Download SÍNDROME DE SHWACHMAN-DIAMOND, A propósito de un caso

Boletín Médico de Postgrado. Vol. XXIV Edición Especial Año 2008
UCLA. Decanato de Medicina. Barquisimeto – Venezuela
CASO CLÍNICO
SÍNDROME DE SHWACHMAN-DIAMOND: UN CASO REPORTADO. HOSPITAL
UNIVERSITARIO DE PEDIATRIA “Dr. AGUSTIN ZUBILLAGA” BARQUISIMETO. ESTADO
LARA. VENEZUELA. 2008.
1
* Juan Pablo Álvarez; ** Mery Vilera; *** Margarita Vásquez.
PALABRAS CLAVE: Síndrome. Enfermedades raras. Insuficiencia pancreática exocrina. Alteraciones
hematológicas. Talla baja.
RESUMEN
El síndrome de Shwachman – Diamond es una patología autosómica recesiva, catalogada como una
enfermedad rara dada su baja prevalencia, promediada en un caso por cada 100.000 a 250.000 nacimientos y
desde 1964 cuando fue descrita por Shwachman, Diamond, Oski y Knaw, se relaciona con características
fenotípicas fundamentales para su diagnóstico: insuficiencia pancreática exocrina, alteraciones hematológicas/
disfunción de médula ósea y déficit pondo-estatural. Alteraciones óseas, cutáneas, renales pueden ser
evidenciadas menos frecuentemente. Es considerado como la segunda causa de insuficiencia pancreática
exocrina congénita en la infancia después de la Fibrosis Quística. Se asocia en alrededor del 25% a la aparición
de procesos neoplásicos hematológicos y desde el punto de vista genético se ha relacionado al gen SBDS
ubicado en el cromosoma 7 locus 7q11 en pacientes con este síndrome. En este trabajo presentamos un
paciente de veinticuatro meses con datos clínicos y paraclínicos diagnosticado en nuestra consulta con dicho
síndrome.
SHWACHMAN-DIAMOND SYNDROME: A CASE REPORT PEDIATRIC UNIVERSITY
HOSPITAL “Dr. AGUSTIN ZUBILLAGA” BARQUISIMETO. VENEZUELA. 2008.
KEY WORDS: Syndrome. Rare illness. Exocrine pancreatic insufficiency. Hematologic. Alterations. Low
size.
SUMMARY
The Shwachman – Diamond syndrome is an autonomic recessive pathology catalogued as a rare illness
given its low prevalence, with one case for each 100.000 to 250.000 births average, and since 1964 when it was
described by Shwachman, Diamond, Oski and Knaw, its related to fundamental fenotipic characteristics for
its diagnosis: exocrine pancreatic insufficiency, hematologic alterations/bone marrow dysfunction and weightsize deficit. Bone, cutaneus and renal alterations can be less frequent evidences. It is the second cause for
congenital exocrine pancreatic insufficiency during infancy following the cystic fibrousys. Its related in about
25% to the apparition of neoplasic hematologic processes and from the genetic viewpoint it has been related
to the SBDS gen located in the 7th chromosome loci 7q11 in patients with this syndrome. In this work we
introduce a twenty four months old patient with clinic and paraclinic data diagnosed with such syndrome
during our medical consultation.
*
Residente de Postgrado de Pediatría y Puericultura. Hospital Universitario de Pediatría “Dr. Agustín Zubillaga” de Barquisimeto,
Estado Lara. [email protected]
** Residente de Postgrado de Pediatría y Puericultura. Hospital “José Gregorio Hernández” de Acarigua, Estado Portuguesa.
*** Pediatra Gastroenteróloga, Hospital Universitario de Pediatría “Dr. Agustín Zubillaga” de Barquisimeto, Estado Lara.
Boletín Médico de Postgrado. Vol. XXIV Edición Especial Año 2008
UCLA. Decanato de Medicina. Barquisimeto – Venezuela
INTRODUCCIÓN
El Instituto de Investigación “Carlos III” sobre
enfermedades raras de la Unión Europea, designa
con este calificativo a aquellas enfermedades que
tienen una prevalencia baja, es decir, menor a 5 casos
por cada 10.000 habitantes en la comunidad (1); el
síndrome de Shwachman-Diamond (SSD) es una
enfermedad autosómica recesiva, multisistémica con
una extremada heterogeneidad, cuya incidencia
aproximada es de 1 por cada 100.000 – 250.000
nacimientos, con una relación hombre: mujer de
1,7:1.(2,3,4,8). Este raro desorden congénito
reportado por primera vez en 1964 por Shwachman,
Diamond, Oski y Knaw en un grupo de 5 niños que
formaban parte de una clínica de fibrosis quística
(FQ) en la Escuela de Medicina de Harvard, se
caracteriza por insuficiencia pancreática exocrina,
identificada en diversos estudios entre un 40 y un
60% (4), disfunción de médula ósea y talla baja. Otros
hallazgos sistémicos como alteraciones esqueléticas,
hepáticas y psicomotoras pueden ser detectadas,
además de neutropenia intermitente o persistente
como el hallazgo hematológico más común, pero
anemia y trombocitopenia pueden estar presentes en
aproximadamente el 40% de los pacientes. Ginzberg
H, et al, en su estudio publicado en 1999 determinó
un 97% de los casos con SSD asociado con
neutropenia crónica o intermitente, Dror Y, et al,
2002, identificó anemia y trombocitopenia en un
tercio de 88 pacientes estudiados, además los
individuos con este síndrome son marcadamente
propensos a desarrollar mielodisplasia o leucemia
mieloide aguda (5). Otra alteración hematológica que
puede encontrarse es el aumento de las
concentraciones de hemoglobina fetal en un 80% de
los casos. (2)
El SSD es considerado como la segunda causa de
insuficiencia pancreática exocrina congénita en la
infancia después de la FQ. (6,7)
Todos los pacientes con SSD tienen varios grados
de insuficiencia pancreática, la cual es definida como
la pérdida de la función exocrina, resultando en la
incapacidad para digerir y por lo tanto asimilar los
nutrientes normalmente. Los síntomas de
malnutrición típicos se desarrollan cuando se ha
perdido más del 98% de la reserva pancreática. En
individuos con esta condición, las células acinares
pancreáticas no se desarrollan in útero y son
reemplazadas por tejido graso En contraste con la
FQ, la arquitectura ductal pancreática esta
conservada, de este modo, puede ocurrir
normalmente una secreción aniónica y de fluidos
desde este órgano. Por razones aún desconocidas, la
secreción de Lipasa Pancreática incrementa
lentamente con la edad en pacientes con SSD, dando
como resultado un incremento de la función
pancreática exocrina con disminución en la excreción
grasa. (6)
El defecto patogénico responsable de la
asociación de anormalidades hematológicas en
personas con SSD se desconoce. Cerca de la mitad de
los pacientes con este síndrome tienen pancitopenia,
sin embargo algunos pueden tener grados variables
de anemia, trombocitopenia o neutropenia. El contaje
absoluto de neutrófilos (CAN) puede ser intermitente
o persistentemente bajo en más del 95% de los
pacientes y ésta puede ser leve, moderada o severa.
Independientemente del CAN, los pacientes con SSD
tienen defectuosa la quimiotaxis de los neutrófilos
ligada a un defecto en el cromosoma 7, en el cual se
ha ubicado el gen responsable de este síndrome en
algunos pacientes. (4, 6, 9, 10)
Una inusitada distribución de Concanavalina A
sobre la superficie de los neutrófilos puede reflejar un
defecto en el citoesqueleto celular, así mismo, las
alteraciones hematológicas pueden ser debidas a
anormalidades en las células madre, ya que en
pacientes con SSD se ha demostrado disminución del
crecimiento potencial de las unidades formadoras de
colonias Granulocito – Macrófago y Eritrocíticas. (6)
La falla de medro ha sido atribuida a déficit
nutricional (malabsorción), infecciones recurrentes y
anormalidades esqueléticas, así como disminución o
ausencia de los niveles de hormona del crecimiento
en individuos con SSD. (6)
Las anormalidades esqueléticas, tales como,
clinodactilia, sindactilia, metatarsos supernumerarios,
coxa vara, genu y cubitus valgus y anormalidades
dentales se han reportado en alrededor del 75% de
los pacientes, aunque Makitie, O. et al, en su artículo
publicado en 2004, revisa las alteraciones radiológicas
en 15 pacientes, encontrando alteraciones en
prácticamente todos los pacientes (7). Los hallazgos
más frecuentes son las costillas cortas con
engrosamiento costocondral, estrechamiento de la
caja torácica, más evidente en niños menores de 2
años y condrodisplasia metafisaria de huesos largos,
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sobre todo en caderas y rodillas, más evidente en
niños de más de 6 años. Otros hallazgos son: retraso
de la aparición de centros de osificación secundarios,
osteopenia generalizada, tubulación anormal de los
huesos largos, sobre todo, tibia y primer
metacarpiano (2).
Manifestaciones dermatológicas en personas con
SSD incluye eccema, ictiosis y petequias, todas éstas
con fisiopatología exacta desconocida. (6)
En el año 2002 fue identificado el gen
Shwachman-Bodian-Diamond Syndrome (SBDS)
como gen responsable del SSD. Este gen compuesto
por 5 exones se ha localizado a nivel del cromosoma
7, en el locus 7q11. Más recientemente, Boocock et al
identificó 18 posiciones genéticas como candidatas en
este mismo locus y examinó a 8 de éstas asociadas a
cambios ocurridos en el SSD. Los autores también
describieron un pseudogen (SBDSP) con 97%
homologo al gen SBDS. (2, 4, 8)
Cerca de un 75% de individuos afectados con el
SSD muestran mutaciones en alelos del gen SBDS.
Aproximadamente 90% portan como mínimo un
alelo mutado y 60% con mutación en ambos alelos,
igualmente pueden existir mutaciones en diferentes
regiones de este gen, como el hallazgo heterocigoto
de 2 mutaciones comunes en el exón 2 en un neonato
donde su primera manifestación fue anemia aplásica e
hipoglicemia neonatal prolongada, diagnosticado con
SSD, dicha mutación fue previamente identificada en
pacientes con este síndrome. (4)
Kirkham, S.et al, 2005, estudió a 10 niños con
SSD, 7 presentaron mutación en el gen SBDS, 6
tuvieron la mutación heterozigota más común 183 –
184TA>CT y 258+2T>C y un niño presentó un
único codón 258+2T>C/R218X; 3 pacientes no
presentaron mutación del gen SBDS, aún así 2
manifestaron fenotípicamente alteraciones óseas, 1
neutropenia y los 3 pacientes retardo pondo estatural.
(9)
El pronóstico de estos pacientes viene
determinado por las infecciones bacterianas
recurrentes, secundarias sobre todo a la alteración de
los neutrófilos, así como por la disfunción medular y
la leucemia. (6)
CASO CLÍNICO
Preescolar masculino de 2 años de edad, al
cuidado de su abuela paterna, quien refiere que desde
que inicia su custodia a los 45 días de vida presenta
vómitos postprandiales frecuentes, evacuaciones
líquidas ocasionales, cuadros respiratorios recurrentes
que han ameritado hospitalización y falta en progreso
tanto en peso como en talla desde los 7 meses de
edad.
En sus antecedentes familiares destaca, padre y
abuela paterna con gastritis crónica de etiología no
precisada, tío paterno con antecedente de infecciones
respiratorias a repetición en edad pediátrica. Niega
antecedentes de consanguinidad.
Embarazo no controlado, obtenido por parto
eutócico simple a término, peso y talla al nacer
desconocido.
No recibió lactancia materna, no toleró fórmula
láctea, por lo cual inició fórmula de soya. Ablactación
a los 6 meses de edad.
En vista del cuadro anterior su pediatra solicita
electrolitos en sudor con resultado en 47 mmol/L (en
rango normal), estudio contrastado de esófago,
estómago, duodeno y colon por enema normal,
valoración por nefrólogo quien descarta acidosis
tubular renal, pero diagnostica hipercalciuria e
infección urinaria, iniciando tratamiento con citrato
de potasio y antibiótico y decide referir a nuestro
servicio por considerar compromiso pondoestatural
de causa gastroenterológica.
Al examen físico, peso 9.600 grs, talla: 72 cms, se
evidencia peso y talla por debajo del percentil 3 según
tablas de Fundacredesa, piel seca, sin otros hallazgos
a la exploración física. Pruebas de laboratorio
complementarias fueron las siguientes:
Hematología Especial: Leu: 11.200, Seg: 25%,
Linf: 30% EO: 5%, Mon: 7%, Prolinf: 14% y Blastos:
19%. Hb: 10.0 g/dl, Hto: 31%, MCV: 76,6 fl, MCH:
24,6 pg, MCHC: 32.1 g/dl, plaq: 432.000 mm3.
Frotis de sangre periférica: Serie roja:
Hipocromía leve, Blancos: presencia de blastos
linfoides y plaquetas: abundantes. (Estudios
realizados por Hematólogo)
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Química General: Transaminasas, bilirrubinas,
colesterol, triglicéridos, glicemia en ayunas, proteínas
totales/fraccionadas, amilasa y lipasa total normales,
fosfatasa alcalina: 293.5 U/L. Urea y creatinina
normal.
Cocientes Urinarios en
Relación calcio/creatinina:
Relación acido úrico/creatinina:
Relación fósforo/creatinina:
Orina Parcial:
0,21
0,26
0,35
SUDAN III: Incontables por campo en moco.
Ecosonograma y TAC abdominal normales
Survey Óseo: Normal. Edad Ósea: Núcleos de
osificación del carpo, corresponde a edad ósea de 6
meses según método de Greulich y Pyle.
En resumen nos encontrábamos con un cuadro de
insuficiencia pancreática exocrina diagnosticado por
SUDAN III en heces marcadamente positivo, test del
sudor normal, asociado a retraso del crecimiento,
diferencia de un año y seis meses en edad ósea con
respecto a edad cronológica y anemia con presencia
de blastos en el frotis de sangre periférica.
DISCUSION
El síndrome de Shwachman-Diamond posee una
gran heterogeneidad genética, por lo cual puede
presentar una amplia variedad de manifestaciones
clínicas. Los datos esenciales para su diagnóstico son
la insuficiencia pancreática exocrina y la disfunción
medular. (2, 11,12), igualmente son característicos el
retraso del crecimiento y las alteraciones esqueléticas
(2). Otros hallazgos posibles se consideran:
Hipertransaminasemia, esteatosis y fibrosis hepática,
hepatomegalia, fibrosis miocárdica, problemas de
aprendizaje,
déficit
de
atención,
ictiosis,
hiperpigmentación en piel, ptosis palpebral,
estrabismo, coloboma del iris, urolitiasis, acidosis
tubular renal, displasia dental, diabetes tipo 1 y
retraso puberal.
Las alteraciones de piel, ojos y riñón son
infrecuentes. (1,2)
Los primeros síntomas y signos del SSD suelen
aparecer en el primer año de vida, como es el caso de
este paciente, dados por malabsorción de las grasas
como dato de disfunción pancreática exocrina
demostrado con una prueba SUDAN III
francamente positiva. Desde el punto de vista
hematológico el hallazgo más frecuente es una
neutropenia intermitente que aparece en el 85 -100%
de los casos (2,13), existe de igual forma una
alteración de la migración de los mismos
independientemente del número total de neutrófilos,
lo que origina un riesgo aumentado de infecciones
bacterianas graves aún con una cifra normal de estas
células, característica relevante del caso en estudio, ya
que ha ameritado múltiples hospitalizaciones tanto
por infecciones respiratorias como urinarias,
destacando los valores de electrolitos en sudor en
rango normal. Dentro de los datos hematológicos
resaltantes en el paciente tenemos, anemia, que puede
encontrarse entre el 50 y el 80% de los casos (2) y la
presencia de blastos como indicativo de riesgo
elevado de leucemia, característica también resaltante
en el SSD. (14)
El retraso del crecimiento aparece en el 60% de
los niños (2), y es independiente de la malabsorción
digestiva, puesto que no mejora con la
suplementación de enzimas pancreáticas, ni con la
normalización de la función pancreática que puede
aparecer con la edad. Es típica la talla y el peso por
debajo del percentil 10, en este caso se determinó
peso y talla por debajo de dicho valor según tablas
estandarizadas.
Estudios realizados demuestran que más del 75%
de los casos presentan alteraciones óseas, con mayor
relevancia en niños mayores de 2 años (9),
característica demostrada en este caso desde el punto
de vista imagenológico, con retraso de la aparición de
centros de osificación, además, se evidenció una
elevación significativa en la cifra de Fosfatasa
Alcalina, la cual se observa aumentada sobre todo en
osteopatías
generalizadas
con
hiperactividad
osteoblástica, pudiéndose relacionar con alteraciones
del sistema óseo a posteriori.
Un hallazgo importante aunque infrecuente, son
las alteraciones renales, dentro de ellas la urolitiasis,
no diagnosticada como tal en este caso pero sí como
manifestación de mayor riesgo de padecerla debido a
la presencia de hipercalciuria (Rel Calcio/Creatinina
> 0,16), la cual está siendo manejada por el servicio
de nefrología.
Desde el punto de vista genético se ha
determinado como se mencionó anteriormente, la
ubicación cromosómica del gen causante de muchas
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de las alteraciones vistas en este síndrome, sin
embargo existen estudios que demuestran que
pacientes sin tener mutaciones en este gen presentan
datos clínicos resaltantes del SSD (9,15), igualmente
Kuijpers, T. et al 2005, en su estudio de 23 pacientes
con SSD, logró inferir que existen individuos con
características semejantes al SSD sin mutaciones en el
gen SBDS, ya que 20 de sus pacientes con SSD no
presentaron mutaciones genéticas. (15)
Se ha relacionado recientemente como
contribución molecular, la disfunción ribosomal en
las alteraciones de la médula ósea en pacientes con
SSD (14, 15, 16, 17), igualmente se ha demostrado en
el nucléolo de estas células, mutaciones en el gen
DKC1, el cual codifica una proteína nucleolar
denominada Dyskerina, cuyo rol no está del todo
claro pero se ha relacionado con la ARN-Telomerasa,
enzima que se encuentra disminuida en el SSD.
(16,17)
En conclusión, estamos en presencia desde el
punto de vista fenotípico de un paciente con
hallazgos
característicos
del
Síndrome
de
Shwachman-Diamond, dados por insuficiencia
pancreática exocrina (malabsorción de grasas),
anemia con presencia de blastos en el estudio
hematológico y retardo pondo-estatural, datos que
completan la triada clínica característica de este
síndrome, asociado además a retraso de la aparición
de centros de osificación y alteraciones renales como
hipercalciuria y elevación de fosfatasa alcalina que sin
ser patognomónicos se han descrito en la literatura
internacional como aciertos relacionados con la
enfermedad.
El tratamiento se basa en la prevención y manejo
adecuado de enfermedades infecciosas invasivas, la
suplementación de enzimas pancreáticas y vitaminas
liposolubles, además de la corrección de las
anormalidades hematológicas cuando sea posible. Es
necesario en estos pacientes el seguimiento y
corrección de las deformidades ortopédicas. (1,2) El
trasplante de médula ósea es la única opción curativa
para la disfunción medular grave, y se recomienda en
pacientes con pancitopenia grave y síndromes linfo y
mieloproliferativos. (2)
El pronóstico viene determinado por las
infecciones y por la aparición de procesos
neoplásicos hematológicos. Las transformaciones
más frecuentes son la leucemia mieloide aguda,
linfoide aguda y mieloide crónica juvenil, con un
riesgo de malignización alrededor del 25%. La
supervivencia media de estos pacientes se calcula en
torno a los 35 años (1,2).
La importancia del desarrollo de esta
investigación, el análisis de este caso clínico en
particular y la realización de una revisión exhaustiva
de esta patología radica no solo en dar a conocer las
características clínicas y de laboratorio de esta
enfermedad, sino también en la inclusión obligatoria
en nuestro plan de estudio al SSD, dentro de las
patologías que cursan con insuficiencia pancreática
exocrina, ya que se describe este síndrome como la
segunda causa de tal insuficiencia de forma congénita
en la infancia después de la Fibrosis Quística.
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UCLA. Decanato de Medicina. Barquisimeto – Venezuela
REPÚBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA. BARQUISIMETO. ESTADO LARA.
CONSENTIMIENTO INFORMADO
En el Congreso de Pediatría de 2008 “Andrés Riera Zubillaga a realizarse en Barquisimeto Estado Lara
será presentado y publicado posteriormente, el trabajo “Síndrome de Shwachman – Diamond, un caso
reportado”
INFORMACIÓN AL PACIENTE:
El estudio y presentación del caso clínico es realizado por el Dr. Juan Pablo Álvarez, la Dra. Margarita
Vásquez, Médicos Residente y Pediatra – Gastroenteróloga del Hospital Universitario de Pediatría "Dr.
Agustín Zubillaga" de Barquisimeto respectivamente y la Dra. Mery Vilera Médico Residente del Hospital
"Dr. José Gregorio Hernández” de Acarigua. El objetivo del estudio es dar a conocer las características de este
síndrome, dado lo infrecuente del mismo y así proveerle el conocimiento a la comunidad médica acerca de las
características clínicas y de laboratorio particulares de dicha enfermedad. Usted debe decidir si su hijo, quien
es portador del Síndrome de Shwachman – Diamond puede ser estudiado para tal fin, realizándole pruebas de
laboratorio específicos, fotografías y posterior presentación al público en dicho congreso. Tómese su tiempo a
fin de decidir. Lea detenidamente la información que se le suministra a continuación y está en libertad de
preguntarle al médico encargado del estudio cualquier duda que pueda tener.
CONSENTIMIENTO VÁLIDO:
YO, ______________________, CI: ___________, NACIONALIDAD: ___________, mayor de edad, en
pleno uso de mis facultades mentales y libre de coacciones y violencia alguna, en completo conocimiento de la
naturaleza de la investigación, declaro:
1. He sido informada de forma objetiva, clara y sencilla por parte del médico que realiza el estudio, que todos
los aspectos relacionados con la presentación de la investigación “Síndrome de Shwachman – Diamond,
un caso reportado”
2. Tener conocimiento claro de que el objetivo principal del trabajo, es dar a conocer las características de
este síndrome, así como proveerle el conocimiento a la comunidad médica acerca de las características
clínicas y de laboratorio particulares de dicha enfermedad.
3. Haber sido informada de que mi participación en el proyecto consiste en contestar de manera verbal las
preguntas que se me hagan por el entrevistador y la toma de muestras de laboratorio y fotografías de mi
hijo.
4. Que la información que yo suministre al investigador, será usada única y exclusivamente para presentación
del caso en el Congreso de Pediatría de 2008 “Andrés Riera Zubillaga”.
5. Estoy de acuerdo con el uso de la información suministrada, para fines académicos derivados de los
estudios realizados a mi hijo.
6. Mi participación en este estudio, no implica riesgos para mí y el niño.
7. Todas las preguntas que he tenido en relación a este estudio han sido respondidas por los responsables del
mismo.
8. Bajo ningún concepto se me ha ofrecido ni pretendo recibir algún beneficio económico por mi
participación en el estudio y no representa ningún costo para mi persona.
Boletín Médico de Postgrado. Vol. XXIV Edición Especial Año 2008
UCLA. Decanato de Medicina. Barquisimeto – Venezuela
BENEFICIOS:
Con la participación de su hijo en esta investigación nos ayudará a dar a conocer las características de esta
enfermedad, lo que facilitará a la comunidad médica su diagnóstico y manejo precoz. Esta propuesta ha sido
evaluada y aprobada por la Comisión de Bioética e Investigación del Hospital Universitario de Pediatría Dr.
Agustín Zubillaga.
DECLARACIÓN DEL VOLUNTARIO PARTICIPANTE:
Una vez leído, comprendido y recibido respuestas a mis preguntas respecto a este consentimiento
informado y por cuanto mi participación en este estudio es completamente voluntaria, acuerdo:
1. Aceptar las condiciones estipuladas en el mismo, y autorizar al investigador la realización del estudio con
los fines anteriormente descritos.
2. Reservarme el derecho de revocar esta autorización, así como mi participación en el proyecto en cualquier
momento que lo decida.
Firma del Representante: __________________
Nombre y Apellido: ______________________ CI: _____________
Firma del Investigador: ___________________
Nombre y Apellido: ______________________CI: _____________
Firma Testigo: _____________________
Nombre y Apellido: _________________CI: _____________
Firma Testigo: _____________________
Nombre y Apellido: _________________CI:______________
Lugar y fecha: _______________
DECLARACIÓN DEL INVESTIGADOR:
Luego de haber explicado detalladamente al voluntario la naturaleza del estudio mencionado, certifico
mediante la presente que, a mi saber, el sujeto que firma este consentimiento informado, comprende la
naturaleza, requerimientos, riesgos, beneficios de la participación en este estudio, no existe ningún problema
de índole médica, de idioma o de instrucción que hayan impedido al sujeto tener una clara comprensión del
compromiso de este estudio.
Investigador: ____________________
Lugar y fecha: ____________________