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MONOGRÁFICO 2 zk. - 2014
Colegio Oficial de Médicos de Gipuzkoa // Gipuzkoako Sendagileen Elkargo Ofiziala
Hepatitis C
C Hepatitisa
Epidemiología VHC, diagnóstico, factores asociados a su
progresión, y tratamientos actuales y futuros de la infección
Abreviaturas. AAD: Antivirales de Acción Directa. BOC: Boceprevir. IFN: Interferón. IP: Inhibidor deProteasa
PEG-IFN: Peg Interferón/Interferón Pegilado. RBV: Ribavirina. TH: Trasplante Hepático.TVR: Telaprevir. VHB: Virus de
Hepatitis. B VHC: Virus de Hepatitis. CVIH: Virus de la Inmunodeficiencia Humana.
AUTORES:
Juan I. Arenas Ruiz-Tapiador
Leticia Martín Martín
Francisco Javier Esandi González
Alexandra Gómez García
Maider Martos Martín
Unidad de Hepatología. Servicio de A. Digestivo
del Hospital Universitario Donostia
00. INTRODUCCIÓN
E
l virus de la hepatitis C (VHC) fue descubierto en 1989, pertenece a la familia Flaviviridae del genero hepacivirus. Es un virus
ARN, que no es lo mismo que retrovirus. Su envoltura lipídica es frágil y los virus con envoltura son
inestables en el ambiente, siendo fáciles de destruir
con un detergente o desinfectante. Por consiguiente, se transmiten en general a través de los líquidos
corporales. Los virus sin envoltura son mucho más
estables y se transmiten por los alimentos y el agua.
Es un virus con una alta tasa de replicación, en torno a más de 1012 viriones/día, lo que junto con los
errores que se producen durante su replicación
predispone a una alta tasa de mutaciones. Se han
descrito 7 genotipos con diferente distribución
geográfica: el genotipo 1 es el más frecuente, siendo
el subtipo 1b predominante en Europa, y el 1a, en
Norteamérica.
La infección crónica por el VHC es la causa principal de disfunción hepática, desarrollo de carcinoma hepatocelular (CHC) y la principal indicación
de TH en nuestro medio. En la figura 1 podemos
ver la historia natural de la infección por el VHC y
cuando se plantea tratar la infección.
En los últimos años ha habido un gran avance respecto al tratamiento y las posibilidades de curación
de esta infección. Todo ello se debe al desarrollo de
sistemas de cultivo celular del VHC infectivos en el
año 2009 y la posibilidad de testar moléculas dirigidas a romper el ciclo celular del VHC.
A raíz del mayor conocimiento del ciclo vital del
VHC se han desarrollado nuevos fármacos que bloquean diferentes vías imprescindibles en la replicación y ensamblaje del virus. No obstante, existen
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algunos factores que deben tenerse en cuenta, dado
que intervienen en el desarrollo de resistencias durante el tratamiento con los nuevos Antivirales de
Acción Directa (AAD) como son: la exposición al
fármaco in vivo, la barrera genética (número de
sustituciones de aminoácidos que precisa el virus
para hacerse resistente al fármaco) y la capacidad
de replicación de la población mutante.
Los principales grupos terapéuticos con sus características propias se definen a continuación y se resumen en la tabla 1.
01. EPIDEMIOLOGÍA VHC
S
e estima que existen en el mundo unos 130180 millones de personas infectadas por el
virus de la hepatitis C (VHC), lo que supone
una prevalencia del 2-3% de la población. En una
reciente revisión se describe la presencia de anticuerpos frente al VHC en el 1,2 % de la población
española, es decir aproximadamente unas 688.000
personas, de las cuales presentarían viremia unas
472.000 1. Del total de pacientes con viremia se
calcula que sólo están diagnosticadas unas 162.000
personas, lo que supone que sólo se diagnostican el
34,7% del total de infectados.
La distribución de los distintos genotipos del VHC
es muy variable según las distintas zonas geográficas, en nuestro medio, el más frecuente es el genotipo 1b (43,8%), seguido del genotipo 1a (25,5%),
en tercer lugar el genotipo 3 (19,6%), seguido del
genotipo 4(8%) y por último el genotipo 2 (3,1%).
Los genotipos 5 y 6 son prácticamente inexistentes
en nuestra área.
La prevalencia estatal del VHC ha disminuido en
los últimos años debido tanto a la progresiva desaparición natural de portadores del VHC, que con
enfermedad hepática o sin ella, se acumulan en
porcentajes elevados en la tercera edad, como a
una disminución en la incidencia que se debe a la
reducción de usuarios de drogas por vía parenteral
así como al adecuado cribado de los donantes de
Estatu mailan VHC birusa
daukaten gaixoen kopurua
murriztu da, batik bat,
eramaile naturalak
desagertzen ari direlako
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sangre y derivados plasmáticos. Aun así, en el año
2013 la incidencia fue de 6,1/100.000 habitantes, es
decir, en España hubo 2.798 casos nuevos de infección por VHC 2.
Aunque como se ha dicho la incidencia ha disminuido y también la prevalencia, la infección por el
VHC es la principal causa de muerte por una causa
infecciosa; en España mueren al día una media de
12,7 personas por el VHC; a modo de comparación,
la mortalidad por accidentes de tráfico es de 5,2
personas/día y por VIH de 2,4 personas/día.
Sabemos que el 30% de los trasplantes hepáticos
son debidos al VHC, que éste es el responsable del
50% de las muertes debidas a cirrosis, el causante
del 70% de los hepatocarcinomas y el responsable
de la mortalidad del 20% de los pacientes coinfectados por VHC y VIH. Sin embargo los datos más preocupantes son las estimaciones para los próximos
20 años: aunque el número de pacientes virémicos
disminuirá en un 40%, la mortalidad por VHC, la
aparición de nuevos casos de hepatocarcinoma, la
evolución a cirrosis y la descompensación de la cirrosis incrementarán en algunos casos por encima
del 100% tal y como se describe en la Tabla 2.
Actualmente sólo se tratan el 2% de las infecciones
crónicas por VHC de forma que ningún país europeo, con la excepción de Francia, ha conseguido
una reducción en la mortalidad por VHC. Los nuevos tratamientos y sobre todo el acceso a los mismos son la clave para conseguir disminuir la carga
de la enfermedad.
02. DIAGNÓSTICO Y FACTORES ASOCIADOS A LA PROGRESIÓN DE LA
HEPATITIS C
P
ara detectar la infección por VHC se utilizan varios tipos de análisis inmunológicos
y moleculares. El primer test diagnostico
que se debe de realizar es una serología para detectar la presencia de anticuerpos frente al VHC
(anti-VHC) en el suero. Ello indica que ha existido
una exposición al virus, pero no permite diferenciar
entre infecciones agudas, crónicas o curadas. El anti-VHC puede persistir positivo en infecciones curadas. Sólo la determinación de ARN es indicativa
de la presencia de virus en sangre, y por lo tanto de
infección.
La medida de las transaminasas en la sangre son indicativas del grado de necrosis celular, pero en nin-
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Hígado cirrótico.
gún momento su índice es indicativo de la gravedad
de la enfermedad. Hasta el 20% de los enfermos de
hepatitis C crónica presentan valores normales de
transaminasas. En general, estos enfermos presentan una evolución de la enfermedad más benigna,
pero en algunos casos los enfermos con cirrosis
presentan valores normales de transaminasas. Por
todo ello, el valor de las transaminasas no es indicativo del estadio de la enfermedad por VHC.
Es importante solicitar el genotipo del VHC tras el
diagnostico para tomar decisiones sobre el tratamiento.
Generalmente estos test para el diagnóstico de hepatitis C se realizan en pacientes con elevación de
transaminasas de causa no filiada o ante hallazgos
clínicos de hepatopatía. Además debemos investigar mediante test serológicos a todos aquellos que
han recibido transfusión sanguínea o factores antihemofilia antes de 1992, tengan antecedentes de
drogadicción por vía parenteral / nasal, pacientes
en hemodiálisis, pacientes con infección VIH, hijo
de madre con hepatitis C y a las parejas sexuales de
portador de VHC.
Una vez realizado el diagnóstico de hepatitis C crónica es imprescindible conocer el estadio de la fibrosis. Para la evaluación de la fibrosis hepática podemos utilizar métodos invasivos como la biopsia
hepática o métodos no invasivos como la elastografía de transición (Fibroscan) y marcadores séricos.
La biopsia hepática en un procedimiento invasivo con potenciales complicaciones (mayores del
0.5%). Además representa sólo una pequeña parte
del hígado (1/50000) con lo que puede haber errores de muestra.
El fibroscan es una técnica ultrasonográfica basada
en la elastografía, que mide la velocidad de propagación de ondas elásticas a través del hígado. Es
indolora, rápida (se tarda menos de 5 minutos),
nos aporta unos resultados inmediatos, y tiene un
alto rendimiento en cirrosis; por estos motivos es el
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método más utilizado en la actualidad para medir
la fibrosis del hígado, indicando la biopsia hepática
solo en casos seleccionados (fig. 2).
Otra manera más sencilla de evaluar la presencia
de fibrosis es utilizar los marcadores serológicos
indirectos, que son parámetros bioquímicos o
hematológicos sencillos que miden alteraciones
funcionales hepáticas, sin reflejar necesariamente
cambios en la matriz extracelular ni en las células
implicadas en su recambio. En general, estos biomarcadores se han desarrollado evaluando en análisis multivariados las variables analíticas “estándar” asociadas con la presencia de cierto grado de
fibrosis. Entre estos marcadores, las transaminasas, las plaquetas, el colesterol, la haptoglobina o la
bilirrubina han sido los parámetros más frecuentemente asociados a la presencia de fibrosis hepática.
Es importante conocer los factores asociados a la
progresión de la fibrosis; la edad en el momento de
la infección es uno de los factores predictivos de la
evolución más importantes. El sexo masculino se
asocia a una peor evolución de la hepatitis C crónica (los pacientes varones presentan una progresión
de fibrosis 10 veces más rápida que las mujeres). En
cuanto a la raza se ha descrito una menor frecuencia de cirrosis en afroamericanos. Se ha demostrado
que el abuso de alcohol aumenta la gravedad de la
enfermedad y favorece el desarrollo de hepatocarcinoma. La coinfección con VHB o VIH se relaciona con mayor riesgo de cirrosis, descompensación y
hepatocarcinoma. La concentración sérica de GPT
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Gizonezkoak diren
pazienteek fibrosiaren
aurreratze nabarmenagoa
adierazten dute
Erakunde desberdinak
VHCren kontrako ekintza
zuzeneko medikamentu
ugari onartzen ari dira
es otro factor predictivo de la evolución, de manera
que la progresión de la fibrosis es más frecuente en
los pacientes con concentraciones séricas de GPT
por encima de cinco veces el valor normal. Además
la progresión es más rápida cuando el paciente presenta mayor grado de fibrosis al diagnóstico. Por
último se ha descrito peor evolución en pacientes
con síndrome metabólico.
04. TRATAMIENTO ACTUAL DE LA
HEPATITIS C
E
l objetivo fundamental del tratamiento
es erradicar del organismo el VHC, consiguiendo de este modo frenar la progresión
de la enfermedad y evitar el desarrollo de complicaciones derivadas de la misma. Varios estudio han
demostrado que la respuesta virológica sostenida
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FIGURA 1: Historia natural de
la infección por el VHC.
(RVS: ARN-VHC indetectable a las 12 semanas de
finalizado el tratamiento) se asocia a una disminución de la morbimortalidad de los pacientes con
infección crónica por VHC, presentando un mayor
impacto en los pacientes con enfermedad hepática
avanzada. En estos pacientes con hepatopatías avanzadas y sobretodo con factores de riesgo (obesidad,
alcohol), a pesar de la curación de la infección hay
que realizar seguimiento para cribado del hepatocarcinoma y otro tipo de descompensaciones.
La combinación de interferón pegilado alfa 2a o 2b
(PEG-INF) con ribavirina (RBV) ha sido, hasta hace
poco, el tratamiento antiviral estándar para los pacientes con hepatitis crónica C. El PEG-INF tiene
como principales acciones la inmunomodulación,
la capacidad antiviral y la actividad antiproliferativa. Como análogo sintético de los nucleósidos,
la RBV tiene actividad antivírica e inmunomoduladora. No obstante, las tasas de RVS se situaban
tan solo en torno al 40-50% en los pacientes con
genotipo 1 y alrededor del 70-80% en pacientes con
genotipos 2 y 3.
Los efectos adversos de la terapia con PEG-INF
y RBV son frecuentes y constituyen una causa de
interrupción del tratamiento. La mayoría de estos
efectos secundarios están en relación con el PEGINF, siendo el más frecuente un cuadro seudogripal
, que aparece entre las 2 y 12 horas posteriores a la
inyección y suele mejorar con paracetamol. Otros,
como la pérdida de peso, leucopenia y trombopenia, alteraciones neuropsiquiátricas y alteraciones
endocrinológicas, son menos frecuentes. La RBV
produce pocos efectos secundarios, el más frecuente de los cuales es la anemia hemolítica.
En 2011 se aprobaron los primeros AAD para el
tratamiento de la hepatitis crónica C genotipo 1:
Telaprevir (TVR) y Boceprevir (BOC). La triple terapia, que combina uno de estos inhibidores de la
proteasa (IP) de primera generación con PEG-INF
y RBV incrementa la tasa de RVS en un 30% en los
pacientes naive y en un 20-50% en aquellos previamente tratados, siendo los pacientes recaedores a
un tratamiento previo los que presentan mayores
posibilidades de curación. En este contexto se ha
identificado varios marcadores predictivos positivos de RVS relacionados tanto con el virus como
con el huésped: Subgenotipo 1b, respuesta virológica rápida (negativización del ARN-VHC en
la semana 4 de tratamiento), ausencia de fibrosis
avanzada, polimorfismo favorable de IL 28B, raza
asiática o caucásica, y tipo de respuesta previa.
Además de incrementar la eficacia en los paciente con genotipo 1, la triple terapia con Inhibidores
de la Proteasa (IP) de primera generación (TVR
y BOC) supone un mayor número de efectos adversos, predominantemente hematológicos y cutáneos, y un mayor riesgo para los pacientes con
hepatopatía avanzada, en los que se ha descrito un
incremento de infecciones severas, descompensaciones clínicas e incluso muerte. Los factores
predictivos asociados a una mayor incidencia de
efectos adversos graves en pacientes cirróticos bajo
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FIGURA 2: Elastografía de
transición.
triple terapia son la trombocitopenia < 100.000/
mm y la hipoalbuminemia < 3,5 g/dl. Otro problema importante con el uso de estos medicamentos
es el número no despreciable de interacciones farmacológicas, punto esencial el campo del trasplante hepático al modificar los niveles de los fármacos
inmunosupresores.
Los factores anteriormente expuestos han propiciado
el desarrollo de numerosos ensayos clínicos con distintos agentes antivirales directos y en la actualidad
disponemos de la triple terapia con PEG-INF, RBV y
un IP de segunda generación/oleada como el Simeprevir con mejores perfiles de seguridad y farmacocinético y eficaz frente a los genotipos 1 y 4 del VHC.
La triple terapia con Simeprevir alcanza cifras globales de RVS en torno al 80% en pacientes con
infección por el genotipo 1 o 4 del VHC, tanto en
pacientes naive como en recaedores tras un tratamiento previo con PEG-INF y RBV, no añadiéndose
efectos adversos significativos a los de la biterapia
con Peg-INF y RBV.
Sofosbuvir es otro antiviral de acción directa de
segunda generación recientemente aprobado. Se
trata de un análogo nucleótido, inhibidor de la
polimerasa NS5B del VHC y con actividad pangenotípica. No se recomienda en monoterapia y debe
administrarse en combinación con otros fármacos
antivirales (PEG-INF, RBV, otros AAD), habiendo
demostrado una gran seguridad y eficacia superior
al 90% en muchos pacientes, con pautas, en general, más cortas (12 a 24 semanas de duración), por
lo que representa un gran avance sobre todo en terapias libres de interferón.
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03. FUTUROS TRATAMIENTOS
E
n los últimos años se han desarrollado, y están desarrollándose nuevos fármacos para
cambiar el paradigma del tratamiento para
la infección por el VHC, con dos objetivos fundamentales:
Ofrecer tasas de curación muy elevadas a los
pacientes infectados por cualquiera de los genotipos
del virus
2.- Superar las limitaciones de los regímenes terapéuticos que han existido hasta el momento: eliminar el interferón debido a los efectos adversos y vía
de administración, y disminuir el tiempo de tratamiento mejorando la adherencia.
1.-
Están siendo aprobados nuevos fármacos antivirales de acción directa contra el VHC tanto por la
Agencia de la Alimentación y el Medicamento de
Estados Unidos (FDA) como por la Agencia Europea del Medicamento (EMA). Durante los últimos
años se han realizado varios ensayos y nuevas combinaciones de tratamientos, y son varios los fármacos de diferentes empresas farmacéuticas que compiten en el mercado.
El futuro, no muy lejano, del tratamiento de la hepatitis C se basará en la combinación de dos o tres
moléculas con diferentes dianas contra el virus sin
necesidad de interferón (IFN) y con regímenes cortos de unas 12 semanas de tratamiento, y además
efectivos en casi la totalidad de nuestros pacientes.
Vamos a realizar un pequeño resumen de las posibles combinaciones que llegarán en los próximos
meses y que además viene reflejadas en la tabla 3.
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TABLA 1: Diferencias entre los antivirales directos aprobados para el tratamiento de la hepatitis crónica.
TABLA 2: Predicciones de la carga de la carga de la enfermedad en España para los próximos 20 años.
TABLA 3: Diferentes moléculas para el tratamiento de la hepatitis C libre de interferon.
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Etorkizun hurbilean
tratamenduak errazagoak
izango dira. Beraz, VHCa
desagertzeke egongo dela
espero dugu
En poblaciones difíciles de tratar y de curar como
son los pacientes con cirrosis hepática avanzada,
o en situación de pre o postrasplante se han conseguido con la combinación Daclatasvir (Daklinza®) un inhibidor del NS5A de BMS con Sofosbuvir
(Gilead) unas tasas de RVS y erradicación viral de
un 80%. Esta asociación en pacientes genotipo 3
mostró altas tasas de RVS, durante 12 semanas, que
alcanzaba el 94% en los pacientes con bajo grado
de fibrosis.
Con la combinación de sofosbuvir 400 mg y ledipasvir (inhibidor del NS5A) 90 mg en un solo comprimido (Harvoni®) (Gilead), para el tratamiento de los
genotipos 1/4, el 96% de los pacientes con cirrosis
compensada que recibieron Harvoni solo o con RBV
durante 12 o 24 semanas, consiguieron una RVS. Esta
combinación en pacientes previamente tratados con
triple terapia y en recurrencias agresivas de la infección post-trasplante hepático obtiene tasas de curación por encima del 90 % en todos los estudios.
Otro subgrupo de pacientes con necesidad vital de
erradicar la infección son los cirróticos descompensados. De 108 pacientes infectados con genotipo 1/4 con cirrosis descompensada que recibieron
Harvoni más ribavirina durante 12/24 semanas, el
81% alcanzaron RVS tanto en ambos grupos de tratamiento.
La combinación de tres moléculas (Abbvie) con
tres mecanismos de acción diferentes en genotipos
1/4: dasabuvir (inhibidor de la polimerasa NS5B no
análogo de nucleósido), ombitasvir (inhibidor del
complejo de replicación NS5A) y paritaprevir (inhibidor de la proteasa NS3/4A) ensayada en todo
tipo de pacientes logra tasas de RVS por encima del
90%. Recientemente se han comunicado los resultados del estudio CORAL-1 que evalúa esta combinación de tratamiento en asociación con RBV
durante 24 semanas en pacientes transplantados
hepáticos con recurrencia del VHC genotipo 1, con
fibrosis leve o moderada, y que obtiene RVS en el
97%. Otras dos moléculas, el inhibidor de la proteasa NS3 grazoprevir (MK-5172) y el inhibidor del
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complejo de replicación NS5A elbasvir (MK-8742)
(MSD) con o sin RBV, en 471 personas con genotipo
1 tratados durante 12 semanas, un 93% y un 98%
respectivamente lograron RVS.
05. CONCLUSIONES
L
a infección por el virus de la hepatitis C es
un problema de salud importante para el
que se dispone de tratamientos eficaces y
seguros de reciente aparición.
Las combinaciones libres de IFN y RBV son especialmente esperadas en aquellos pacientes en los
que la triple terapia basada en IFN esté contraindicada o suponga un alto riesgo.
En base a los resultados de varios estudios de registro presentados en las últimas reuniones científicas, disponemos ya de los primeros fármacos
eficaces en regímenes sin interferón (sofosbuvir,
simeprevir, daclatasvir). La utilización de estas
combinaciones vienen marcadas por el alto coste
de las mismas lo que limita su generalización. Además la duración y la dosis óptima todavía están por
definir en algunas situaciones, sobre todo en aquellos pacientes más difíciles de tratar, lo que es fundamental para asegurar un alto nivel de eficacia y
minimizar la aparición de resistencias. Así pues, a
la hora de escoger un tratamiento antiviral deberemos tener en consideración variables como la potencia, la barrera genética, la cobertura genotípica
y las interacciones farmacológicas.
En un futuro próximo se dispondrá de regímenes
sencillos y muy eficaces en prácticamente cualquier
tipo de paciente con hepatitis C por lo que esperamos que en los próximos años sea una infección a
extinguir. n
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