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Artículo Principal
Efectos hematológicos por el uso de ácido
valproico y carbamazepina
Mauricio de la Espriella Perdomo1
Constanza Mendoza Bermúdez2
Manuel Vides Sanjuán3
Introducción
El ácido valproico y la carmabazepina son dos anticonvulsivantes que han sido utilizados ampliamente en psiquiatría, especialmente en el trastorno afectivo bipolar y esquizoafectivo. El
ácido valproico fue sintetizado por Burton en los Estados Unidos en 1882, y fue utilizado como
solvente orgánico.
En 1963 Meunier lo usó en Francia como vehículo de otras drogas antiepilépticas en prueba,
pero observó que éstas sólo eran efectivas en compañía de su “vehículo”; de ahí en adelante, la
investigación se centró en esta droga y, en su uso como antiepiléptico.
El primer reporte del uso del ácido valproico en trastorno bipolar fue también hecho en Francia
por Lambert en 1966; a partir de este momento, el ácido valproico ha sido ampliamente evaluado
en trastorno bipolar (particularmente la fase maníaca); también, aunque mucho menos extendido,
en otras condiciones psiquiátricas tales como: esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, depresión
bipolar, trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático, abstinencia alcohólica y síntomas
precisos, como impulsividad, agitación y labilidad afectiva (1,2)
La carbamazepina fue sintetizada en 1953 por el químico Walter Schindler en Suiza. Se comenzó
a utilizar como anticonvulsivante en el Reino Unido en 1965, y fue tan solo en 1968 cuando
fue aprobada en Estados Unidos para la neuralgia del trigémino; en 1974, para la epilepsia del
lóbulo temporal.
La carbamazepina posee una estructura similar al antidepresivo tricíclico imipramina; fue sintetizada inicialmente como un potencial antidepresivo, pero por su perfil atípico en un número
de modelos animales, fue desarrollada para uso en dolor y trastornos convulsivos, aunque en la
actualidad se reconoce cada vez más (en la mayoría de las guías en calidad de una segunda línea)
como estabilizador del estado de ánimo, útil en el tratamiento del trastorno afectivo bipolar (2).
Sin embargo, el costo que implica la carbamazepina plantea dificultades en su uso; Hart y colaboradores demostraron que la administración de un gramo al día de carbamazepina representaba al año
un valor aproximado de mil dólares, de los que sólo el 25% correspondía al costo del medicamento
y el 75%, a los exámenes de laboratorio para el control en el uso del psicofármaco (3).
El uso de estos dos anticonvulsivantes es frecuente en el campo de la psiquiatría. No obstante,
los efectos secundarios en el ámbito hematológico no son tenidos en cuenta en el momento de
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Médico psiquiatra. Director científico del Hospital Nuestra Señora del Perpetuo Socorro, San Juan de
Pasto, Colombia.
Médica psiquiatra. Hospital Nuestra Señora del Perpetuo Socorro, San Juan de Pasto, Colombia.
Médico, residente de psiquiatría, primer año. Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá, Colombia.
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la formulación y seguimiento de los pacientes que reciben el ácido valproico o carbamazepina.
La presente revisión permite hacer patentes aquellos eventos hematológicos frecuentemente
observados con el consumo de estos anticonvulsivantes.
Carbamazepina
La carbamazepina alcanza el pico máximo de concentración plasmática entre las dos y ocho horas
luego de su consumo oral; se distribuye ampliamente en todos los tejidos, y la unión a proteínas
plasmáticas está alrededor del 70%-80%.
La vida media de eliminación se encuentra entre las dieciocho y las cincuenta y cuatro horas. No
obstante, teniendo en cuenta la autoinducción enzimática (ocurre luego de dos a tres semanas
de su comienzo) que tiene la carbamazepina, la vida media disminuye entre cinco y veintiséis
horas.
La carbamazepina se metaboliza en el hígado, a través del citocromo P450, isoenzima 3A4, produciendo la conversión al 10,11-epóxido que es farmacológicamente activo, cuya vida media de
eliminación es renal, y solamente el 1% ocurre por excreción biliar. La dosis carbamazepina puede
variar entre 400 y 600 mg/día, dividido en tres o cuatro tomas para el manejo de los episodios
maníacos, con ajustes de acuerdo con la respuesta clínica, efectos secundarios y autoinducción
enzimática, llegando a utilizar entre 1.000 y 1.200 mg/día. Se recomienda niveles séricos de control; las concentraciones plasmáticas que son consideradas terapéuticas como anticonvulsivantes
están en el rango 4-12 —g/ml.; sin embargo, el rango como modulador afectivo no es claro; se
considera un nivel entre los 8 y 12 —g/ml.
La visión borrosa, diplopía, vértigo y las molestias gastrointestinales son los síntomas usuales, y
corresponden a la dosis utilizada; por otro lado, los efectos idiosincráticos son graves, y abarcan
la agranulocitosis, rash, síndrome de Stevens-Johnson, anemia aplásica, falla hepática y pancreatitis (2).
La toxicidad hematológica observada por el uso de carbamazepina es la leucopenia; ocasionalmente se advierte trombocitopenia, y en raros casos, anemia aplásica. Las discrasias sanguíneas
aparecen por lo general en las primeras dos o tres semanas de tratamiento con carbamazepina,
y remiten en forma adecuada al retiro del psicofármaco (4,5). En términos generales, el 10% de
los pacientes en el comienzo del uso de la carbamazepina presenta una leucopenia leve, y sólo
el 2% mantiene una leucopenia persistente. También se observa leve eosinofilia en las primeras
semanas de tratamiento (5) Se estima que el riesgo de agranulocitosis grave y anemia aplásica
por carbamazepina es de 1/20.000 casos, con una mortalidad que afecta aproximadamente al
33%-50% de los pacientes (6,7). La disminución del recuento de glóbulos blancos que aparece
por el uso de carbamazepina no tiene un mecanismo definido; se propone que ocurre por inhibición directa de las células madre de granulocitos y macrófagos (8), aunque algunos estudios
plantean anticuerpos antiplaquetarios dosis dependientes de carbamazepina (9).
Ácido valproico
El ácido valproico tiene una adecuada absorción oral, una biodisponibilidad de casi el 100%; la
concentración máxima en plasma se obtiene entre una y cuatro horas después de su administración; la distribución es amplia en el sistema nervioso central, al atravesar fácilmente la barrera
hematoencefálica; la unión a proteínas llega al 90%; el metabolismo es hepático a través de la
oxidación y glucuronación; su excreción se realiza a través de la orina; la dosis planteada para
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el ácido valproico fluctúa entre 15 y 50 mg/kg/día; los niveles séricos terapéuticos oscilan entre
50 y 100 —g/ml.
Los efectos comunes con el uso del ácido valproico incluyen: irritación gastrointestinal, náuseas,
sedación, ganancia de peso y pérdida de cabello; son infrecuentes: el vómito, diarrea, ataxia,
disartria y elevación persistente de enzimas hepáticas. Los efectos raros van desde edema, hepatotoxicidad fatal, trombocitopenia reversible, disfunción plaquetaria, alteraciones en la coagulación,
pancreatitis hemorrágica, agranulocitosis, hasta encefalopatía y coma (2).
Los cambios hematológicos observados con el uso de ácido valproico apuntan frecuentemente
a la trombocitopenia; sin embargo, se han descrito escasos reportes de leucopenia o de eritroblastopenia con anemia (10). La trombocitopenia ha sido reportada entre el 6% y el 33% de
pacientes adultos con epilepsia y con antecedente de consumo de ácido valproico; se resuelve
en ocasiones sin suspensión del tratamiento.
Respecto de la frecuencia de trombocitopenia en pacientes psiquiátricos, ésta se presentó particularmente en mayor frecuencia en pacientes ancianos, relacionados con factores inherentes a la
farmacocinética (11). La presencia de trombocitopenia por ácido valproico es dosis dependiente,
que se aprecia generalmente al inicio del tratamiento; no obstante, hay reportes que indican su
presencia luego de muchos años de consumo (12). El uso de ácido valproico genera cambios en
los tiempos de coagulación y, efectos en la inhibición de la agregación plaquetaria (10). El mecanismo por el que el ácido valproico genera trombocitopenia no es bien conocido; sin embargo,
se plantean posibles explicaciones de la toxicidad:
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Un efecto tóxico directo en la médula ósea.
La formación de anticuerpos contra los trombocitos, que rara vez son encontrados
debido quizás a que la prueba de autoanticuerpos a menudo no se realiza en estos
pacientes. Estudios demuestran la presencia de anticuerpos plaquetarios del tipo
IgM en pacientes que reciben el ácido valproico (10):
Daño directo de la membrana plaquetaria, respaldado por la inhibición en la producción de malonildialdehido generado por el ácido valproico.
Una falla en los niveles de fibrinógeno plasmático (12).
Tohen, M., y colaboradores encontraron que la presencia de leucopenia moderada (3.000 4.000 leu/mm3) o severa (menos de 3.000 mm3) fue del 2,1% con carbamazepina y con ácido
valproico, del 0,4%, siendo más frecuente en ambos casos la presencia de leucopenia en el
género femenino.
La combinación de los dos anticonvulsivantes generaba leucopenia en el 1,5% de los pacientes
estudiados. El tiempo de iniciación de leucopenia durante el tratamiento con carbamazepina
definido como el periodo de comienzo del tratamiento y la finalización del mismo fue de dieciséis
días como media, con un rango entre tres y cuarenta y siete días. Ahora, la recuperación de los
niveles de leucocitos (mayor a 4.000 mm3) tras la suspensión de la carbamazepina se encontraba
entre los dos y los catorce días, con un promedio de 6,5 días (13).
Es frecuente en la práctica clínica la asociación de dos moduladores afectivos; la combinación
de carbamazepina con carbonato de litio ha demostrado que este último favorece un aumento
de los niveles de glóbulos blancos, por un incremento en la producción de granulocitos a través
de la estimulación directa de las células madres pluripotenciales, así como también mejorando
la producción del factor estimulante de colonia (14).
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Recomendaciones
Teniendo en cuenta el uso frecuente de estos anticonvulsivantes
en el área de la salud mental, planteamos los siguientes aspectos
en el momento de iniciar tratamiento con carbamazepina:
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Solicitar un cuadro hemático con recuento plaquetario, antes del comienzo de del uso de carbamazepina.
Si el resultado apunta a una leucopenia, y por comorbilidad médica el paciente consume otro tipo de
medicamento mielotóxico, deberá considerarse en
riesgo especial.
Un completo recuento sanguíneo debería realizarse
cada dos semanas, en los primeros dos meses de
tratamiento con carbamazepina. Si no aparecen
alteraciones, se considera la toma trimestral de
cuadro hemático o ante la aparición de síntomas o
signos de supresión de la médula ósea (petequias,
cansancio permanente, palidez, fiebre o infecciones
recurrentes).
Si hay desarrollo de leucopenia, deberán realizarse
hemogramas a intervalos de dos semanas, observando si es el caso, el retorno de leucocitos a la línea
de base, tiempo en el cual la medicación deberá
reducirse, si es posible.
En caso de presencia de infección o leucopenia severa (menos de 3.000 leucocitos/mm3 o menos de
1.500 neutrófilos/mm3) suspender de inmediato el
uso de carbamazepina (5).
Al comienzo del tratamiento con el ácido valproico, se debe
tener en cuenta el daño hepático, pancreático y hematológico;
se debe solicitar:
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Determinación de transaminasa glutámico oxalacética (TGO).
Transaminsa glutámico pirúvica (TGP).
Deshidrogenasa láctica (LDH) cuadro hemático, que
incluya recuento de plaquetas.
Luego el seguimiento con función hepática mensualmente por tres meses, y si no hay anormalidades,
entre tres y veinticuatro meses los controles.
El riesgo de leucopenia por ácido valproico es bajo, y no se
justifica la monitorización de laboratorios (13); no obstante,
ante la evidencia de disminución del recuento de plaquetas
o patología hematológica asociada se deberá realizar cuadro
hemático, pruebas de coagulación (tiempo de protrombina y
tiempo parcial de tromboplastina) cada mes, por tres meses,
y luego de acuerdo con los resultados, seguimiento entre los
tres y veinticuatro meses siguientes.
Disminuir la dosis del ácido valproico con niveles de plaquetas que se encuentran por debajo de
100.000 mm3 (15). Se debe tener en cuenta la vida media del ácido valproico que es de doce
a dieciséis horas y tras su suspensión, la total eliminación del psicofármaco en el cuerpo ocurre
alrededor de los cuatro días (16).
Referencias
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
David P. Acido valproico. Rev Chil Neuropsiquiat 1996. 34:331-336.
Sadock B, Sadock V. Kaplan and Sadock’s comprehensive textbook of psychiatry. 8th
ed. Lippincot Williams & Wilkins; 2005.
Hart RG, EastonJD. Carbamazepine and hematological monitoring. Ann Neurol.
1982;11:309-12.
Tohen M, Castillo J, Cole J, Miller M, de los Heros R, Farrer J. Trombocytopenia associated with carbamazepine: a case series. J Clin Psychiatry. 1991; 52:496-8.
Sobotka JL, Alexander B, Cook BL. A review of carbamazepine’s hematologic reactions
and monitoring recommendations. DICP. 1990;24:1214-9.
Pellock JM. Carbamazeine side effects in children and adults. Epilepsia. 1987;28(3 suppl):
S64-S70.
Gram I, Jensen PK. Carbamazepina: toxicity. In: Levy RH, Dreifuss FE, Mattson RH,
Meldrum BS, Penry JK, eds. Antiepileptic drugs, 3th ed. New York: Raven Press; 1989,
p. 555-65.
Gallicchio VS, Hulette BC. In vivo effect of litium on carbamazepine-induced inhibition
of murine and human bone marrow-derived graulocyte-macrophage, erythroid, an
megakaryocyte progenitor ítem cells. Pro Soc Exp Biol Med. 1989;190:109-16.
Komberg A, Kobrin I. IgG antiplatelet antibodies due to carbamazepine. Acta Haematologica (basel). 1982;68:68-70.
Smith FR, Boots M: sodium valproate and bone marrow supresión. Ann Neurol.
1980;8:197-9.
Trannel TJ, Ahmed I, Goebert D. Occurrence of thrombocytopenia in psychiatric patients
taking valproate. American J Psych. 2001;158, 1.
Loiseau P. Sodium valproate, platlet dysfunction, and bleeding. Epilepsia. 1981:22;141146.
Tohen M, Castillo J, Baldessarini RJ, Zarate C, Kando, JC. Blood dyscrasias with carbamazepina and valproate: a pharmacoepidemiological study of 2228 patients at risk. Am
J Psych. 152;3:413.
Rossof AH, Ferry KM: Lithium carbonate increases marrow granulocyte-committed
colony-forming units and peripheral blood granulocytes in a canine model. Exp Hematol.
1979;7:225-8.
Wyllie E, Wyllie R. Routine laboratory monitoring for serious adverse effects of antiepileptic medications: the controversy. Epilepsia. 1991;32(Suppl 5):S74-S79.
Farkas V, Szabo M, Renyi I, Kohlheb O. Temporary pure red-cell aplasia during valproate
monotherapy: clinical observations and spectral electroencephalographic aspects. J Child
Neurol. 2000;15(7):485.
Correspondencia
Mauricio de la Espriella Perdomo
Carrera 33 número 5 oeste 104
San Juan de Pasto, Colombia
[email protected]
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