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¿Cuándo sospechar inmunodeficiencia primaria (IDP)
y cómo orientar el estudio?
Dra. Alejandra Aird G.
Dra. Alejandra King D.
Dra. Macarena Lagos G.
Dra. Marcela Llorente H.
Unidad de Inmunología Infantil
Departamento de Pediatría
Clínica Alemana de Santiago,
Facultad de Medicina Clínica Alemana,
Universidad del Desarrollo, Santiago, Chile.
Contacto: [email protected]
Introducción
Las IDP comprenden alteraciones del sistema inmune que resul-
Los niños con historia de infecciones recurrentes, severas o in-
tan en una mayor susceptibilidad a infecciones, autoinmunidad
usuales, representan un gran desafío diagnóstico. La distinción
y neoplasias. Son patologías especialmente desafiantes, ya que
entre infecciones frecuentes causadas por factores de riesgo
pueden presentarse desde el nacimiento a la edad adulta, con
versus disfunciones del sistema inmune primarias o secundarias,
una gran variedad de síntomas y signos.
no siempre es obvia. La clave es una historia clínica y un examen
físico detallados y enfocados a la identificación de señales de
El reconocimiento de IDP severas (Inmunodeficiencia Combinada
alerta, que nos orienten hacia la presencia de inmunodeficien-
Severa IDCS) es una emergencia médica, ya que el pronóstico
cias y, al mismo tiempo, permitan excluir otras causas más fre-
vital del paciente depende de un diagnóstico y tratamientos
cuentes y usualmente más benignas de infecciones recurrentes,
oportunos. Las IDP menos severas pueden ser de presenta-
de modo de evitar estudios innecesarios.
ción más tardía y solapada. De todos modos, un diagnóstico
oportuno es esencial para prevenir complicaciones de riesgo
La mayoría de los niños que se presenta con una historia de
vital, daño crónico y así mejorar la expectativa y calidad de
infecciones recurrentes tiene un sistema inmune normal. Sin
vida del paciente.
embargo, considerar dentro del diagnóstico diferencial las inmu-
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nodeficiencias primarias (IDP) es esencial para un tratamiento
Desafortunadamente, el índice de sospecha de las IDP entre los
temprano que reduzca su morbimortalidad.
médicos es bajo, ya que se consideran enfermedades complejas
e inusuales. Los pediatras, broncopulmonares, otorrinolaringó-
Un sistema inmune en maduración y el contacto frecuente con
logos y otros especialistas, juegan un rol determinante en la
nuevos virus predisponen a los niños a infecciones respiratorias
identificación de aquellos pacientes que requieren derivación
altas recurrentes no complicadas. La frecuencia de estas infeccio-
al inmunólogo para mayor estudio.
nes varía enormemente según diversos factores epidemiológicos,
pudiendo a llegar a ser entre 8-10 episodios hasta los tres años
La incidencia de las IDP varía desde 1:300 para la deficiencia se-
de vida, 6-8 hasta los 5 años de vida y 4 al año en escolares.
lectiva de IgA que es la más frecuente, a 1:500.000 dependiendo de la IDP. En conjunto, presentan una frecuencia aproximada
¿Cuándo, a quién y cómo estudiar?
de 1:2000. Existen sobre 300 IDP identificadas y día a día se
Aproximadamente el 50% de los niños derivados con infecciones
reconocen nuevos tipos. Aunque la latencia del diagnóstico de
recurrentes son normales, 30% atópicos, 10% tendrán otro tipo
las IDP se ha reducido los últimos años, el tiempo diagnóstico
de enfermedad crónica y sólo 10% presentarán IDP. Debemos,
promedio es de 1,9 años.
por lo tanto, contar con una aproximación pragmática y costo
efectiva que nos permita distinguir a qué pacientes debemos
El sistema inmune normal
estudiar desde el punto de vista inmunológico.
Los niños menores de dos años tienen un sistema inmune inmaduro que en la medida que tiene contacto con los gérmenes
Inmunodeficiencias secundarias (a medicamentos, neoplasias,
y antígenos del medio va madurando. El recuento de linfocitos
patologías con pérdidas de proteínas/linfocitos, VIH) pueden pre-
en lactantes es mayor que en la edad adulta, pero se trata
sentarse de una manera similar a las IDP y son más frecuentes.
en su mayoría de células naïve o vírgenes. Es a lo largo de los
Es importante descartarlas antes de iniciar el proceso diagnóstico
primeros años de vida que, lentamente, se va conformando un
de una IDP, que implica exámenes de alto costo y complejidad.
pool de linfocitos de memoria.
En la aproximación diagnóstica es fundamental realizar una hisDurante el embarazo hay paso transplacentario de IgG mater-
toria clínica detallada y un examen físico acucioso (Tabla 1).
na al feto desde las 20 semanas, pero la mayoría del traspaso
Dentro de los elementos de la historia clínica de un paciente
se realiza en el último trimestre. Simultáneo a la caída de los
con infecciones recurrentes, los siguientes puntos nos deben
niveles de IgG materna, la producción de IgG aumenta progre-
aumentar el índice de sospecha de IDP:
sivamente durante los primeros meses de vida del lactante. Así
se produce un nadir o hipogamaglobulinemia fisiológica entre
los 4-6 meses de vida. Esto se ve exacerbado en aquellos re-
• Compromiso de desarrollo pondo-estatural y psicomotor
sin causa evidente.
cién nacidos de pre término que reciben un menor traspaso de
• Inicio precoz de infecciones graves.
inmunoglobulina, principalmente los menores de 28 semanas
• Infecciones oportunistas, inusuales y/o persistentes.
de gestación. Esta inmadurez humoral, sumada a fagocitos y
• Infecciones recurrentes en que se haya descartado
complemento que no han alcanzado la función del adulto, hace
a los lactantes más susceptibles a infecciones.
alteración anatómica.
• Necesidad de uso de antibióticos endovenosos en forma repetida.
• Complicaciones con vacunas a microorganismos vivos
Por último, los niños menores de 2 años son frecuentemente
(ejemplo: BCG, polio oral, trivírica, varicela).
incapaces de montar una respuesta a antígenos polisacáridos,
• Presencia de desórdenes autoinmunes y/o neoplásicos.
lo que los hace más susceptibles a organismos capsulados como
• Historia de consanguineidad, historia de familiar
neumococo, meningococo, haemophilus y otros.
sugerente de IDP y muertes precoces sin causa clara.
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Tabla 1.
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Historia y examen físico
Hallazgos
General
Dismorfias, falla del medro, talla baja
Piel
Eczema severo, eritrodermia, defecto de cicatrización, reacción exagerada o falta de
reacción a BCG, petequias, telangectasia, moluscos/verrugas diseminadas, candidiasis
extensa, albinismo, incontinencia pigmenti, granulomas recurrentes
Pelo
Alopecia, albinismo
Uñas
Distrofia ungueal
Mucosas/Boca
Candidiasis extensa, gingivitis, aftas recurrentes, caries de evolución inusual,
dientes supernumerarios o coniformes
Órganos linfáticos
Asplenia, organomegalia, adenitis supurativa, ausencia de tejido linfoide,
adenopatías extensas
Nariz/oídos
Descarga timpánica crónica, descarga posterior persistente
Sistema respiratorio
Signos de daño crónico
Sistema cardiovascular
Defectos cardiacos, principalmente conotruncales
Sistema Nervioso Central
Ataxia
Otros
Caída retardada de cordón (> 30 días)
Las IDP pueden dividirse en siete patrones de presentación
nifiestan usualmente desde el nacimiento, mientras que las
clínica según la inmunodeficiencia de base (Tabla 2). El tipo de
deficiencias de los linfocitos B aparecen después de los 4-6
patógeno causante de las infecciones, características clínicas
meses de vida, cuando los anticuerpos maternos disminuyen.
asociadas y la edad de presentación también pueden guiar el
En algunos casos pueden ser de presentación más tardía, en la
diagnóstico. Las deficiencias combinadas de linfocitos se ma-
niñez, adolescencia o incluso edad adulta.
Tabla 2.
Patrones clínicos
de presentación
Alertas
Sospecha IDP
Diagnóstico diferencial
1- Infecciones
respiratorias
recurrentes
bronquiectasias
ID de anticuerpos,
fagocitos, HIV, WAS,
complemento
Proceso normal del niño,
hipertrofia de adenoides,
asma, alergia, reflujo G-E,
cuerpo extraño, FQ, DC
2- Falta de medro desde
primeros meses de vida
diarrea crónica, rash , cándida
SCID
HIV
amplio
3- Infecciones piógenas
recurrentes
inflamación granulomatosa,
mala cicatrización
burkholderia o aspergilosis invasiva
absceso hepático, osteomielitis
EII
defectos de neutrófilos
como EGC, entre otros
trastornos de barrera
cutánea como eczema,
portación de Staphylococcus
aureus
neutropenia, neoplasias
4- Infecciones
oportunistas
o de evolución
inhabitual
neumococo invasivo detectado
en LCR o por serotipo cubierto por
vacuna
encefalitis por herpes simple
SCID
HIV
WAS
Defectos inmunidad
innata (receptores toll)
neoplasia, desnutrición,
inmunosupresión,
enfermedad crónica
5- Recurrencia de germen
meningococo u otro encapsulado
recurrente
-encapsulados:
ID de anticuerpos o
complemento
-cándida: falla LT
-micobacterias:
falla interacción
macrófago con LT
• exposición recurrente al
germen
• tratamiento inadecuado o
resistencia al tratamiento
• alteración anatómica ej.
fístula LCR
6- Enfermedad
inflamatoria crónica
o autoinmune (AI)
Frecuentemente asociados a ID
ID común variable,
Linfohistiocitosis
hemofagocítica
Lupus eritematoso
sistémico, otras
enfermedades AI
7- Síndrome característico
previamente descrito
muchas condiciones genéticas se
asocian a ID
Delesion 22q11 (DiGeorge),
SHIGE, defectos reparación
DNA, etc.
ID. Inmunodeficiencia, WAS: sindrome de Wiskott-Aldrich,G-E: gastroesofágico,FQ: fibrosis quística,DC: disquinesia ciliar
SCID: inmunodeficiencia severa combinada, EII:enfermedad inflamatoria intestinal, EGC: enfermedad granulomatosa crónica, Nc:neumococo,
LT: linfocito T, SHIGE. Sindrome de hiperIgE
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Estudio
Rx/TAC de tórax
Si existe la sospecha de IDP se debe realizar al menos un he-
Confirmar presencia o ausencia de timo en contexto clínico de
mograma con especial atención a la serie blanca y recuento de
sospecha de inmundeficiencia combinada o Sd de Di George
linfocitos, además de niveles de inmunoglobulinas. El resto del
Signos radiológicos de daño pulmonar crónico
estudio debe orientarse según el cuadro clínico (Tabla 2), teniendo
Ecografía/TAC abdominal
en cuenta, además, el descarte de otras patologías crónicas no inmunológicas (por ejemplo test del sudor en neumonía recurrente,
biopsia nasal en caso de cuadros rinosinusales a repetición, etc.).
Hallazgos e interpretación
A.- Exámenes generales
Presencia de bazo para descartar asplenia en contexto de
infecciones por capsulados
Organomegalias/adenopatías
B.- Exámenes inmunológicos
Función fagocítica
Hemograma
Aporta información sobre el recuento total de leucocitos, números absolutos de linfocitos, neutrófilos y eosinófilos. Esto nos
permitirá detectar linfopenias, neutropenias y eosinofilias presentes en algunas inmunodeficiencias. Por otro lado, también
podremos evaluar la presencia de anemia o trombocitopenia,
Se puede evaluar la presencia de moléculas de adhesión
(integrinas beta-2 CD11/18 alteradas en déficit de adhesión
de linfocitos) y estallido respiratorio mediante la cuantificación de dihidrorodamina por citometría de flujo (alterada en
enfermedad granulomatosa crónica).
fenómenos asociados a ciertos defectos del sistema inmune.
Inmunoglobulinas séricas
Así mismo, el frotis puede tener características orientadoras a
Producidas por los linfocitos B y células plasmáticas, juegan
inmunodeficiencias específicas como la presencia de cuerpos de
un rol central en la inmunidad adaptativa. Se clasifican en
Howell Jolly (asplenia), gránulos gigantes en fagocitos (Chediak
IgA, IgG, IgM e IgE. El recuento total de IgG, IgM e IgA nos
Higashi), plaquetas disminuidas y pequeñas (WAS).
permite evaluar cuantitativamente la inmunidad humoral,
detectando eventuales déficit de anticuerpos. Sus valores
Neutropenias
Frecuentemente son post virales o hallazgos incidentales. No
requieren de estudio si son leves y transitorias, pero deben
ser evaluadas en caso de haber algún otro signo sugerente de
inmunodeficiencia. Neutropenias severas asociadas a disfunción
deben interpretarse de acuerdo a rangos etarios y al contexto
clínico. En casos de hipogamaglobulinemias generalizadas
debe descartarse pérdida de proteínas (síndrome nefrótico,
quilotórax, linfangectasia intestinal).
inmune se clasifican en congénitas, cíclicas, idiopáticas y
Las inmunodeficiencias humorales son las más frecuentes, corres-
adquiridas (secundarias a medicamentos, infecciones, afecciones
pondiendo aproximadamente al 50% de las IDP. Entre 1:300 y 1:700
hematológicas, afecciones autoinmunes o malignidad).
personas tienen deficiencia selectiva de IgA (sIgA). En su mayoría
son asintomáticos, aunque algunos presentan mayor frecuencia
Linfopenia
Es un hallazgo frecuente en pediatría. Aunque la mayoría son
secundarias a enfermedades virales, siempre debe conside-
de infecciones respiratoria altas y gastrointestinales. Pacientes
con sIgA pueden presentar trastornos autoinmunes asociados.
rarse la posibilidad de inmunodeficiencia con un recuento de
Subclases de IgG
linfocito bajo (<3x10 /L) en lactantes menores. Una linfopenia
Su utilidad en clínica es controversial y no deben solicitarse
persistente no debe ignorarse. Es importante usar valores
como parte del estudio inicial. La deficiencia de subclases de
ajustados a la edad, ya que en recién nacidos y lactantes
IgG habitualmente es asintomática y una minoría puede tener
menores de 6 meses los valores de linfocitos son más altos.
infecciones virales o bacterianas levemente aumentadas.
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Medición de anticuerpos específicos
Unas subpoblaciones normales no descartan inmunodeficien-
Un recuento de inmunoglobulinas normal no descarta un
cia celular. Además la cuantificación puede verse afectada
déficit de calidad de anticuerpos. La medición de títulos de
por infecciones, especialmente si son severas.
anticuerpos para antígenos específicos nos permite evaluar
Proliferación celular
funcionalmente la producción de los mismos. Dentro de estos
Es un estudio funcional de la respuesta celular que consiste
podemos medir isohemaglutininas (anticuerpos naturales
en la estimulación de linfocitos por mitógenos y/o antígenos y
tipo IgM contra antígenos de grupo sanguíneo A, B, O) y las
luego la cuantificación de su proliferación por citometría de flujo.
respuestas a vacunas proteicas (anticuerpos antitoxoide
En resumen, las IDP comprenden un grupo heterogéneo de
tetánico o diftérico) y a vacunas polisacáridas (anticuerpos
patologías y su pesquisa temprana es clave para el pronós-
antineumococo o haemophilus influenza). No son exámenes
tico del paciente. Debemos estar atentos.
ampliamente disponibles y hay que correlacionar siempre con
el estado y fecha de vacunación.
Mensajes a llevar
Complemento
• Las IDP son parte del diagnóstico diferencial de las
Las IDP causadas por déficit de complemento son excepcio-
infecciones recurrentes en niños y adultos.
nales (2% de las IDP) y se presentan de una manera similar
• Hay 7 patrones clásicos de presentación de las IDP (Tabla 2).
a inmunodeficiencias humorales. Si el déficit es de los prime-
• SCID es una emergencia médica.
ros componentes de la cascada se pueden asociar además
• El diagnóstico temprano de inmunodeficiencias humorales
a fenómenos autoinmunes, angioedema o a un síndrome
similar al lupus. En cambio si el déficit afecta a los compo-
previene daño crónico de órganos.
• Si hay historia o sospecha de IDP en la familia: retrasar
nentes terminales, se presentan con mayor susceptibilidad a
vacunas vivas y derivar a inmunología para estudio.
las infecciones por meningococo. Los niveles de C3-C4 están
• Usar valores ajustados a la edad en los exámenes para
ampliamente disponibles, el resto de los componentes sólo
evitar errores.
se miden en laboratorios especializados. Una alternativa es
medir la integridad de la vía clásica y de la vía alterna del
Referencias
complemento con CH50 y AP50 respectivamente. En Chile
sólo está disponible la primera.
1.
(ESID). Patient-centred screening for primary immunodeficiency: a multi-stage
Cuantificación de poblaciones linfocitarias
La inmunidad celular puede evaluarse a través de la medición
de poblaciones linfocitarias. Por citometría de flujo, podemos
cuantificar los números de linfocitos en:
• linfocitos T (CD3):
diagnostic protocol designed for non-immunologists: 2011 update. Clin Exp
Immunol 2011; 167:108–119. 2.
• linfocitos B: CD19
• células natural killer (NK): CD16
Bryant PA, et al. Fifteen minute consultation: the infant with frequent infections.
Arch Dis Child Educ Pract Ed 2014, 99: 8-12.
3.
helper CD3-CD4
citotóxicos CD3-CD8
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Jyothi S, Lissauer S, Welch S, et al. Immune deficiencies in children: an overview.
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4.
Ballow M. Approach to the patient with recurrent infections. Clin Rev Allergy
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