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6.4 • ACTIVIDAD INMUNOHEMATOPOYÉTICA DE LA
MELATONINA
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Daniel P. Cardinali
Profesor Titular de Fisiología, Facultad de Medicina, UBA.
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El vínculo entre la actividad pineal y el sistema inmune ha sido
examinado desde hace varias décadas. Los primeros estudios en
animales indicaron que la ablación de la glándula pineal producía
un estado de insuficiente respuesta inmunológica, revertido por la
administración de extractos pineales o, más recientemente, de
melatonina. Así, se ha acumulado una importante evidencia sobre
la función promotora inmunohematopoyética de la melatonina.
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La melatonina promueve la respuesta inmune y
hematopoyética
En estudios animales, estados de inmunodeficiencia como el
tratamiento con drogas inmunosupresoras son revertidos por la
inyección de melatonina. Un efecto significativo de la melatonina
es la protección de ratones contra distintas virosis, entre ellas la
encefalomielitis, o contra el shock séptico a bacterias gramnegativas, así como la restitución de la función inmune luego de
situaciones como el shock hemorrágico. En roedores, tanto la
producción de interleuquina 2 (IL-2) como la citotoxicidad
dependiente de anticuerpos son inhibidas por la pinealectomía, un
efecto prevenido por la inyección de melatonina. La melatonina
también aumenta la actividad formadora de colonias
granulocíticas macrofágicas en la médula ósea y recupera la
hematopoyesis en ratones trasplantados con carcinoma de Lewis
y tratados con agentes quimioterápicos.
En general, la actividad inmunofacilitadora de la melatonina se
ejerce sobre los linfocitos T y parece ser más pronunciada en
situaciones de inmunodepresión. Por ejemplo, la melatonina
contrarresta completamente la depresión de la respuesta inmune
que acompaña al estrés o al tratamiento con glucocorticoides. Es
de notar que la melatonina es efectiva en la mayoría de los
estudios sólo cuando se administra en la transición luz-oscuridad,
en consonancia con su ritmo diario de secreción y sensibilidad. La
actividad de la melatonina es mayor cuando se trata de células
inmunocompetentes activadas por antígenos o por citoquinas.
Consistente con ello, la melatonina restituye funciones
inmunológicas deprimidas en distintos tipos de traumas.
La actividad inmunofarmacológica de la melatonina está mediada,
al menos en parte, por linfocitos T-“helper” (CD4+), los que al
estimularse por melatonina liberan citoquinas del tipo de la IL-2 e
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interferón gamma. Si bien en monocitos humanos la melatonina
estimula la síntesis de IL-1, su efecto principal es sobre los
linfocitos T y la síntesis de IL-2. Además de la inmunidad
adquirida, la inmunidad natural se afecta también por la
melatonina con modulación de la actividad “natural killer” (NK).
En el caso de los efectos hematopoyéticos, la liberación de factor
estimulador de colonias (granulocyte/macrophage colonystimulating factor, GM-CSF) por el estroma de la médula ósea que
induce la melatonina se produce por estímulo de dos factores
derivados de los linfocitos T-helper, posiblemente citoquinas
semejantes a IL-4 y a dinorfina. Estos datos indican que la
melatonina puede tener un efecto importante en la regulación de
la hematopoyesis.
Se ha demostrado una asociación entre la unión de la melatonina
a sus receptores de membrana en las células T helper y la
producción de IL-2, interferón gamma y opioides. Así la acción
inmunoterapéutica de la melatonina en virosis o en infecciones
bacterianas podría explicarse por un aumento de la producción de
Il-2 e interferón mientras que la mielopoyesis aumentada
dependería de opioides. El efecto sinérgico de la melatonina y la
IL-2 se explica por el hecho de que la IL-2 produce activación de
células T helper y aumenta en ella la expresión de receptores
para melatonina.
Los ritmos circadianos en respuesta inmune dependen de
la melatonina circulante
En años recientes hemos examinado la estructura circadiana del
sistema inmune y su regulación por melatonina. Se identificaron
dos tipos de variables inmunológicas con ritmo circadiano: la
circulación de linfocitos T, B o NK (“natural killer”) y la densidad
de moléculas epitopes en su superficie (tipo CD4+, CD8+). Tales
cambios en las poblaciones de linfocitos pueden deberse tanto a
cambios diarios en la liberación por los órganos
inmunocompetentes como a cambios en la proliferación celular.
Examinamos estos últimos en tejido esplénico y linfoideo de
ratas, detectando máximos en la actividad mitogénica durante la
fase de reposo del animal. Pudimos constatar que parte de la
regulación de estos ritmos es neural y que depende de la
inervación autonómica del tejido linfoide. En parte tal regulación
es también endocrina y depende de la actividad pineal y de la
melatonina, hecho demostrado porque la pinealectomía produjo
reducción de la amplitud de los ritmos de proliferación celular
linfoidea y esplénica mientras que la administración de
melatonina revirtió el efecto.
Más recientemente hemos estudiado los ritmos diarios de
proliferación celular en bazo y ganglios linfáticos en ratas jóvenes
y viejas durante el curso de una artritis inducida por la inyección
de micobacteria atenuada (adyuvante de Freund), un modelo
animal de artritis reumatoidea y dependiente de linfocitos T.
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Tanto la proliferación de células inmunes como la actividad neural
en los nervios autonómicos esplénicos y linfoideos mostraron
menores amplitudes en su variación diaria a medida que progresó
la artritis. Este efecto fue mucho más marcado en ratas viejas (de
18 meses de edad) que en jóvenes (de 50 días de edad). La
administración de melatonina fue eficaz para contrarrestar la
disminución de amplitud de la proliferación de células linfoides y
esplénicas y en la actividad neural, tanto local como en otros
territorios simpáticos. Este hecho se correlacionó con la reducción
en los niveles de melatonina endógena observados en los
animales viejos. En síntesis, nuestros resultados son compatibles
con efectos locales y generales de la melatonina para corregir la
amplitud disminuida de los ritmos circadianos en respuesta
inmune en viejos. Debe notarse que en el mismo estudio
observamos una exacerbación del cuadro clínico de la artritis al
administrar melatonina a animales jóvenes. Es decir el efecto
inmunoestimulante de la melatonina podría tener riesgos en
enfermedades autoinmunes en individuos jóvenes.
La melatonina puede tener aplicación clínica en el
diagnóstico y tratamiento de neoplasias
Estudios llevados a cabo en Italia por Lissoni y col. en más de 200
pacientes con tumores sólidos en los cuales la terapéutica
anticancerosa convencional no fue efectiva han indicado que la
asociación de melatonina y IL-2 prolonga la vida de los pacientes.
En otros estudios la combinación de melatonina con interferón g
fue efectiva en carcinomas renales metastásicos.
Si bien diversos estudios en animales han indicado
inequívocamente que la melatonina tiene tanto efectos directos
oncostáticos sobre células tumorales como una acción
anticancerosa a través de la estimulación del sistema inmune, ha
habido hasta ahora poco interés entre los investigadores clínicos
en elucidar el papel de la melatonina en la biología del cáncer
humano. En este sentido dos temas emergen como importantes:
(a) el uso de los niveles circulantes (o tumorales) de melatonina
como elemento diagnóstico y/o pronóstico en neoplasias; (b) el
ya mencionado uso de la melatonina como agente terapéutico en
combinación con drogas antineoplásicas.
En relación a la primera de las aplicaciones, se han detectado
disminuciones importantes en la amplitud del ritmo diario de
melatonina en pacientes con cáncer de mama, colorrectal,
prostático o uterino, lo que sugiere una acción regulatoria de
productos del tumor en la síntesis de melatonina durante el
proceso de carcinogénesis. En general, no existen cambios en la
fase o periodo del ritmo, y se ha visto correlación directa con el
tamaño del tumor. En poblaciones de mujeres en alto riesgo de
desarrollar cáncer de mama, la amplitud del ritmo circadiano de
melatonina aumenta. Luego de la mastectomía o del tratamiento
con tamoxifeno, se normaliza el ritmo de melatonina.
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Se ha detectado correlación de los niveles de melatonina con la
presencia de receptores para estrógenos y/o para progesterona
en el tumor mamario, si bien existe alguna controversia en este
sentido. También se ha correlacionado la concentración de
melatonina en el tumor mamario con el grado de malignidad del
tumor, observándose una relación inversa entre ambos. Es decir,
los niveles circulantes o tumorales de melatonina podrían
constituir un marcador de riesgo para los cánceres de mama.
Existen una variedad de efectos además de los directos a través
de receptores, por los cuales la melatonina podría ejercer su
acción oncostática. En células de cáncer mamario humano con
positividad para receptores estrogénicos la melatonina modula la
expresión y transactiviación del receptor. La melatonina se ha
demostrado como eficaz para reducir la angiogénesis tumoral,
para retardar la transición entre fases G1 y S en el ciclo celular,
para mejorar la comunicación entre células cancerosas y
nornmales, y para alterar el estado redox intracellular. Como
antioxidante, la melatonina es muy efectiva en prevenir el daño
de ADN dado por radicales libres, por lo que previene
efectivamente el desarrollo tumoral.
Por último, algunos comentarios acerca del uso de melatonina en
pacientes cancerosos. Como hemos señalado, en los últimos 10
años la información sobre este tema ha provenido casi en su
totalidad de un único grupo de investigación, el de Lissoni en
Italia. Los estudios fueron pruebas clínicas abiertas de fase II en
número reducido de pacientes sobre la eficacia de la melatonina,
sola o en combinación con agentes quimioterápicos (IL-2,
cisplatino, etopo-sido, interferón o tamoxifeno) o radioterapia.
Los estudios iniciales comprendieron pacientes con neoplasias
sólidas avanzadas y metástasis. Se observó estabilización en un
número apreciable de pacientes, los que hubieran progresado con
las combinaciones quimioterápicas convencionales. Asimismo, la
melatonina contrarrestó la caquexia y mejoró las condiciones de
vida de los pacientes terminales. Si bien estos estudios requieren
verificación en pruebas aleatorizadas placebo-doble ciego, se abre
una interesante posibilidad terapéutica para la melatonina que
merece ser explorada.
Lecturas sugeridas
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