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VIRUS
Desde 1892 se conoce la existencia de “partículas infecciosas”, que se
llamaron “gérmenes solubles o filtrables” puesto que eran capaces de
atravesar los filtros. Se les llamó “virus (veneno) filtrables”.
Su tamaño impidió su visualización hasta la llegada del Microscopio
Electrónico en 1939.
Más adelante, el término “virus” se aplicó a los complejos
macromoleculares formados por ácidos nucleicos y una envoltura de
proteína, que son capaces de replicar dentro de las células.
Hoy se sospecha que los virus han tenido un papel determinante y
positivo en la evolución, actuando como elementos genéticos móviles
intercelulares
Los virus tienen una estructura acelular y necesitan de la maquinaria
celular para su replicación; son parásitos obligados.
¿Qué es un virus? Es un elemento genético que contiene DNA o RNA y
puede alternar entre dos estados distintos: intracelular y extracelular
Estado extracelular: es una partícula submicroscópica que contiene
ácido nucleico rodeado por proteínas y ocasionalmente otros
componentes macromoleculares. En este estado, la “partícula viral”
llamada “virión” es metabólicamente inerte y no lleva a cabo funciones
respiratorias o biosintéticas.
El virión es la estructura mediante la cual el genoma del virus se
transporta desde una célula a otra.
Estado intracelular: en esta fase el virus se reproduce. Se produce el
genoma y se sintetizan los componentes de la cubierta.
Este proceso de introducción del genoma del virus en una célula se
llama “infección” y la célula infectada se llama “hospedadora”.
El virus utiliza la maquinaria biosintética del huésped y realiza las
funciones metabólicas necesarias para la replicación viral.
Tamaño: entre 0.02 y 0.3 m
VIRUS
Plantas
RNA
DNA
RNA
Otros:
vegetales,
hongos,
protozoarios
Bacterianos
(fagos)
Animales
DNA
RNA
DNA
todos cs
cs
cd Retro cs
virus
cd
cs
cd
cs
cd
cs
cd
RETROVIRUS
Son virus a RNA que poseen una enzima: TRANSCRIPTASA INVERSA,
que les permite transcribir el ácido nucleico para atrás, es decir que
pueden sintetizar DNA a partir de RNA.
Son los primeros virus que se demostró causan cáncer y SIDA
Ciclo reproductivo de los virus comunes
1-Fijación
2-Penetración
3-Desenvolvimiento
4-Síntesis (4a-Transcripción, 4b-Traducción, 4c-Replicación del
genoma)
5-Ensamblaje
6-Liberación
Fijación o absorción
El primer paso en la infección viral es la adsorción a la membrana de la célula
susceptible por medio de la adhesión de ligandos virales (proteínas de la cápside
o glucoproteínas de las espículas, por ejemplo a receptores superficiales de la
célula). La distribución en el cuerpo del hospedador de ciertos tipos de
receptores celulares explica el tropismo tisular y de hospedador de los virus. Los
tejidos y células que carecen de receptores específicos de virus determinados no
son infectados por dichos viriones. La naturaleza de los receptores es variable y
ciertos virus pueden tener más de un tipo de receptor.
Penetración
Los virus complejos producen una rotura en la membrana celular del hospedador
en uno de los puntos de anclaje, gracias a la presencia de algunas moléculas de
enzimas hidrolíticas entre las proteínas de la cápside. A través de la rotura, el
tubo central inyecta el ADN vírico, quedando la cápside vacía en el exterior de la
célula diana y el ácido nucleico libre en el citoplasma. La presencia de cápsides
en la superficie celular es un buen indicio de que ha sufrido una infección vírica.
Otros virus sin envoltura lipídica se introducen en la célula con cápside y todo, lo
cual puede realizarse de dos maneras:

Por penetración directa: después de la fijación, el virus abre una brecha en
la membrana y se introduce en el citoplasma.
Por endocitosis: la membrana forma una invaginación en torno al virus,
llegando a formar una vesícula que penetra en la célula. Formada la
vesícula, el virus abre una brecha en la membrana de la misma con ayuda
de algunas enzimas hidrolíticas que él mismo transporta, penetrando así
en el citoplasma.

Los virus con envoltura lipídica burlan la barrera de la membrana celular porque
su cubierta lipídica se funde con la membrana, ya que son de la misma
naturaleza. Esta fusión de membranas puede realizarse en dos lugares distintos:

Fusión en la superficie celular: de manera que el virión penetra
directamente en el citoplasma.
Fusión con un lisosoma: se forma una vesícula por endocitosis, a la que se
une un lisosoma para digerir la partícula introducida; entonces, la cubierta
lipídica del virus se funde con la membrana del lisosoma y el virión escapa
hacia el citoplasma.

Eclipse
Según la duración de la fase de eclipse, se suelen distinguir dos modalidades de
ciclo infeccioso de un virus:


Ciclo ordinario: el ácido nucleico vírico procede inmediatamente a la
transcripción de su mensaje genético en los ARN necesarios para su
multiplicación, y prosigue rápidamente el ciclo vital. Este tipo de ciclo es
el más extendido en la naturaleza.
Ciclo lisogénico: fue descubierto por André Lwoff en bacteriófagos. El
ADN vírico se cierra por sus extremos generando un ADN circular. Este
ADN se inserta en el ADN bacteriano en un lugar específico en el que la
secuencia de nucleótidos bacterianos es semejante alguna región del
ADN vírico.
La bacteria prosigue sus funciones vitales sin que el virus realice ninguna
acción, y cuando el ADN bacteriano se duplica también lo hace el ADN vírico, de
manera que el genoma del virus pasa a las dos bacterias hijas. La multiplicación
bacteriana puede seguir durante generaciones sin que el virus se manifieste.
Pero ante una alteración de las condiciones ambientales, el ADN vírico se separa
del bacteriano y prosigue entonces las restantes fases de ciclo infeccioso,
produciendo la muerte de la bacteria y nuevos ejemplares del virus.
Algunos virus que infectan células animales siguen también el ciclo lisogénico,
como los papilomavirus de las verrugas y algunos retrovirus que producen
algunos tipos de cáncer.
En el caso de los retrovirus, conviene recordar que el ácido nucleico es ARN
monocatenario, por lo que la transcriptasa inversa ha de copiar el genoma vírico
en forma de ADN antes de que pueda insertarse en el ADN celular.
Multiplicación
La multiplicación del virus consta de la replicación de su material genético, de la
transcripción de su mensaje en una molécula de ARN y de la traducción del
mensaje para producir proteínas víricas, tanto las que formarán parte de la
cápside como las proteínas enzimáticas necesarias para el ensamblaje de las
piezas del virión y para algunas de las funciones anteriores. Los ribosomas y la
mayor parte de las enzimas que los ácidos nucleicos víricos utilizan en estos
procesos son los de la célula infectada.





Los virus con ADN realizan la replicación del material genético de la misma
manera que las células; en el caso de los virus con ADN monocatenario,
previamente a la replicación se sintetiza una cadena de ADN
complementario para formar la doble hélice.
Los virus con ARN replican el material genético sin necesidad de pasar por
ADN, actuando cada cadena de ARN como molde para la síntesis de su
complementaria.
Los retrovirus constituyen una excepción a lo dicho anteriormente, ya que
su ARN sintetiza un ADN bicatenario, que será el que posteriormente
realice la síntesis de nuevos ejemplares de RNA vírico.
Los virus con ADN y los retrovirus sintetizan el ARN a partir de la cadena
molde de ADN de forma similar a como lo hacen las células.
Los virus con ARN, excepto los retrovirus, sintetiza en el ARN copiando la
cadena molde de ARN, sin necesidad de pasar por ADN.
Posteriormente a estos procesos, tiene lugar el ensamblaje de las piezas para
construir nuevos viriones. En muchos virus, como el del mosaico del tabaco, el
ensamblaje es automático y depende de la concentración salina del medio. En
otros virus, en el ensamblaje intervienen enzimas codificadas en el ácido
nucleico del virus.
Liberación de los nuevos virus
Después de la multiplicación del virus tiene lugar la salida de los nuevos
individuos, que saldrán con capacidad de infectar nuevas células. Las principales
modalidades de liberación dan nombre a nuevas variantes del ciclo vital de los
virus:
Infección persistente
Los nuevos virus no esperan a la muerte de la célula hospedadora para
abandonarla, sino que van saliendo de la célula al mismo tiempo que se van
produciendo, de manera que la célula puede seguir viva y produciendo nuevas
partículas víricas. La liberación puede hacerse de dos maneras:


Los virus sin envoltura lipoproteica salen directamente, sin arrastrar
ningún resto de la membrana plasmática, bien sea abriendo una brecha en
la membrana, o bien aprovechando los mecanismos de exocitosis o salida
de sustancias al exterior de la célula.
Los virus con envoltura lipoproteica salen por gemación, es decir, se
rodean de una porción de membrana plasmática que acaba separándose
de la célula y constituye la cubierta lipoproteica del nuevo virus.
ESTRUCTURA DEL VIRUS HIV
Infección por HIV
Cabe aclarar que la información genética normalmente se procesa de la
manera siguiente:
Replicación
del DNA
DNA
Transcripción inversa
Transcripción
RNA
Replicación
del RNA
Traducción
Proteína
Genoma:
Conjunto de genes que caracterizan una célula (se aplica a virus
también). Es TODA la información genética que tiene esa célula.
Genoma del VIH-1
Se han podido aislar en pacientes con sida dos formas de VIH, que se
denominan VIH -1 y VIH -2. El VIH-1 es el tipo mas frecuente en Estados
Unidos, Europa y África Central mientras que el VIH 2 es frecuente en
África Occidental e India.
Los genomas del VIH-1 y VIH-2 son muy similares.
Están compuestos por los tres genes básicos de la familia de los
retrovirus.
Se trata de los genes gag, pol y env. Cada uno de estos genes codifica
proteínas que ayudan a la reproducción del virus.
El genoma del VIH posee otros seis genes adicionales: tat, rev, vpu (vpx
en el caso del VIH-2), vif y nef.
Las proteínas estructurales son codificadas por los genes gag, pol y
env, y su secuencia cubre la mayor parte del genoma viral, quedando
sólo una parte menor para el resto de los genes.
Las Células CD4 son un tipo de linfocito (T4)
QUIMIOTERAPIA ANTI HIV
INTRODUCCIÓN
La quimioterapia anti HIV comenzó hace mas de 20 años cuando se
descubrió que la SURAMINA protegía as los linfocitos T de la
infectividad y citopatogenicidad del HIV
Sin embargo era demasiado tóxico y no tenía posibilidades clínicas de
uso. Mientras tanto se descubrió que la AZIDOTIMIDINA (AZT,
ZIDOVUDINA) inhibía la citopatogenicidad e infectividad del HIV a
concentraciones mucho menores que la SURAMINA.
O
CH3
HN
HO
O
N
N3
AZT
A pesar de sus efectos colaterales como: supresión de Médula Ósea
(anemia y neutropenia), se aceptó su uso clínico y se confirmó que la
terapia prolongada con AZT retardaba la progresión de la enfermedad
de pacientes con SIDA sintomáticos y asintomáticos.
Luego de AZT se encontraron otros dos 2’,3’-dideoxinucleósidos:
2’,3’-dideoxicitidina (DDC,Zalcitabine) y 2’,3’-dideoxyinosine
(DDI,didanosine)
Que se demostraron inhiben infectividad y citopatogenicidad en adultos
y niños. DDC y DDI fueron aprobados para uso clínico para tratar HIV
pero con algunas restricciones: DDC sólo en combinación con AZT y
DDI sólo para pacientes que desarrollen resistencia o intolerancia a
AZT. Además de AZT, DDI y DDC, otro 2’,3’-dideoxinucleósido (DDN):
2’,3’-didehidro-2’,3’ dideoxitimidina (D4T) ha sido aprobado
recientemente para uso clínico.
O
CH3
HN
O
O
N
HO
D4T
La búsqueda de otros inhibidores de HIV se ha orientado hacia:
Otros procesos virales distintos de RT como:
 Inhibidores de la adsorción viral
 Sustancias polianiónicas.
 Inhibidores de la fusión del virus a la célula:
 Lecitinas, polipéptidos, albúminas cargadas negativamente y
derivados del ácido betulínico.
 Inhibidores de la Fusión/Desprendimiento de la envoltura del virus.
 Derivados del Bicyclam.
 T-20 o Fuzeon que se usa en terapia combinada (2003)

Maravivoc (2007)
Inhibidores de la transcriptasa inversa (RT)
 Análogos de Sustrato (ddN: dideoxinucleósidos)
 No análogos de Sustrato (inhibidores de transcriptasa
inversa no-nucleósidos: NNRTI)
 Inhibidores de proteasas.
 Inhibidores de HIV Integrasa.
 Sitios diferentes de Interacción: ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDES
 Ribozymes
 Reguladores de proteínas Tat y Rev
Las expectativas iniciales, injustificadas de que una “cura” para el SIDA
se encontraría rápidamente, han ido disminuyendo por las razones
siguientes:
 Ninguna de las drogas anti HIV aprobadas hasta ahora o en
período de aprobación han sido capaces de erradicar la infección.
 Las drogas suprimen la replicación del virus pero, en los dosajes
usados no se está a salvo de la aparición de mutantes que
desarrollan resistencia.
El SIDA es esencialmente una enfermedad viral, a pesar de que su
manifestación clínica es la inmunodeficiencia. Pero su desarrollo es
medido por los valores de “marcadores” del sistema linfático,
responsable de la inmunidad.
Ejemplo: se miden los valores de CD4, cuando estos descienden, se
sale del “equilibrio” del estado de latencia del virus.
CD4: Molécula receptora (antígeno) que abunda en la superficie de
los linfocitos T4 y en menos cantidad en todas las clases de células
infectadas por el virus.
Inhibidores de la Adsorción del Virus
 Sustancias polianiónicas: Los compuestos polianiónicos ,
cualquiera sea el anión [ por ej.: sulfato, como en Sulfato de
dextrán (5) Heparina; (6) sulfato de -ciclodextrina (7); o sulfonato
como en Suramina (8); carboxilato , como en ácido
aurintricarboxílico (9), oxometalato, como en H4SiW12O40 (JM1943)
(10) ] ofrecen características atractivas como agentes HIV porque
inhiben su adsorción a las células bloqueando los receptores
CD4 interactuando con la partícula viral gp120.
Las sustancias polianiónicas sufren de un número de inconvenientes
farmacocinéticas y toxicológicos que comprometen su utilidad clínica.
Se absorben mal por vía oral y aún si son administrados directamente
en el torrente sanguíneo, pueden ser retenidos por proteínas
plasmáticas antes de llegar al sitio de acción.
Los polisacáridos con grupos sulfato tienen también actividad
anticoagulante, pero, como se ha demostrado con la Heparina y la
Heparina o-acilada (11), la actividad anti HIV puede lograrse con
derivados que han perdido la actividad anticoagulante.
La biodisponibilidad oral se puede mejorar efectuando las
modificaciones químicas apropiadas (Ej.: sustituyendo por grupo
bencilo como en mCDS71 (12).
Muchos los problemas (ausencia de biodisponibilidad oral, actividad
anticoagulante o trombocitopénica por administración intravenosa)
presentados por las sustancias polianiónicas serían irrelevantes si se
fueran a administrar tópicamente, (por ejemplo en la profilaxis de la
transmisión sexual de HIV).
De hecho, las aplicaciones tópicas de sustancias polianiónicas (polivinil
alcohol sulfato PVAS (13) y polivinil alcohol acrilato (14) previenen la
infección vía genital de HSV-2 en ratones.
Inhibidores de la fusión virus-célula
La fusión virus-célula es un blanco atractivo para la quimioterapia anti
HIV dado que las drogas que interfieren con este proceso, se espera
que bloqueen la diseminación del virus.
Se han postulado compuestos que interfieren específicamente con la
fusión virus-célula: por Ej.: Lecitinas de plantas, albúminas
negativamente cargadas y triterpenos.
NH
O
CH (CH2)4 NH C CH2 CH2 CO2C O
Albúminas succiniladas
15
NH
O
CH (CH2)4 NH C CH
C CO2C O
O2C CH2
Albúminas aconiladas
16
Estos compuestos interactúan con el proceso de fusión virus-célula
inhibiendo la formación de sincitios entre células infectadas y sanas e
inhibiendo la unión del virus a las células.
Sincitios: agrupación de núcleos dentro de una sola membrana
plasmática. Es un signo de infección de los cultivos celulares por HIV.
Los sincitios se forman cuando las células infectadas que sintetizan GP
120 y la llevan en su superficie, se fusionan con células sanas
portadoras de la molécula CD4.
La formación de sincitios, así como la fusión virus-célula depende de la
interacción de las glicoproteínas
La formación de sincitios, así como la fusión virus-célula, depende de la
interacción de las glicoproteínas de envoltura del virus gp 120 y gp 41
con la membrana celular.
No se sabe aún con que regiones de gp120 y gp 41 actúan los
inhibidores de la fusión.
Hasta el presente, es difícil asegurar el potencial uso clínico de los
inhibidores de la fusión virus-célula, debido a que se desconocen las
cualidades farmacocinéticas y toxicológicas de los mismos.
Inhibidores del proceso Fusión-Desprendimiento de la
envoltura del virus (Uncoating)
Basados en la existencia de inhibidores de uncoating para los
picornavirus (ej.:Rhinovirus), el uncoating del HIV se usó como blanco
de agentes antivirales .
Hasta ahora, hay un solo grupo de compuestos que se ha postulado
interactúan con el uncoating del HIV y son los Biciclams JM2763 (18) y
JM3100 (19).
Biciclams: son dos restos de ciclam (1,4,8-11-tetraazacyclotetradecene)
unidos por un puente alifático (ej.: propileno ) o aromático [phenylene
(bis) methylene].
NH
N
NH
HN
IM2763
NH
N
NH
HN
IM3100
N
HN
NH
HN
18
19
N
HN
NH
HN
¿Porqué se postula que los Biciclams interfieren en el proceso de
uncoating viral?
Se hicieron experimentos adicionando Biclams a diferentes tiempos
luego de la infección (0,1,2,3….hasta 24 hs. ) y se observó que
interferían en el estado del ciclo replicativo del HIV que es intermedio
entre la unión virus-célula y la transcripción inversa.
Cuando el RNA viral recuperado de células infectadas con HIV que
habían sido tratadas con Biciclam, fue analizado por su sensibilidad a la
Ribonucleasa A, se observó que había una reducción de la degradación,
dependiente de la concentración de la droga, como podría esperarse si
el RNA viral no se hubiera disociado (Uncoated) de la cápside proteica
viral o la envoltura de glicoproteínas.
No se sabe aún con qué glicoproteína viral y/o proteína de la cápside o
en qué sitio molecular interactúan los Biciclams.
Inhibidores de la Transcriptasa Inversa (RT)
 Análogos de Sustrato:
Todos los compuestos aprobados hasta el momento o que están
siendo estudiados para su aprobación para el tratamiento de
infecciones a HIV pertenecen [excepto los inhibidores de HIV
proteasas (ej.: Saquinavir)] a la clase de análogos de ddN
(dideoxinucleósidos).
Hemos visto ya: (AZT) Zidovudine, (DDC) Zalcitabine, (DDI)
Didanosine y (D4T) Stavudine; otro análogo es Lamivudine (3TC;
2’,3’-dideoxy-3’-thiacytidine) 20
NH2
O
HO
N
S
O
20
Actúan como inhibidores competitivos o sustratos alternativos de RT
en los sitios en los que normalmente se unen los dNTPs
(desoxinucleótidos trifosfato).
Ese sitio de unión del sustrato a la enzima ha sido decodificado y se
caracteriza por una triada catalítica (3 puntos de unión: D110, D185 y
D186).
Para interactuar deben trifosforilarse y el paso crucial es la
monofosforilación inicial.
Se han ideado varias estrategias para superar el problema de la
primera fosforilación.
Los nucleósido fosfonatos acíclicos pueden ser considerados como
análogos de ddNMP, donde el primer grupo fosfato han sido
incorporado como fosfonato.
ANPs: acyclic nunucleoside phosphonates.
Una vez dentro de la célula, los ANPs se convierten en sus derivados
difosforilados e interactúan con RT.
NH2
N
N
N
R
HO
O
P
O
HO
CH3
N
Sustancias que no son análogas de sustrato
Son una clase de compuestos que se conocen como “inhibidores de
la transcriptasa inversa no nucleosídicos” (NNRTI).
Interactúan no-competitivamente con el sitio alostérico de la enzima
inactivándola.
Los NNRTI muestran una mayor afinidad por unirse al complejo
enzima-sustrato que por la enzima libre por lo que no se altera la
función del sitio de unión del sustrato.
Los NNRTIs son únicamente activos contra HIV1-RT, debido a la
presencia en HIV1RT de un bolsillo hidrofóbico en el cual encajan
apretadamente.
Se han identificado los AA de ese bolsillo y determinado las uniones
de los NNRTIs con sus AA blanco.
Las uniones de los NNRTIs no interfieren con la unión de los dNTPs
pero disminuyen su incorporación en el DNA.
Los ejemplos más característicos se describen a continuación.
Derivados de tetrahidroimidazol benzodiacepina y tiona (TIBO)
O
HN
N
CH3
CH3
N
R
CH3
Derivados de (hidroxymethoxy)metil-6-(phenylthio)Thymine HEPT
Los derivados de HEPT y TIBO fueron los primeros NNRTI
descubiertos luego de probar con cultivos celulares la actividad anti
HIV de numerosas entidades químicas.
La lista se extendió a una gran variedad de compuestos siendo el
CH3
N
H
N
O
N
N
más conocido Nevirapine.
Los NNRTIs han mostrado propiedades que los hacen
potencialmente más útiles que los análogos ddN como drogas anti
HIV:
1. No requieren fosforilación previa.
2. Actúan no competitivamente con respecto a los sustratos
naturales de la RT.
3. Tienen una gran especificidad dado que interactúan con un sitio
molecular en la HIV 1 RT que no ocurre con otras DNA
polimerasas.
4. Debido a su gran especificidad, inhiben la replicación del HIV 1
en cultivos celulares en concentraciones de nM y, además no
son tóxicos para las células huésped hasta concentraciones de
0.1-1 mM
5. Si se usan al principio en concentraciones altas, pero notóxicas suprimen completamente la replicación del virus y
previenen la invasión de virus resistentes o no, a la célula
sanas.
Todas estas observaciones han sido hechas por el momento en cultivos
celulares infectados por HIV (in vitro).
HIV integrasa como blanco atractivo de los inhibidores de HIV
La HIV Integrasa es un blanco atractivo para la terapia anti HIV selectiva
dado que no tiene contrapartida funcional en las células humanas.
La HIV Integrasa es producida por el clivaje mediado por proteasa del
precursor gag-pol durante la maduración del virión.
Raltegravir (también MK-0518, nombre comercial Isentress ®) en un
fármaco antirretroviral producido por la compañía farmacéutica Merck &
Co, que se usa en el tratamiento de la infección por VIH. Fue aprobado
por la FDA en octubre de 2007. Raltegravir es el primer (y de momento
único) fármaco del grupo de los inhibidores de la integrasa.
Raltegravir está dirigido contra la integrasa, un enzima del VIH que
integra el material genético viral en los cromosomas humanos, un paso
crítico en la patogenia de la infección. A los inhibidores de la integrasa
también se les conoce como inhibidores de la transferencia de cadena,
dado que interfiere en el proceso de transferencia de la cadena genética
viral al genoma del huésped.
Diferentes sitios de interacción: Oligonucleótidos Antisense
Los oligonucleótidos antisense son vistos como inhibidores de la
traducción del RNA viral por su capacidad para formar doble cadenas
estables con secuencias complementarias del mRNA viral.
Un ejemplo representativo es el GEM-91, un oligonucleótido de 25
unidades complementario del sitio de iniciación del HIV-1gag.
Los oligonucleótidos antisense pueden ser apuntados a elementos
específicos del RNA viral. Pueden ser diseñados para formar triples
hélices de DNA proviral y esos oligonucleótidos se espera inhiban la
transcripción del mRNA proviral del HIV.
Requerimientos importantes:
-que puedan ser fácilmente sintetizados en gran escala.
-resistente a las nucleasas.
-que no interactúe con otras macromoléculas, etc.
Ribozymes
Las ribozimas son una clase especial de oligonucleótidos antisense que
luego del apareamiento con el RNA blanco, rompen enlaces fosfodiéster
específicos desnaturalizándolo.
En realidad serían trozos de RNA que tienen actividad enzimática.
Proteínas reguladoras Tat y Rev como agentes terapéuticos.
Las proteínas reguladoras Tat y Rev juegan un rol importante en la
expresión de los genes HIV:
Tat: estimulando la transcripción del gen de repetición terminal LTR.
Rev: aumentando la estabilidad del transporte de los mRNA que
codifican las proteínas estructurales del virus.
Los compuestos inhibidores del Tat más conocidos son: RO-5-3335 y
RO-247429.
Y para Rev: WIN 49569
Inhibidores de Proteasa
La elucidación de la estructura tridimensional del dímero de HIV
proteasa, los avances en el conocimiento de las Aspartil-proteasas (a
las cuales la HIV proteasa pertenece) y el desarrollo de ensayos
enzimáticos rápidos para el screening de inhibidores de HIV proteasas
facilitaron el diseño y desarrollo de estos inhibidores.
La HIV proteasa rompe los sitios en los precursores proteínicos Gag y
Gag-Pol identificados como Pr 55 y Pr160.
En el diseño de inhibidoresde HIV proteasas se siguió el principio del
“estado de transición peptidomimético” que significa que en los
inhibidores la unión hidrolizable con el péptido se reemplazó por un
estado de transición no-hidrolizable isóstero.
Se detallan a continuación algunos de los compuestos diseñados
La mayoría de los inhibidores de HIV proteasa y en general las drogas
basadas en péptidos, tienen una pobre disponibilidad oral y vida media
corta en sangre.
H
N
N
O
H
O
N
H
CONH2
H
OH
CONHtBu
El Saquinavir fue aprobado por la FDA para su uso en combinación
inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos a
finales de 1995 siendo así el primer inhibidor de proteasa aprobado para
el tratamiento de la infección por el VIH.
In vitro actúa como un inhibidor selectivo y reversible de las proteasas
del VIH con afinidad mucho menor por las proteasas humanas. In vitro,
experimentos con cultivos celulares han indicado que Saquinavir, en
combinación con diversos antirretrovirales (incluidos Zidovudina,
Zalcitabina, Didanosina, Lamivudina y Ritonavir), tiene un efecto entre
aditivo y sinérgico frente a VIH-1, sin aumentar la citotoxicidad.
Saquinavir tiene una vida media de 1-2 horas, presenta un alto grado de
unión a proteínas (cercano al 98 %) y alcanza concentraciones en LCR
insignificantes. Se metaboliza fundamentalmente en el hígado por la vía
metabólica del citocromo P450, mediante la isoenzima específica
CYP3A4, que es responsable de más del 90% del metabolismo del
fármaco. Se elimina en heces y escasamente por orina.
El Ritonavir (Abbot) fue aprobado por la FDA para su uso en
combinación con Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de
los nucleósidos en marzo de 1996 siendo el segundo Inhibidor de
proteasa aprobado para el tratamiento de la infección por el VIH.
Los estudios clínicos que han evaluado la monoterapia con Ritonavir
han demostrado un descenso potente (1,5 a 2 lg10) de la carga viral
ARN del VIH, sin embargo este descenso era transitorio. En el protocolo
Abbott 247, un estudio clínico randomizado doble ciego en 1.090
pacientes, se demostró que Ritonavir retrasaba la aparición de SIDA y o
muerte (en el grupo placebo evolucionaron un 34% de los pacientes
frente al 17% del grupo que tomaba Ritonavir, la diferencia era
significativa estadísticamente).
N
S
N
S
3HC N
O
O
HN
O
HN
OH
HN
O
¿Qué es un tratamiento Antiretroviral?
Este es el principal tratamiento para el VIH y el SIDA.
No es curativo pero permite que las personas demoren el desarrollo de
la enfermedad por muchos años.
Consiste en administrar una serie de medicamentos que las personas
deben tomar cada día por el resto de sus vidas.
El tratamiento antirretroviral para el VIH consiste en medicamentos que
combaten la infección del VIH mismo, reduciendo la duplicación del VIH
en el cuerpo. Generalmente estos medicamentos son llamados:

antirretrovirales

medicamentos anti-VIH

antivirales VIH
¿Qué es la terapia combinada? ¿Qué es el TARGA (HAART en inglés)?
Se ha descubierto que, para que el tratamiento antirretroviral sea
efectivo por un largo tiempo, es necesario tomar más de un
medicamento antirretroviral a la vez. Esto se conoce como terapia
combinada. El término Tratamiento Antirretroviral de Gran Actividad
(TARGA) alude a una combinación de tres o más medicamentos anti-
VIH,
comúnmente
Inhibidores
de
la
Transcriptasa
Inversa
(nucleosídicos y no nucleosídicos) e Inhibidores de proteasa
La razón por la cual no se puede usar una sola droga es porque el virus
HIV muta para evitar su detección por el sistema inmune.
Cuando el VIH se duplica (hace nuevas copias de sí mismo) a menudo
comete errores. Esto significa que dentro de una persona infectada
existen diferentes cepas del virus. Ocasionalmente, se produce una
nueva cepa que resulta ser resistente a los efectos de un medicamento
antirretroviral. Si la persona no está tomando ningún otro tipo de
medicación, la cepa resistente puede duplicarse rápidamente y se
pierden los beneficios del tratamiento.
Tomar
dos
o
más
antirretrovirales
al
mismo
tiempo
reduce
enormemente el porcentaje de desarrollo de la resistencia.
Grupos de medicamentos antirretrovirales
Existen cinco grupos de medicamentos anti-VIH. Cada uno de estos
grupos ataca al VIH de manera diferente.
1.-Inhibidores Nucleósidos/Nucleótidos de Transcriptasa Inversa
El primer grupo de medicamentos antirretrovirales son los Inhibidores
Nucleósidos/Nucleótidos de la Transcriptasa Inversa (INTI o INTR).
Constituyeron el primer tipo de medicamento disponible para tratar la
infección del VIH en 1987. Los INTI (también conocidos como
nucleósidos análogos) interfieren con la acción de una proteína del VIH
denominada transcriptasa inversa necesaria para que el virus haga
nuevas copias de sí mismo. La mayoría de los regimenes contienen al
menos dos de estos medicamentos.
2.-Inhibidores No Nucleósidos de la Transcriptasa Inversa
El segundo grupo de medicamentos antirretrovirales son los Inhibidores
No Nucleósidos de la Transcriptasa Inversa (INNTI o INNTR), que
comenzaron a aprobarse en 1997. Al igual que los INTI, los INNTI
(también conocidos como no nucleósidos) detienen la duplicación del
VIH dentro de las células inhibiendo la transcriptasa inversa.
3.-Inhibidores de la proteasa
El tercer tipo de antrirretrovirales es el grupo de los inhibidores de la
proteasa. El primer inhibidor de la proteasa fue aprobado en 1995. Los
inhibidores de la proteasa, como su nombre lo indica, inhiben la
proteasa, que es otra proteína involucrada en el proceso de duplicación
del VIH.
4.-Inhibidores de la Fusión e Inhibidores de la Entrada
El cuarto grupo de antrirretrovirales está compuesto por los inhibidores
de la entrada, que incluyen a los inhibidores de la Fusión. Los
inhibidores de la entrada previenen el ingreso del VIH a las células
inmunológicas humanas.
Un inhibidor de la fusión, comúnmente denominado T-20, fue autorizado
tanto en los Estados Unidos como en Europa desde 2003, pero solo
para ser utilizado por personas que ya han probado otros tratamientos.
El T-20 difiere de los otros antrirretrovirales en que necesita ser
inyectado (de lo contrario es digerido en el estómago).
En agosto de 2007, un nuevo tipo de inhibidor de la entrada conocido
como Maraviroc fue autorizado en los Estados Unidos.
Este nuevo medicamento se conoce como un inhibidor de CCR5 ya que
bloquea al correceptor CCR5 en las células inmunológicas humanas,
previniendo que el VIH se adhiera a la superficie de las células.
5.-Inhibidores de la integrasa
El grupo final de antrirretrovirales consiste en solamente una droga, el
Raltegravir, que fue aprobado en los U.E. en octubre de 2007.
Raltegravir inhibe una enzima denominada el integrase, que el VIH
necesita para insertar su material genético en las células humanas.
¿En qué consiste habitualmente la terapia combinada?
El Tratamiento Antirretroviral de Gran Actividad consiste en una
combinación de tres o más medicamentos. La combinación más común
suministrada a aquellos que comienzan el tratamiento consta de dos
INTI combinados con un INNTI o un inhibidor de la proteasa "reforzado".
El Ritonavir (en pequeñas dosis) es el medicamento utilizado más
comúnmente para reforzar a un inhibidor de la proteasa. Un ejemplo de
una combinación común son los dos INTI Zidovudina y Lamivudina
combinados con el INNTI Efavirenza.
Cuándo comenzar el tratamiento
Elegir cuándo comenzar el tratamiento antirretroviral es una decisión
muy importante. Una vez que se ha comenzado el tratamiento se lo debe
continuar, a pesar de los efectos secundarios y de otros desafíos. Se
deben tener en cuenta muchos factores al decidir cuándo comenzar el
tratamiento, inclusive los resultados de varios exámenes clínicos. Los
exámenes más importantes son el recuento de linfocitos CD4 (que mide
la fuerza del sistema inmunológico) y la prueba de la carga viral (que
mide la cantidad de VIH en la sangre).
Si bien existen diferentes posturas respecto de los beneficios de
comenzar antes o después un tratamiento de VIH, los lineamientos
recomiendan no comenzar un tratamiento antirretroviral hasta alcanzar
los estadios avanzados de infección con VIH.
¿Qué sucede si la HAART no se encuentra disponible?
Aunque en los últimos años la cobertura se ha mejorado enormemente,
la mayoría de las personas que viven con VIH en los países en vías de
desarrollo aún no tienen acceso al tratamiento antirretroviral. En su
lugar, lo más que pueden aspirar a recibir es un tratamiento de las
enfermedades que ocurren como resultado de un sistema inmunológico
debilitado, las cuales se denominan infecciones oportunistas. Tal
tratamiento sólo presenta beneficios a corto plazo debido a que no trata
la deficiencia del sistema inmunológico mismo.