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MIOPATIAS MIOFIBRILARES
Montse Olivé
Institut de Neuropatologia, i Unitat Patologia Neuromuscular
IDIBELL-Hospital de Bellvitge
Las miopatías miofibrilares (MFM) constituyen un amplio grupo de enfermedades
musculares caracterizadas desde el punto de vista morfológico por focos de disolución
de las miofibrillas, acumulación de los productos resultantes de la degradación
miofibrilar y expresión ectópica de múltiples proteínas. Estas enfermedades
marcadamente heterogéneas son debidas a mutaciones que codifican proteínas de los
discos Z o proteínas estrechamente relacionadas con los discos Z: DES, CRYAB,
MYOT, ZASP, FLNC, BAG3, FHL1 y TTN. En algunos pacientes el gen causante
permanece desconocido, lo que hace prever que la heterogeneidad genética es aún
mayor.
De manera individual, cada subgrupo de MFM presenta características clínicas y
miopatológicas particulares, así como patrones de afectación muscular en los estudios
de imagen muscular dependiendo del gen mutado. El diagnóstico preciso en cada
paciente hace necesaria la identificación de mutaciones en el gen causante de la
enfermedad. La mayoría de MFM se manifiestan en la edad adulta, y se transmiten
con un patrón de herencia autosómico dominante. Sin embargo, mutaciones recesivas
en DES y CRYAB, así como las mutaciones en FHL1 y especialmente en BAG3
pueden manifestarse en la edad infantil dando lugar a un cuadro clínico muy severo
que en la mayoría de los casos conduce a la muerte prematura durante los primeros
años de la vida.
En la tabla 1 se resumen las principales características clínicas de cada subgrupo de
MFM, mientras que la tabla 2 resume los patrones de afectación muscular en los
estudios de imagen.
Las biopsias musculares de pacientes con mutaciones en DES, CRYAB, y BAG3
presentan rasgos comunes, con presencia de inclusiones citoplasmáticas que
corresponden a agregados de desmina y otras proteínas. Ultraestructuralmente es
característico un material granulofilamentoso que se origina a nivel de los discos Z y
se extiende en la región subsarcolémica y entre las miofibrillas. En los pacientes con
mutaciones en MYOT, ZASP y C-FLNC, se observan inclusiones mucho más
polimórficas y densas, fuertemente inmunoreactivas para desmina, miotilina y otras
proteínas, abundantes vacuolas ribeteadas y no ribeteadas así como cuerpos de
inclusión. En la observación con microscopio electrónico predominan los
ensanchamientos y deslizamientos de los discos Z y masas de filamentos de origen en
los discos Z. Las mutaciones en el dominio LIM 2 de FHL1 son la causa de la miopatía
con cuerpos reductores que corresponden a inclusiones citoplasmáticas
características que se tiñen con la menadiona-nitro-blue tetrazolium reductasa.
Ultraestructuralemente los cuerpos reductores corresponden a agregados de un
material tubulofilamentoso que se origina a nivel de los discos Z y que se asocia
frecuentemente a cuerpos citoplásmicos. Finalmente, la presencia de múltiples
cuerpos citoplásmicos como rasgo miopatológico más abundante es característica de
la miopatía hereditaria con afectación respiratoria precoz (HMERF, del ingles
hereditary myopathy with early respiratory failure) causada por mutaciones en el
dominio FN3 de la titina.
Tabla 1: Miopatías miofibrilares: características clínicas
Gen
DES
CRYAB
Enfermedad
Herencia
Desminopatía
AD
AR
De novo
B-cristallinopatía
AD
AR
Inicio
Principales características/fenotipos clínicos
Adultos jóvenes
Debilidad distal o menos frecuentemente proximal, precedida,
acompañada o seguida de cardiopatía e insuficiencia respiratoria
Síndrome escápulo peroneal
Cardiopatía aislada
Adultos jóvenes
Infancia
Debilidad distal o menos frecuentemente proximal, precedida,
acompañada o seguida de cardiopatía, asociada o no a cataratas, y
frecuentemente insuficiencia respiratoria
Debilidad muscular, rigidez, hipertonia, distress respiratorio
MYOT
Miotilinopatía
AD
Adultos (>50 a)
LGMD 1 A
Debilidad distal/proximal/proximal y distal
Insuficiencia respiratoria en una minoría de los pacientes
ZASP
ZASPopatía
AD
Adultos (>50 a)
Debilidad distal > proximal
Cardiopatía y neuropatía en algunos pacientes
FLNC
C- Filaminopatía
AD
Adultos
Debilidad proximal > distal semejando una distrofia de cinturas
Insuficiencia respiratoria en etapas avanzadas
De novo
Infancia
Ligada a X
Infancia
AD
Adultos jóvenes
BAG3
FHL-1
TTN
MFM-asociada a
BAG3
Miopatía con
cuerpos reductores
HMERF
Debilidad muscular, retracciones articulares, miocardiopatía hipertrófica,
fallo respiratorio, neuropatía periférica con axones gigantes
Debilidad muscular axial y de extremidades, escoliosis, insuficiencia
respiratoria
Debilidad distal anterior, seguida de afectación proximal. Insuficiencia
respiratoria precoz
Tabla 2: Patrón de afectación muscular en los principales subtipos de MFM
Desminopatía/B-cristalinopatía/TTN-MFM
Miotilinopatía, Zaspopatía/C-Filaminopatía
Músculos más comunmente afectados
Muslo
Semitendinoso
Gracilis
Sartorio
Pierna
Peroneos
Tibial anterior
Gastrocnemios
Muslo
Semimembranoso
Bíceps femoal
Adductor mayor
Pierna
Sóleo
Gastrocnemio medial
Tibial anterior
Músculos menos frecuentemente afectados
Pierna
Muslo
Vasto intermedio
Vasto lateral
Recto anterior
Vasto medial
Sóleo
Muslo
Semitendinoso
Gracilis
Sartorio
Recto anterior
Pierna
Gastrocnemio lateral
Peroneos