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Artículos de revisión
La privación crónica del sueño:
un factor de riesgo de cáncer
Chronic Sleep Deprivation: A Cancer Risk Factor
Marco Venegas1, Óscar Gamboa1
1
Grupo Investigación Clínica, Instituto Nacional de Cancerología, Bogotá, Colombia.
Resumen
La melatonina es una hormona, que viene siendo estudiada en las últimas décadas. Se le han atribuido numerosas funciones, una de
ellas como factor antineoplásico. Las personas que se encuentran privadas crónicamente del sueño y reciben estimulación luminosa en
horas de la noche, tienen menor cantidad de melatonina circulante, lo cual podría ser un factor de riesgo de sufrir cáncer. Varios estudios
observacionales han descrito un riesgo elevado de cáncer en diferentes poblaciones de personas crónicamente privadas de sueño. Éste
artículo pretende hacer una revisión del tema y presentar a discusión un posible factor de riesgo de cáncer, del cual poco se habla.
Palabras clave: melatonina, privación del sueño, cáncer.
Abstract
Melatonine is a hormone that has become the subject of study in recent decades. It has been credited with numerous attributes, among
them as an antineoplastic factor. Individuals who suffer chronic sleep deprivation and who receive nocturnal luminous stimulus have
lower levels of circulating melatonine, which could be a cancer risk factor. Various observational studies have described increased cancer
risk among sleep deprived populations. This article reviews the subject and presents a discussion on a seldom mentioned cancer risk
factor.
Keywords: Melatonine, sleep deprivation, cancer.
Correspondencia:
Óscar Gamboa. Instituto Nacional de Cancerología, Grupo de Investigación Clínica. Av. 1ª No. 9-85 Bogotá, Colombia.
Teléfono: (571) 3341111.
Correo electrónico: [email protected]
Fecha de recepción: 5 de septiembre de 2007. Fecha de aprobación: 8 de enero de 2008.
Rev Colomb Cancerol 2008;12(1):43-46
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La privación crónica del sueño: un factor de riesgo de cáncer
Introducción
Desde su descubrimiento, a la melatonina se le han
atribuido innumerables funciones en el ámbito sistémico; sin embargo, tan sólo en la última década, investigaciones básicas y clínicas han comprobado muchas
de estas funciones inicialmente postuladas. Una de
éstas es el llamado efecto antineoplásico explicado por
sus funciones sobre el sistema inmunitario celular y
humoral, así como por su efecto antioxidante.
Debido a que es una hormona que describe un
ritmo circadiano y a que su secreción se puede
inhibir fácilmente, por estímulos luminosos leves,
se ha postulado probable que las personas que tienen menores niveles de melatonina circulante, por
ejemplo aquéllas, que por razones laborales están
privadas crónicamente de sueño y expuestas a mayor
cantidad de luz que el resto de la población pueden
tener mayor riesgo de sufrir algunas enfermedades,
como cáncer.
En la última década, se han realizado numerosas
publicaciones de muy variados diseños metodológicos y diversos niveles de evidencia que parecen
corroborar la teoría planteada. Es nuestro objetivo
hacer una revisión de la literatura que permita
resumir la actualidad de este tema, que toma cada
día más auge e interés.
La melatonina
La melatonina es una hormona producida en la
glándula pineal, derivada de la dopamina que se
secreta con un ritmo circadiano conocido, siendo
muy bajos sus niveles durante las horas diurnas y
que va aumentando progresivamente a lo largo de la
tarde. El pico máximo se alcanza entre las 2 y 4 de la
mañana para empezar rápidamente su descenso.
La luz es un estímulo importante en el control
de su secreción, mediante la hiperpolarización de
las neuronas ganglionares de la retina. Cuando
disminuye este estímulo hay secreción de norepinefrina en estas células, en el núcleo supraóptico
del hipotálamo, y éste envía la señal a la pineal con
estación en el ganglio cervical superior.
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La melatonina actúa en las células blanco mediante los receptores de membrana y del núcleo.
Estos receptores pueden ser de alta o de baja afinidad y se encuentran distribuidos en prácticamente
todas las células del organismo, específicamente en
los CD4 (linfocitos T helper) pero no en los CD8
(linfocitos B) (1).
La melatonina estimula la producción de interleukina 4 en los linfocitos T helper de la médula
ósea y el factor estimulante formador de colonias
de granulocitos-macrófagos en el estroma, además
de proteger a las células de la médula ósea, de la
apoptosis inducida por sustancias citotóxicas.
La pineleactomía aumenta el crecimiento tumoral y la administración de melatonina reversa este
efecto o inhibe la génesis tumoral causada por carcinógenos. Se han reportado bajas concentraciones
séricas de melatonina sérica y de sus metabolitos,
en orina de mujeres con cáncer de mama y con
receptores positivos para estrógenos, así como en
hombres con cáncer de próstata (2,3).
El mecanismo por el cual la melatonina puede
inhibir el crecimiento tumoral se desconoce. Una
posibilidad es la de que la hormona tiene una acción antimitótica. Concentraciones fisiológicas y
farmacológicas inhiben la proliferación de cultivos
de líneas de células epiteliales de cáncer mamario
(particularmente MCF-7) y de líneas de células
de melanoma maligno (M-6) de forma dosis dependiente. Este efecto puede ser el resultado, de
una regulación inhibitoria de genes de expresión
o de una inhibición de la liberación y actividad de
factores de crecimiento.
La melatonina puede modular también la actividad de varios receptores en las células tumorales.
Por ejemplo, disminuye significativamente la actividad de unión de los estrógenos y la expresión de
los receptores estrogénicos de forma dosis específica
y tiempo dependiente, en las células de cáncer
mamario MCF-7. Otra posibilidad es la de que la
melatonina tiene efecto inmunomodulador.
Marco Venegas, Óscar Gamboa
En estudios de modelos animales, la melatonina
incrementa la respuesta inmune, al aumentar la
producción de citoquinas derivadas de las células
T ayudadoras (interleuquina 2 e interleuquina 4).
En ratones, la melatonina protege las células de
la médula ósea de la apoptosis, al incrementar la
producción del factor estimulante de colonias en
los granulocitos y macrófagos.
Por último, como un potente agente eliminador de radicales libres, la melatonina puede dar
protección contra el crecimiento tumoral al proteger moléculas, especialmente el ADN, del daño
oxidativo (4). Sin embargo, el efecto antioxidante
de la melatonina ocurre únicamente a muy altas
concentraciones.
Los efectos de la melatonina han sido estudiados
en algunos pacientes con cáncer; la mayor parte
de ellos en estadios avanzados. En estos estudios
descriptivos la melatonina se da generalmente en
dosis altas (20 a 40 mg al día, en forma oral) en
combinación con radioterapia o quimioterapia.
En un estudio de 30 pacientes con glioblastomas,
los 16 pacientes tratados con melatonina y radioterapia sobrevivieron más tiempo que los 14 pacientes
tratados únicamente con radioterapia (5). En otro
estudio de los mismos investigadores, la adición de
melatonina al tamoxifen en el tratamiento de 14
mujeres con cáncer mamario metastásico pareció
retrasar la progresión de la enfermedad.
Así mismo, un estudio de 40 pacientes con melanoma maligno avanzado tratados con dosis altas
de melatonina (mayor de 700 mg al día), 6 tenían
disminución transitoria del tamaño tumoral (6).
Se ha afirmado que la adición de melatonina a la
quimioterapia o a la radioterapia atenúa el daño de
las células sanguíneas, por lo que al tratamiento lo
hace más tolerable (7).
Privación crónica del sueño como
factor de riesgo de cáncer
Con base en el sustento teórico anteriormente expuesto y en observaciones de modelos animales (8),
se postuló que la privación del sueño podría ser un
factor de riesgo de desarrollar cáncer, especialmente
en las personas, que por motivos profesionales se ven
expuestas a prolongados estímulos luminosos, en
horas de la noche. Davis y colaboradores (9), en el
año 2001 reportaron los resultados de un estudio de
casos (813 mujeres con cáncer de mama) y controles
(793 mujeres sanas), con un OR para trabajadoras
con luces brillantes de 1,6 (IC 95% de 1,0-2,5).
Hansen (10). en el mismo año. publicó un
estudio de 7.035 casos de cáncer de mama y sus
respectivos controles, en el cual se encontró un
OR de 1,5 (IC 95% de 1,2-1,7), con tendencia al
incremento del OR con el aumento de la duración
del empleo nocturno.
Schernhammer y colaboradores reportaron los
resultados de una cohorte de 115.022 mujeres, en
las que se observó un riesgo relativo de 1,79 (IC
95% de 1,06-3,01) para sufrir cáncer de mama, en
las mujeres sometidas a privación crónica de sueño
(11). Este mismo grupo de investigadores publicó
en 2003 los resultados de una cohorte de 78.586
mujeres, en la que se encontró un riesgo relativo
de 1,35 (IC 95% de 1,03-1,77) de sufrir cáncer
de colon, para las mujeres sometidas a privación
crónica de sueño, en comparación con las que no
se sometieron a dicho factor RR = 1 (IC 95% 0,841,19) (12).
Kubo y colaboradores (13) reportaron en 2006
los resultados de una cohorte con 111.974 participantes en la que se observó un riesgo relativo de 3
(IC 95% de 1,2-7,7) de padecer de cáncer de próstata
en las personas sometidas a privación crónica de
sueño secundario en turnos cambiantes.
Discusión
El efecto antineoplásico de la melatonina tiene
plausibilidad biológica a la luz de modelos in vitro
animales y descripciones del efecto de la privación
del sueño sobre el sistema inmune en los humanos.
Teniendo en cuenta, que se trata de una hormona
que se inhibe fácilmente con estímulos luminosos
leves, es factible suponer que las personas, que por
razones laborales u otros motivos están expuestas
por largos períodos de tiempo a estímulos luminosos
en horas de la noche, en asocio con privación crónica
de sueño, tienen mayor riesgo de sufrir una enfermedad neoplásica al disminuir el efecto protector
de la melatonina.
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La privación crónica del sueño: un factor de riesgo de cáncer
Se revisaron los principales estudios que evalúan la exposición a la luz en la noche como factor
de riesgo de cáncer. Los estudios encontrados son
observacionales, con distintos diseños y distintas definiciones de exposición. A pesar de las diferencias,
los estudios son consistentes en mostrar una asociación con la exposición a luz en horas de la noche
como factor de riego para cáncer. A favor de esta
asociación se describe un gradiente dosis-respuesta,
sin embargo la población con mayor exposición tiene
mayor edad y este factor de confusión fue tenido en
cuenta en pocos estudios.
neurohormone melatonin in tumor-bearing mice. Cancer
Res. 1994;54(9):2429-32.
5. Lissoni P, Meregalli S, Nosetto L, Barni S, Tancini G, Fossati V, et al. Increased survival time in brain glioblastomas
by a radioneuroendocrine strategy with radiotherapy plus
melatonin compared to radiotherapy alone. Oncology.
1996;53(1):43-6.
6. González R, Sánchez A, Ferguson JA, Balmer C, Daniel
C, Cohn A, et al. Melatonin therapy of advanced human
malignant melanoma. Melanoma Res. 1991;1(4):237-43.
7. Lissoni P, Barni S, Ardizzoia A, Tancini G, Conti A,
Maestroni GM. A randomized study with the pineal hormone melatonin versus supportive care alone in patients
Se debe realizar una revisión sistemática de la
literatura, que permita evaluar toda la evidencia
disponible, teniendo en cuenta todos los posibles
sesgos y limitaciones de los estudios, para poder
extraer conclusiones definitivas.
Referencias
with brain metastases due to solid neoplasms. Cancer.
1994;73(3):699-701.
8. Blask DE, Brainard GC, Dauchy RT, Hanifin JP, Davidson
LK, Krause JA, et al. Melatonin-depleted blood from premenopausal women exposed to light at night stimulates
growth of human breast cancer xenografts in nude rats.
Cancer Res. 2005;65(23):11174-84.
9. Davis S, Mirick DK, Stevens RG. Night shift work, light
1. Brzezinski A. Melatonin in humans. N Engl J Med.
1997;336(3):186-95.
2. Tamarkin L, Danforth D, Lichter A, DeMoss E, Cohen M,
10. Hansen J. Increased breast cancer risk among women who work
Chabner B, et al. Decreased nocturnal plasmamelatonin
predominantly at night. Epidemiology. 2001;12(1):74-7.
peak in patients with estrogen receptor positive breast
11. Schernhammer ES, Kroenke CH, Laden F, Hankinson
cancer. Science. 1982;216(4549):1003-5.
3. Bartsch C, Bartsch H, Schmidt A, Ilg S, Bichler KH,
SE. Night work and risk of breast cancer. Epidemiology.
2006;17(1):108-11.
Flüchter SH. Melatonin and 6-sulfatoxymelatonin cir-
12. Schernhammer ES, Laden F, Speizer FE, Willett WC,
cadian rhythms in serum and urine of primary prostate
Hunter DJ, Kawachi I, et al. Night-shift work and risk of
cancer patients: evidence for reduced pineal activity and
colorectal cancer in the nurses’ health study. J Natl Cancer
relevance of urinary determinations. Clin Chim Acta.
Inst. 2003;95(11):825-8.
1992;209(3):153-67.
46
at night, and risk of breast cancer. J Natl Cancer Inst.
2001;93(20):1557-62.
13. Kubo T, Ozasa K, Mikami K, Wakai K, Fujino Y, Watanabe
4. Maestroni GJM, Covacci V, Conti A. A hematopoietic
Y, et al. Prospective cohort study of the risk of prostate cancer
rescue via T-cell-dependent, endogenous granulocyte-ma-
among rotating-shift workers: findings from the Japan collabo-
crophage colony-stimulating factor induced by the pineal
rative cohort study. Am J Epidemiol. 2006;164(6):549-55.
Rev Colomb Cancerol 2008;12(1):43-46