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Aspectos moleculares de la carcinogénesis Yasser Sullcahuaman Allende Medico Genetista Estudio de una estructura física Cromosomas Varon 46 XY Mujer 46 XX Alteración de los cromosomas Sd. Down (Trisomía 21) Mujer 47, XX +21 Leucemias Citogenética molecular • Fusión de dos genes produce alteraciones severas en la regulación celular ADN • PML cacatgctagctagctag ctgatcgtagctagctagc tagctagctagctagctga tcgatgctagctagctagc tagct • Rara tttttctctctctctctacact ctcgatcgatgctagctag ctagctagctagctagcta gctagctagctagctagtc gatcgatgctagctagcta gctacg tagctagctagctagctgatcgatgc tagctagctagcgctagctagctagt cgatcgatgctagctagctagctac g Núcleo, cromosomas y genes Estructura básica de un gen aaa ttt ccc ccg gga ttg ttt aaa ggg ggg cct aac gga cct aaa ttt ccc ccg gga ttg ttt aaa ggg ggg cct aac gga cct Exón 1 RNA Proteína Intró n 2 3 4 5 6 splicing Secuencia de un gen • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • chromosome:GRCh37:17:7564497:7591456:-1 GCTTCAGACCTGTCTCCCTCATTCAAAAAATATTTATTATCGAGCTCTTACTT GCTACCC AGCACTGATATAGGCACTCAGGAATACAACAATGAATAAGATAGTAGAA AAATTCTATAT CCTCATAAGGCTTACGTTTCCATGTACTGAAAGCAATGAACAAATAAATCT TATCAGAGT GATAAGGGTTGTGAAGGAGATTAAATAAGATGGTGTGATATAAAGTATCTG GGAGAAAAC GTTAGGGTGTGATATTACGGAAAGCCTTCCTAAAAAATGACATTTTAACTG ATGAGAAGA AAGGATCCAGCTGAGAGCAAACGCAAAAGCTTTCTTCCTTCCACCCTT CATATTTGACAC AATGCAGGATTCCTCCAAAATGATTTCCACCAATTCTGCCCTCACAGCTC TGGCTTGCAG AATTTTCCACCCCAAAATGTTAGTATCTACGGCACCAGGTCGGCGAGAA TCCTGACTCTG CACCCTCCTCCCCAACTCCATTTCCTTTGCTTCCTCCGGCAGGCGGATT ACTTGCCCTTA CTTGTCATGGCGACTGTCCAGCTTTGTGCCAGGAGCCTCGCAGGGGTT GATGGGATTGGG GTTTTCCCCTCCCATGTGCTCAAGACTGGCGCTAAAAGTTTTGAGCTTCTC AAAAGTCTA GAGCCACCGTCCAGGGAGCAGGTAGCTGCTGGGCTCCGGGGACACT TTGCGTTCGGGCTG GGAGCGTGCTTTCCACGACGGTGACACGCTTCCCTGGATTGGGTAAGCT CCTGACTGAAC TTGATGAGTCCTCTCTGAGTCACGGGCTCTCGGCTCCGTGTATTTTCAGCT CGGGAAAAT CGCTGGGGCTGGGGGTGGGGCAGTGGGGACTTAGCGAGTTTGGGG GTGAGTGGGATGGAA GCTTGGCTAGAGGGATCATCATAGGAGTTGCATTGTTGGGAGACCTGG GTGTAGATGATG GGGATGTTAGGACCATCCGAACTCAAAGTTGAACGCCTAGGCAGAG GAGTGGAGCTTTGG GGAACCTTGAGCCGGCCTAAAGCGTACTTCTTTGCACATCCACCCGGT GCTGGGCGTAGG GAATCCCTGAAATAAAAGATGCACAAAGCATTGAGGTCTGAGACTTTTG GATCTCGAAAC ATTGAGAACTCATAGCTGTATATTTTAGAGCCCATGGCATCCTAGTGAAAA CTGGGGCTC CATTCCGAAATGATCATTTGGGGGTGATCCGGGGAGCCCAAGCTGCTA AGGTCCCACAAC TTCCGGACCTTTGTCCTTCCTGGAGCGATCTTTCCAGGCAGCCCCCGG CTCCGCTAGATG GAGAAAATCCAATTGAAGGCTGTCAGTCGTGGAAGTGAGAAGTGCTAA ACCAGGGGTTTG Detalle…mutación • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • >TTGTTTCATTCCGCAGTTTCTTCCCATGCACCTGCCGCGTACCGGCCACTTTGTGCCGTA CTTACGTCATCTTTTTCCTAAATCGAGGTGGCATTTACACACAGCGCCAGTGCACACAGC AAGTGCACAGGAAGATGAGTTTTGGCCCCTAACCGCTCCGTGATGCCTACCAAGTCACAG ACCCTTTTCATCGTCCCAGAAACGTTTCATCACGTCTCTTCCCAGTCGATTCCCGACCCC ACCTTTATTTTGATCTCCATAACCATTTTGCCTGTTGGAGAACTTCATATAGAATGGAAT CAGGCTGGGCGCTGTGGCTCACGCCTGCACTTTGGGAGGCCGAGGCGGGCGGATTACTTG AGGATAGGAGTTCCAGACCAGCGTGGCCAACGTGGTGAATCCCCGTCTCTACTAAAAAAT ACAAAAATTAGCTGGGCGTGGTGGGTGCCTGTAATCCCAGCTATTCGGGAGGGTGAGGCA GGAGAATCGCTTGAACCCGGGAGGCAGAGGTTGCAGTGAGCCAAGATCGTGCCACTACAC TCCAGCCTGGGCGACAAGAACGAAACTCCGTCTCAAAAAAAAGGGGGGAATCATACATTA TGTGCTCATTTTTGTCGGGCTTCTGTCCTTCAATGTACTGTCTGACATTCGTTCATGTTG TATATATCAGTATTTTGCTCCTTTTCATTTAGTATAGTCCATCGATTGTATATCCGTCCT TTTGATGGCCTTTTGAGTTGTTTCCCATTTGCGGTTATGAAATAAAGCTGCTATAAACAT TCTTGTACAATTCTTTTTGTGATCATATGTTTTCGTGTTTCTTGGAGAAATACTTAGGAG GGGAATTGCGAGTTTGGAAGTAAAAAGTAGCTGTATTTTGAACTTTTTCAGAAGCTCTGA GTTTTCCAGAGCGGTTGTACCATTTTACACTCCAACTAGCAAGGTATGGGAGTTATTATG GTTGTGCCACAGCCTTCCGGACATTAGGTATTGTCAGTCTTTCTAATGTGGTATATCCTT GTGGTTGTAATTTACAGTTCTCTATTGACTAAGGATGTTCAGCATTTTTTCATGTGCCTA TTGGCCATTCGTATTTTGTTTGTAAAGTAGCTCTTCGAGTCTTTTACCTGTTATTTTGGT TTTTTGTTTGTTTTTATTGTTCAGTTGTGGGACTGCTTTATACATTCTGGATACAAGTCC TTTATCAGATCCATGTGTCGTGAATGTTTTCTTCTGATCTGTTGCTTGCCTATTTGTTTG CTTTACAGAGTTTACAGTATCTTAAGAGG Relación gené,ca-‐clínica Análisis mutacional del gen RB1 aaa ttt ccc ccg gga ttg gga tag ata gag ata tgg ata tag aga ttaa gga tat ata gag 1 2 3 4 5 6 7 N-Terminal 8 9 10 11 12 1314 15 16 17 18 19 Dominio A Ophthalmic Genetics – 2002, Vol. 23 No. 2, pp. 121–128 © Swets & Zeitlinger 2002 20 21 22 23 24 25 26 27 EspacioDominio B C- Terminal Ophthalmology 1998;105:1442–1447 CÉLULA NORMAL F. crecimiento Receptor f. crecimiento citoplasma Señales de transducción núcleo Activación de la transcripción Determinación y diferenciación celular Fetal Embrionario: Fecundacion Ectodermo Mesodermo Endodermo Mecanismos GENETICOS regulan la transformación de un cigoto en un organismo multicelular Los compuestos del cigarro • Nicotina. • Alquitranes. • Monóxido de carbono. • Carcinogenos…… Como se produce la mutación por carcinogenos Mutaciones y cambios de energía: efecto del carcinógeno T ……..TC GT……. Agentes físicos Agentes químicos Agentes biológicos Agentes físicos Agentes químicos Agentes biológicos • Mutaciones hereditarias Célula normal Célula transformada Mutación • Agentes carcinogenéticos • Iniciadores • Promotores • Oncogenes Genes • Genes supressores • Genes de reparacion proceso de “múltiples pasos” 6 a 7 eventos en 20 a 40 años Evolución de 20 a 30 años(rara vez en menos de 10años) Detección y progresión de la enfermedad Cáncer • Proliferación celular descontrolada T ……..TC GT……. Control de ciclo celular Mitosis Apoptosis Supresor tumoral T ……..TC GT……. Proto oncogen GGT……. ……..TC Genes alterados Supresores Oncogenes MSH2 K RAS P53 C MYC APC … Evolución de células neoplásicas Segunda mutación Primera mutación Selección y proliferación Mutación y proliferación Selección de clon Tercera mutación En menos de dos meses se puede tener un numero de células de un adulto Célula Neoplásica Célula pre neoplásica Inestabilidad genómica Modelo del cáncer de colon Epitelio normal Adenoma temprano Supresor de tumor APC Adenoma Intermedio oncogen Adenoma Tardio Carcinoma Oncogen?? Supresor tumoral DCC TP53 TP53 K ras Eric R. Fearon y Bert Vogelstein, 1989 Relación de alteraciones moleculares y genes Cual es el blanco? Origen de las mutaciones Cigarrillos Esporádica Edad Mutación Familiares Hereditaria Mas de un cancer Alteración de las vias moleculares Medicina personalizada • EGFR: Cetuximab(Erbitux) Panitumumab(Vecti bix) • VEGF: Bevacizumab (Avastin) • Test predictivos: – IMS, cancer – Oncotype Historia familiar Cáncer estomag o Ca Colon Ca Colon Ca Colon Cáncer endometrio Cáncer Esporádico Cáncer Hereditario APC MMR Inestabilidad Microsatelital Cáncer Familiar Enfermedad ADN(ACTG, Atomos, quark) Molecular(Proteínas) Patología(Células) Clínica Salud Pública Predecir, prevenir para evitar el cáncer Correo: [email protected] • Gracias
