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Prevención primaria y secundaria en predisposición
hereditaria al cáncer . Cáncer de Mama Hereditario
Dr. I. Blanco
Biología Molecular del Cáncer y Nuevas
Dianas Terapéuticas
Cáncer de mama hereditario.
Dr. Ignacio Blanco
Director,
Programa de Consell Genètic en Càncer
Institut Català d’Oncología
Institut Català d'Oncologia
El cáncer es un problema sanitario importante
Institut Català d'Oncologia
Herramientas de Gestión e Investigación Sanitaria
1
Prevención primaria y secundaria en predisposición
hereditaria al cáncer . Cáncer de Mama Hereditario
Dr. I. Blanco
Institut Català d'Oncologia
Fuente: Pla Director d’Oncologia, 2009
Percentatge de canvi anual de les taxes ajustades d’incidència de càncer per tipus tumorals i
total i sexe a Catalunya. Període 1985-2002.
Institut Català d'Oncologia
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Prevención primaria y secundaria en predisposición
hereditaria al cáncer . Cáncer de Mama Hereditario
Dr. I. Blanco
Fuente: Pla Director d’Oncologia, 2009
Mortalitat per càncer segons localitzacions tumorals i total i sexe a Catalunya. Període 1985-2004.
Institut Català d'Oncologia
Diagnóstico precoz
Prevención
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Prevención primaria y secundaria en predisposición
hereditaria al cáncer . Cáncer de Mama Hereditario
Dr. I. Blanco
FACTORES DE RIESGO EN EL CÁNCER DE MAMA
Factores hormonales
Menarquia precoz
Nuliparidad
Menopausia tardía
Factores no hormonales
Exposición a radiaciones ionizantes
Consumo de alcohol
Factores dietéticos
Historia familiar de cáncer de mama y/o ovario
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Cáncer de mama hereditario
CM Esporádico
75 –80%
Agregación Familiar
15%–20%
Cáncer
de Mama
Hereditario
5%–10%
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hereditaria al cáncer . Cáncer de Mama Hereditario
Dr. I. Blanco
CANCER DE MAMA Y ANTECEDENTES
FAMILIARES
30
n= 58.209 afectas y
101.986 sanas
25
2 familiares
21,1 % (1:5)
Probabilidad (%)
20
15
1 familiar
13,3 % (1:8)
10
No familiares
7,8 % (1:13)
5
0
20
30
40
50
60
70
80
Lancet 2001; 358:1389-99
Edad (años)
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Todos los tumores son
genéticos…..
… pero NO TODOS, sólo unos pocos
(5-10%), son hereditarios
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hereditaria al cáncer . Cáncer de Mama Hereditario
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Mutaciones en línea germinal
Mutaciones somáticas
Padre
Ocurre en tejidos no
germinales
No Heredable
Todas las
células de la
descendencia
estarán
afectas
Mutación
en óvulo o
esperma
Mutación somática
(p.e. Mama)
Hijo
Presente en óvulos o esperma
Heredable
Causan Síndromes de cáncer familiar
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HISTORIA FAMILIAR IMPORTANTE (> 2 FD)
30
25
2 familiares
21,1 % (1:5)
Probabilidad (%)
20
15
1 familiar
13,3 % (1:8)
10
No familiares
7,8 % (1:13)
5
0
20
30
40
50
60
70
80
Lancet 2001; 358:1389-99
Edad (años)
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Incidencia del cáncer de mama en EEUU, 1998.
600000
N°de casos
500000
400000
DIAGNOSTICO A
EDAD PRECOZ
300000
200000
100000
0
0-9
10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79
Edad
>80
JNCI, 2002
Institut Català d'Oncologia
85
CM d. 50
64
CO d. 41
39 a
54 a
CM dx 45
28 a
CM dx 28
22 a
52 a
CM dx 47
26 a 24 a 18 a
50 a
21 a
17 a
49 a
11 a
8a
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hereditaria al cáncer . Cáncer de Mama Hereditario
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BRCA2
BRCA1
Chr 17
Chr
CM13
d. 50
85
64
CO d. 41
39 a
54 a
CM dx 45
28 a
CM dx 28
22 a
52 a
CM dx 47
50 a
26 a 24 a 18 a
21 a
17 a
49 a
11 a
8a
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BRCA1
Gen supresor tumoral localizado en el cromosoma 17
Transmisión Autosómica Dominante.
> 700 mutaciones diferentes reportadas
Nonsense Frameshift
Missense
Splice--site
Splice
Breast Cancer Information Core
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BRCA1
Gen supresor tumoral localizado en el cromosoma 17
Transmisión Autosómica Dominante.
> 700 mutaciones diferentes reportadas
1.863 aa
El dominio RING-finger es un dominio
de interación proteína-proteína. Se une
a BARD1 (BRCA1-associated RING
domain 1)
El dominio carboxy-terminal BRCT
es ncesario para las funciones de
reparación del AND y la activación
transcripcional
Breast Cancer Information Core
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Tumores asociados a BRCA1
Riesgo acumulado (%)
Cáncer de Mama 50%−85%
Cáncer de Mama Contralateral
(30% a los 10 años de la primera neoplasia)
Cáncer de Ovario 15%−45%
Probablemente existe un riesgo aumentado
de otros tumores ( próstata, colon ?)
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BRCA2
Gen supresor tumoral localizado en el
cromosoma 13
Transmisión Autosómica Dominante.
>600 mutaciones diferentes reportadas
Nonsense Frameshift
Missense
Splice--site
Splice
Breast Cancer Information Core
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BRCA2
Gen supresor tumoral localizado en el
cromosoma 13
Transmisión Autosómica Dominante.
>600 mutaciones diferentes reportadas
3.418 aa
El exon 11 contiene la Ovarian Cancer Cluster Region y 8 repeticiones BRC
necesarias para unirse a RAD51
Breast Cancer Information Core
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Tumores asociados a BRCA2
Riesgo acumulado (%)
Cáncer de Mama
(50%−85%)
Cáncer de Mama
en el varón
(6%)
Cáncer de ovario
(10%−20%)
Posiblemente aumenta el riesgo de
desarrollar otras neoplasias: próstata,
páncreas, laringe, LNH, Ca. vesical,
Trompas Falopio
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BRCA1
Kennedy RD, et al. Lancet 2002; 360: 1007-14
Chr 17
BRCA1 tumor
supressor gene
DNA
repair
Repair of
double strand
breaks/DNA
adducts
Protein
ubiquitation
Role unclear
as protein
targets not
yet identified
Regulation of
transcription
Modulates gene
expression in
response to
cellular stress
Regulation of
cell cycle
Induces cell
cycle arrest
at the G1/S,
S, and G2/M
checkpoints
?
Prevention of
tumorigenesis
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BRCA2
Chr 13
DNA repair: homologous
recombination
Cell cycle checkpoint: interacts with p53
Chromatin remodelling
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BRCA Genes -- Caretakers of Chromosomal Stability
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BRCA Genes -- Caretakers of Chromosomal Stability
Chromosomal Instability through inappropriate DNA DoubleStrand Break Repair.
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Cancer-Susceptibility Genes and DNA Repair
Venkitaraman, A. R. N Engl J Med 2003;348:1917-1919
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Model 1 – loss of BRCA1 is the initial event
BRCA +/-
BRCA -/Loss of WT
BRCA1 allele
X
BRCA -/-
BRCA -/-
DNA damage
p53 induction
X X
p53 pthway
loss
X X
X X
Relieves growth
arrest
growth arrest
1. DNA Damage and Genomic Instability
2. Oncogene Activation/Tumor Suppressor Loss
3. Malignant Transformation
Proliferation
with DNA
repair defect
Model 2 – loss of the p53 pathway is the initial event
BRCA -/P53 -
BRCA -/P53 -
BRCA +/p53 pathway
loss
X
Loss of WT
BRCA1 allele
X X
X X
Narod S. Nature Reviews 2002; 2: 113-123
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Causas de susceptibilidad genética
al cáncer de Mama
Gen
Síndromes
BRCA1
BRCA2
“CMOH”
Contribución al cáncer de mama
hereditario
20%–40%
10%–30%
TP53
LI-FRAUMENI
<1%
PTEN
COWDEN
<1%
ATM
AR
MMR
BRCAX
ATAXIA-TELANGIECT.
?
RECEP. ANDROGENICO
?
CCHNP
Genes desconocidos
?
30%–70%
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BRCA 3 ?
30%-70%
Genes desconocidos
Genes de baja penetrancia
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Consejo Genético en Cáncer
Evaluación del riesgo individual y familiar
Educación sanitaria y promoción de la salud
Individualización medidas de prevención primaria y
secundaria
Evaluación de las necesidades psico-sociales
Seguimiento
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Evaluación del riesgo individual y familiar
Historia personal y familiar
Modelos matemáticos predictivos: Gail, Claus,
Couch, Myriad, BRCAPro, De la Hoya, Manchester, etc
….
Estudio genético
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Evaluación del riesgo individual y familiar
52 a
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Evaluación del riesgo individual y familiar
Edad joven al dx (<30 a)
≥3 Familiares directos afectos de
cáncer de mama u ovario.
85
2 familiares directos afectos con
características especiales:
CM d. 50
Ambos diagnosticados antes 50 a.
64
CO
d. 41
Cáncer de mama y ovario en la
misma familia
Uno de ellos un varón
39 a
…
54 a
CMB dx 47
28
22
39 a
CM dx 28
52 a
26
24
18
21
17
49 a
11
8
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17
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Evaluación del riesgo individual y familiar
Edad joven al dx (<30 a)
BRCA1
≥3 Familiares
directos afectos de
Chr
17
cáncer de mama u ovario.
85
2 familiares directos afectos con
características especiales:
CM d. 50
Ambos diagnosticados antes 50 a.
64
CO
d. 41
Cáncer de mama y ovario en la
misma familia
Uno de ellos un varón
39 a
BRCA2
Chr 13
54 a
CMB dx 47
28
22
39 a
CM dx 28
52 a
26
24
18
21
17
49 a
11
8
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Evaluación del riesgo individual y familiar
Estudio genético diagnóstico
BRCA1
Chr 17
85
CM d. 50
64
CO
d. 41
39 a
BRCA2
Chr 13
54 a
CMB dx 47
28
22
39 a
CM dx 28
52 a
26
24
18
21
17
49 a
11
8
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Evaluación del riesgo individual y familiar
Estudio genético diagnóstico
Estudio genético predictivo
85
CM d. 50
¿Tendré cáncer?
64
CO
d. 41
39 a
BRCA1+
54 a
CMB dx 47
28
BRCA1+
22
WT
WT
39 a
CM dx 28
52 a
26
24
18
WT
21
17
49 a
11
8
BRCA1+
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¿Todas las personas portadoras desarrollarán cáncer?
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No todas
las
personas
con
un gen alterado
desarrollan
¿Todas
las
personas
portadoras
desarrollarán
cáncer?
cáncer
Probabilidad
BRCA1
BRCA2
Breast Cancer
Ovarian Cancer
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No todas las personas con un gen alterado desarrollan
cáncer
Probabilidad
BRCA1
BRCA2
Breast Cancer
Ovarian Cancer
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Prevención primaria y secundaria en predisposición
hereditaria al cáncer . Cáncer de Mama Hereditario
Dr. I. Blanco
Prevención primaria
No todas las personas con un gen alterado desarrollan
cáncer
Probabilidad
Carcinógenos
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Prevención primaria
No todas las personas con un gen alterado desarrollan
cáncer
Probabilidad
Carcinógenos
Dieta
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Prevención primaria y secundaria en predisposición
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Dr. I. Blanco
Prevención primaria
No todas las personas con un gen alterado desarrollan
cáncer
Probabilidad
Carcinógenos
Factores
hormonales /
reproductivos
Dieta
Institut Català d'Oncologia
Prevención secundaria - cribados
Probabilidad
Carcinógenos
Factores
hormonales /
reproductivos
Cribados
Dieta
(diagnóstico precoz)
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Prevención primaria y secundaria en predisposición
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Prevención secundaria - cribados
http://www.aatrm.net/pdf/og0601es.pdf
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Prevención secundaria - cribados
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Prevención primaria y secundaria en predisposición
hereditaria al cáncer . Cáncer de Mama Hereditario
Dr. I. Blanco
Prevención secundaria - cribados
Probabilidad
Carcinógenos
Factores
hormonales /
reproductivos
Fármacos
preventivos
(quimioprofilaxis)
Cribados
Dieta
(diagnóstico precoz)
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Prevención secundaria - cribados
Probabilidad
Carcinógenos
Fármacos
preventivos
Factores
hormonales /
reproductivos
(quimioprofilaxis)
Cribados
Dieta
(diagnóstico precoz)
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Prevención primaria y secundaria en predisposición
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Cirugía de reducción de riesgo – cirugía profiláctica
Cirugía
preventiva
(profiláctica)
Probabilidad
Carcinógenos
Fármacos
preventivos
Factores
hormonales /
reproductivos
(quimioprofilaxis)
Cribados
Dieta
(diagnóstico precoz)
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Cirugía profiláctica
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Cirugía de reducción de riesgo – cirugía profiláctica
ESTUDIO DE COHORTES PROSPECTIVO EN PORTADORAS DE BRCA1/2
483 portadoras
95% riesgo de ca de mama
90% riesgo de ca de mama en
mujeres con SOB.
Rebbeck et al. J Clin Oncol Vol 2004; 22:1055-1062
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Cirugía de reducción de riesgo – cirugía profiláctica
Tiene potenciales secuelas psicológicas.
Tiene potenciales secuelas físicas durante la cirugía o
reconstrucción.
Algunos clínicos y pacientes de alto riesgo la consideran
un procedimiento inaceptable.
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Prevención primaria y secundaria en predisposición
hereditaria al cáncer . Cáncer de Mama Hereditario
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Cirugía de reducción de riesgo – cirugía profiláctica
Estudio de cohortes prospectivo:
La reducción del riesgo de cáncer de mama o
cánceres ginecológicos asociados a mutaciones en
BRCA 1/2 fue de un 75%
(RR=0.25, 95% CI 0.08-0.74)
Kauff ND.NEJM 346: 1609-15,2002
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Cirugía de reducción de riesgo – cirugía profiláctica
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Dr. I. Blanco
Cirugía de reducción de riesgo – cirugía profiláctica
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Comunicación del riesgo
Riesgo de
padecer cáncer
Riesgo de presentar
una mutación
Riesgo a lo
largo de la
vida
Riesgo de
transmitir una
mutación
Riesgo a corto plazo
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¿Consejo Genético en Cáncer?
“… Nos ha ayudado a decidir cómo manejar el riesgo de cáncer”
“… me ha ayudado a evitar la incertidumbre y la ansiedad acerca de las
posibilidades de padecer cáncer”
“… puede ayudarme a tomar decisiones sobre el estilo de vida”
“ … es una información útil para toda la familia”
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Conclusiones:
El cáncer generalmente NO es hereditario.
El mejor método para identificar el riesgo de cáncer hereditario es
la historia personal y familiar.
El test genético nos permite precisar mejor el riesgo.
El Consejo Genético en Cáncer es el proceso de comunicación nodirectiva que atiende a las necesidades y preocupaciones
individuales y familiares relacionadas con el desarrollo y/o
transmisión de una predisposición genética al cáncer.
El Consejo Genético en Cáncer no implica necesariamente la
realización de un test genético.
El ser portador de una mutación en un gen de predisposición
hereditaria al cáncer indica que se tiene un mayor riesgo de
padecer cáncer pero no una seguridad.
En las familias con predisposición hereditaria al cáncer indicaremos
un seguimiento más estricto que, junto a otras medidas, permitirán
mejorar el pronóstico e incluso evitar el cáncer.
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ICO l’Hospitalet
Hospital Duran i Reynals
Gran Via de l’Hospitalet, 199-203
08907 l’Hospitalet de Llobregat
ICO Badalona
Hospital Germans Trias i Pujol
Ctra. del Canyet s/n
08916 Badalona
ICO Girona
Hospital Doctor Trueta
Av. França s/n
17007 Girona
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