
potenciaron las mejoras funcionales en los ratones dañados
por un ictus24,25. Las CMN fetales humanas implantadas en
una lesión cortical 1 semana después del ictus en las ratas
produjeron una mejora de la colocación de las patas delanteras que se observaba ya al cabo de 1 semana26. La secreción
de factor de crecimiento endotelial vascular por parte de las
CMN fue importante para la supresión de la inflamación y la
neovascularización en la región peri-infarto, y es probable
que esto sea un mecanismo subyacente en la mejora de la
recuperación. Por último, las CMN de ratón administradas
por vía intravenosa 3 días después de un ictus en ratones inhibieron la inflamación y la formación de cicatrices gliales y
dieron lugar a una neuroprotección tardía, con un efecto de
mejora de la recuperación funcional que se iniciaba 18 días
después de la lesión27.
Mejora de la recuperación funcional en el ictus
mediante la potenciación de la producción
de neuroblastos a partir de CMN endógenas
La recuperación tras el ictus podría inducirse mediante la
estimulación de la neurogénesis endógena (Figuras 1 y 2;
véanse, por ejemplo, los artículos de Zhang y Chopp3, Kernie
y Parent28, y Lindvall y Kokaia29). Tras un ictus en los roedores, las CMN de la zona subventricular (ZSV) aumentan
su proliferación y generan neuroblastos, que migran al área
dañada del estriado durante varios meses30–32, se diferencian
para dar lugar a neuronas maduras, se integran33, y parecen
ser funcionales34. La neurogénesis inducida por el ictus se
mantiene en el cerebro de la rata de edad avanzada35. También en el ser humano hay evidencias que indican una potenciación de la proliferación celular en la ZSV y la formación
de neuroblastos tras el ictus36–39. En los ratones, las células
ependimarias participan en la respuesta neurogénica al ictus,
produciendo neuroblastos, pero su supervivencia es mala40.
La isquemia global del prosencéfalo en las ratas desencadena
una proliferación de células progenitoras en la corteza subpial, y las células a que dan lugar migran a capas corticales
más profundas en donde se diferencian dando lugar a interneuronas41.
Todavía no está claro en qué medida contribuye la neurogénesis endógena a la recuperación funcional espontánea tras
el ictus. Jin y cols.42 observaron que la ablación genética de
los neuroblastos de nueva formación causaba un empeoramiento de la conducta y una lesión isquémica más pronunciada que se observaba ya a las 24 horas del ictus. La mejora producida por la formación de neuroblastos en esta etapa
temprana sugiere un efecto trófico (Figura 2) pero no descarta una mejora funcional a través de una sustitución neuronal
en una fase posterior después del ictus.
Para que tenga utilidad terapéutica, la neurogénesis debe
ser optimizada, principalmente mediante la mejora de la mala
supervivencia que muestran las nuevas neuronas30. Los datos existentes indican que la inflamación, que inicialmente se
consideró negativa para la supervivencia de las nuevas neuronas formadas, puede ser también beneficiosa para la neurogénesis a partir de CMN tanto trasplantadas como endógenas43. La modulación de la inflamación asociada al ictus, por
ejemplo mediante el aporte de macrófagos antiinflamatorios
procedentes de la sangre, que fomentan la reparación de las
lesiones de la médula espinal44, podría ser una estrategia útil
para aumentar la neurogénesis y la recuperación. Estos efectos pueden obtenerse también mediante la administración de
un factor neurotrófico, por ejemplo el factor neurotrófico derivado del revestimiento de células gliales45 o una citoquina
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Stroke
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como el factor estimulador de colonias de granulocitos46. Los
neuroblastos generados por el ictus podrían ser atraídos de
manera más eficiente al área dañada mediante un aumento de
los niveles locales de moléculas, que regulan la migración de
las nuevas neuronas29. En un contexto clínico, el enfoque más
efectivo para la sustitución neuronal combina probablemente
el trasplante de precursores neuronales con la estimulación
de la neurogénesis endógena. Es interesante señalar que el
trasplante de CMN humanas al cerebro de la rata dañado por
el ictus potenció la proliferación de la ZSV y la formación de
neuroblastos3,47.
Mejora de la recuperación funcional en el ictus
mediante el aporte de células madre no neurales
El restablecimiento funcional tras un ictus se ha descrito con
el empleo de diversos tipos de células madre no neuronales,
como las células madre hemopoyéticas derivadas de sangre
de cordón umbilical y de médula ósea, las células madre estromales mesenquimales (CMEM) y las células madre mesenquimales (CMM; Figuras 1 y 2). Hay muy pocas evidencias que indiquen que estas células madre actúan mediante
una sustitución neuronal. Las CMM humanas administradas
por vía intravenosa redujeron los déficits inducidos por el ictus en las ratas, muy probablemente mediante la inducción de
una angiogénesis y la mejora del flujo sanguíneo cerebral48.
Si estas CMM humanas fueran modificadas genéticamente
para que expresaran angiopoyetina y/o diversos factores de
crecimiento como el factor de crecimiento endotelial vascular o el factor neurotrópico derivado del recubrimiento glial,
se potenciaría la neuroprotección y la mejoría funcional48–52.
Se ha demostrado que las CMM derivadas de CME humanas,
inyectadas por vía intravenosa a ratas, migran a la región del
infarto, expresan marcadores neuronales y de célula endotelial, proporcionan una neuroprotección y mejoran la recuperación53. Se ha propuesto también que las CMM humanas
fomentan el restablecimiento funcional después del ictus al
aumentar la proliferación de progenitores en la ZSV y la neurogénesis54,55 y aumentan los niveles locales de la citoquina
antiinflamatoria interleuquina-1055 y de factores neurotróficos54,56.
En un contexto clínico, las CMEM del adulto podrían ser
especialmente útiles ya que se obtienen con facilidad, pueden
proceder de donantes autólogos y se expanden rápidamente
in vitro57. Las CMEM, que incluyen las células progenitoras
y las células madre mesenquimales, pueden actuar secretando diversos factores neurotróficos y citoquinas e inhibiendo
la inflamación57,58 así como estimulando la producción de
diversos factores restauradores procedentes de las células parenquimatosas59,60. La administración de CMEM de origen
animal o humano por vía sistémica o intracerebral fomenta
la recuperación funcional tras el ictus (véase la revisión de Li
y Chopp61). Las CMEM migran a las áreas de tejido cerebral
dañado, en parte a través de un mecanismo dependiente de
SDF-1-CXCR462. Estas células potencian un gran número de
mecanismos de reparación intrínsecos, como por ejemplo, un
aumento de la angiogénesis63,64 y la proliferación celular en
la ZSV62,65, una reordenación axónica en la corteza parietal
peri-infarto66, un aumento de la densidad axónica en el estriado isquémico67 y el lado denervado de la sustancia gris
de la médula espinal cervical68,69 y una oligodendrogénesis
y remielinización del área desmielinizada70. Las CMEM administradas tras el ictus en las ratas fomentaron también la
plasticidad axonal tanto en la corteza homolateral y contralateral71 como en las estructuras subcorticales72, y este efecto
estaba correlacionado con el grado de recuperación conductual71. Es importante señalar que las CMEM dan lugar a efectos beneficiosos funcionales a pesar de que se administren 1
mes después del ictus en las ratas62,73 y que sus efectos pueden persistir durante al menos 1 año67.
Otro posible origen de células para el trasplante en el ictus
es la sangre de cordón umbilical humano, que contiene células madre hemopoyéticas y otras células progenitoras74. La
administración sistémica de células de sangre de cordón umbilical humano tras el ictus en modelos animales conduce a
una mejora de los resultados conductuales75, a pesar de que se
administre hasta 30 días después de la lesión76. Se ha descrito
que las células de sangre de cordón umbilical humano actúan
modulando las respuestas inmunitarias periféricas originadas
en el bazo77 y, en consonancia con ello, las células madre hemopoyéticas atenuaron la activación inmunitaria postisquémica periférica78. Además, la administración de células de
sangre de cordón umbilical humana fomenta la proliferación
de células progenitoras neurales endógenas, la sinaptogénesis
y el aumento de la densidad vascular, posiblemente mediante
la secreción de diversos factores neurotróficos76.
Ensayos clínicos actualmente en marcha
y planificados con células madre en el ictus
No se ha demostrado todavía que las células madre puedan
inducir un alivio sintomático sustancial en los pacientes con
ictus. En 1 ensayo clínico, 12 pacientes con ictus que afectaban a los ganglios basales recibieron implantes de células
de tipo neuronal generadas a partir de una línea celular de
teratocarcinoma humano inmortalizada79–81. Las mejoras
observadas en algunos pacientes operados presentaron una
correlación con un aumento de la actividad metabólica en el
lugar del trasplante. Esta observación podría interpretarse como una función del trasplante, pero también podría reflejar
una inflamación o un aumento de la actividad en las neuronas del huésped. La autopsia realizada en 1 paciente reveló
la presencia de una población de células trasplantadas que
expresaban un marcador neuronal a los 2 años de la cirugía81.
Otro ensayo clínico se realizó con la inyección intravenosa
de CMM autólogas cultivadas ex vivo en pacientes con una
lesión isquémica en el territorio irrigado por la arteria cerebral media. El resultado obtenido en 30 pacientes se presentó
en 200582 y el obtenido en 85 pacientes, hasta 5 años después
del trasplante, se presentó en 201083. Estos estudios aportan
una evidencia que indica que el trasplante de CMM es seguro
y que la recuperación funcional es más frecuente en el grupo
trasplantado. El mecanismo de acción de las CMM en estos
pacientes continúa sin estar claro.
Recientemente, Honmou y cols.84 han presentado sus resultados en 12 pacientes a los que se administraron por vía
intravenosa CMM autólogas, expandidas en suero humano
autólogo, de 36 a 133 días después de sufrir un ictus que
afectaba predominantemente a la sustancia gris, la sustancia
blanca o ambas. No hubo acontecimientos adversos signifi-
Lindvall y cols. Investigación de células madre en el ictus 141
cativos. Este estudio abierto aportó alguna evidencia de mejora funcional con reducción del volumen de lesión y una rapidez de cambio diario más pronunciada en la puntuación de
la escala National Institutes of Health Stroke Scale durante
la primera semana siguiente a la administración de las células, en comparación con lo observado antes de la inyección.
Actualmente están justificados los estudios controlados con
placebo y de diseño ciego para determinar la eficacia de este
método, y deberán explorarse los mecanismos que subyacen
en la potenciación observada de la recuperación84.
Se están realizando o se han planificado varios estudios clínicos realizados con el empleo de una infusión intravenosa
o intraarterial (en el territorio dañado) de células madre no
neurales o CMM en pacientes con ictus (www.clinicaltrials.
gov). Estos enfoques tienen varias características atractivas
en el ámbito clínico. En primer lugar, el uso de células madre
autólogas derivadas de la médula ósea o de CMM no comporta controversias éticas y las células se obtienen con facilidad. En segundo lugar, la intervención para la administración
es sencilla (en la mayor parte de los casos por vía sistémica) y no son necesarios tratamientos/medicaciones adiciones
(como la inmunosupresión). En tercer lugar, el trasplante en
los pacientes es seguro, con un riesgo prácticamente nulo de
formación de tumores. Por último, en modelos animales del
ictus se ha documentado claramente una potenciación de la
recuperación tras la administración sistémica de algunas de
estas células madre no neurales; es probable que las mejoras se deban a múltiples mecanismos (véase más arriba). Es
importante que se optimice la eficacia de estos métodos en
los modelos animales y que se aclaren los mecanismos biológicos del restablecimiento o la reparación tisulares, si bien
“el conocimiento completo de los mecanismos biológicos
a través de los cuales se produce el efecto de un trasplante
de células madre en un modelo preclínico no es un requisito
previo indispensable para iniciar una experimentación clínica humana” (www.isscr.org; véase también Savitz y cols.85).
El riesgo es que su traslación clínica prematura y el que no
se demuestre una mejoría sustancial en los pacientes puedan
conducir a la conclusión errónea de que los enfoques basados
en células madre no dan resultado.
Recientemente, la compañía del Reino Unido ReNeuron ha
iniciado el primer ensayo clínico con el trasplante de CMN
en pacientes con ictus. Se implanta un número creciente
de CMN inmortalizadas condicionalmente, procedentes de
corteza fetal humana, en el putamen de 12 pacientes, entre
6 y 24 meses después del ictus. En los roedores, estas células se diferenciaron dando lugar a células de tipo neuronal
y fenotipos oligodendrogliales y endoteliales, sin signos de
tumorigenicidad. Se observaron mejoras de la función sensitivomotora y de la asimetría motora a las 6 a 12 semanas
del trasplante. Sin embargo, no están claros los mecanismos
subyacentes, puesto que no hay evidencia de sustitución neuronal y las células trasplantadas no sobreviven durante más
de 6 meses86. Posiblemente las células actúan modificando el
entorno del tejido y fomentando mecanismos de reparación
endógena.
La compañía canadiense Stem Cell Therapeutics está explorando la capacidad de la gonadotropina coriónica humana y la eritropoyetina de mejorar la recuperación posterior a
un ictus mediante el fomento de la neurogénesis a partir de
CMN endógenas. La administración de esta combinación de
factores da lugar a una mejora de la conducta y una reducción del volumen de la lesión tras el ictus en las ratas87. Sin
embargo, en un ensayo clínico de fase IIb ya completado en
pacientes con ictus agudo, a los que se administró gonadotropina coriónica humana y eritropoyetina, con una primera
dosis de 24 a 48 horas después del inicio del ictus, y con un
seguimiento de 90 días, no se observó un efecto significativo
sobre la variable de valoración principal (www.stemcellthera.com). No está claro si la falta de eficacia se debió o no a
una estimulación insuficiente de la neurogénesis.
Otros enfoques que se están evaluando actualmente en ensayos clínicos, como la administración de la citoquina denominada factor estimulador de colonias de granulocitos, pueden actuar en parte fomentando la neurogénesis endógena. Se
ha demostrado un efecto de este tipo, asociado a una mejora
de los resultados conductuales, en modelos animales46,88, pero no se sabe si se da también en los pacientes.
¿Qué es necesario para trasladar las células madre
a un tratamiento eficaz para el ictus?
Los avances científicos notables que se han producido en los
últimos años han aproximado los enfoques basados en células madre a la aplicación clínica. Deberá obtenerse la máxima información acerca de la eficacia y la seguridad en los
ensayos clínicos actualmente en marcha y en los que se han
planificado. Sin embargo, es improbable que estos ensayos
iniciales revelen el potencial clínico pleno de los enfoques
basados en células madre. El desarrollo de tratamientos de
células madre efectivos para el ictus requerirá nuevos avances en la investigación tanto experimental como clínica, en
especial en los 4 campos siguientes.
Mecanismo de acción
Es necesario un conocimiento mucho mejor de los mecanismos que subyacen en las mejoras observadas para poder elegir la célula óptima, para inducir la máxima recuperación y
para seleccionar a los pacientes más apropiados. La mayor
parte de las células madre utilizadas en modelos animales son
una población heterogénea y no está claro qué tipos celulares
específicos son importantes para la recuperación funcional.
Una sustitución neuronal eficiente requiere protocolos para
la generación de diferentes subtipos de neuronas y un mejor
conocimiento de los mecanismos que regulan su integración
en los circuitos neurales existentes. Es necesario caracterizar
detalladamente las acciones tróficas y los mediadores celulares y moleculares de la inmunomodulación, la neovascularización, la plasticidad axónica y la neuroprotección inducida
por las células madre.
Modelos animales
La conducta de las células madre después del trasplante en
modelos animales puede reflejar tan solo en parte la forma en
la que se comportan estas células en los pacientes. El modelo animal puede no imitar todos los aspectos de la patología
del ictus humano, y ello puede llevar a una falta de eficacia
en un ensayo clínico. Deberá abordarse la influencia de los
factores de complicación que se observan a menudo en los
pacientes con ictus, como por ejemplo, la edad, la diabetes,
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Stroke
Noviembre 2011
la aterosclerosis o la hipertensión, sobre los mecanismos regenerativos89. Para una traslación con éxito al ámbito clínico,
es necesario demostrar también en modelos animales que el
enfoque basado en células madre induce una mejora sustancial de déficits funcionales que se parezcan a los síntomas
debilitantes que presentan los pacientes con ictus. Muchos
estudios describen una mejora del resultado conductual tras
un ictus utilizando pruebas que no reflejan la situación clínica y que tienen un elevado componente de aprendizaje8. Las
pruebas clínicamente relevantes para determinar la eficacia
de las células madre en el ictus son, por ejemplo, el uso espontáneo de la pata delantera (cilindro), el uso complejo de la
pata delantera (escalera) y las funciones de las patas traseras
(caminar en una barra con marcas de medición)8.
el avance de las células madre hasta alcanzar ese estadio de desarrollo clínico. Tan solo con una dedicación a largo plazo a la investigación básica y clínica de alta calidad, que aborde las cuestiones
cruciales, algunas de las cuales se han comentado aquí, será posible
ofrecer tratamientos basados en células madre que aporten a los pacientes con ictus mejoras sustanciales de su calidad de vida.
Fuentes de financiación
Nuestro trabajo fue financiado por el Swedish Research Council, 7º
programa de trabajo de la UE a través de la European Stroke Network (subvención número 201024) y la Swedish Government Initiative for Strategic Research Areas (StemTherapy).
Declaraciones
Z.K. es consultor de Stem Cells, Inc (cantidad: < $10.000).
Selección de los pacientes
Actualmente se sabe poco acerca de qué pacientes con ictus
pueden obtener un mayor efecto beneficioso con los enfoques basados en células madre. Los ensayos clínicos que se
están llevando a cabo aportarán alguna información acerca de
la selección de los pacientes para enfoques basados en mecanismos distintos de la sustitución neuronal. La selección de
los pacientes para una futura estrategia de sustitución neuronal basada en células madre dependerá de (1) los tipos de
neuronas que puedan generarse a partir de células madre; (2)
la localización y extensión de la lesión isquémica; y (3) el
grado de deterioro sensitivomotor y cognitivo causado por
la lesión y las perspectivas de recuperación espontánea. Para
ello, está claramente justificado determinar en estudios preclínicos y clínicos de qué forma afectan la localización de la
lesión isquémica y la presencia o no de afectación de la ZSV
a la magnitud de la recuperación espontánea.
Exploraciones de imagen
Las exploraciones de imagen no invasivas serán cruciales para evaluar la distribución de la lesión, realizar un seguimiento
de las células madres y supervisar su supervivencia, migración, función y efecto sobre el cerebro del paciente. La RM,
las imágenes de bioluminiscencia y la tomografía de emisión
de positrones pueden usarse ya en la actualidad para el seguimiento de las células madre trasplantadas in vivo7,22,90–93.
Recientemente, Rueger y colaboradores94 han indicado que
la tomografía de emisión de positrones podría utilizarse también para medir in vivo la movilización de CMN endógenas
en la ZSV tras el ictus. Será importante aumentar la sensibilidad para poder detectar pocas células o incluso células
individuales procedentes de células madre in vivo. Probablemente será preciso combinar varias técnicas de imagen para
supervisar con alta resolución la proliferación, supervivencia
a largo plazo y funcionalidad de las células madre endógenas
y trasplantadas en el cerebro dañado por un ictus.
Conclusiones
Los resultados de los estudios realizados en modelos experimentales
son prometedores y aportan una evidencia que indica que los enfoques basados en células madre pueden desarrollarse para llegar a
estrategias clínicamente útiles para fomentar la recuperación tras el
ictus. Sin embargo, como ocurre en todas las demás enfermedades
cerebrales, en la actualidad no hay ningún tratamiento probado del
ictus con células madre. Además, no hay ninguna forma de acelerar
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