Download INTRODUCCION

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Elarchipiélago de las Galápagos ha servido como laboratorio para estudios evolutivos durante mas de 160 años. (Frans Lanting/Mindem
/
INTRODUCCION
U
NO DE LOS ASPECTOS
MÁS ATRACTIVOS
DE LA BIOLOGÍA
EVOLÚTIVA
ES QUE
ESTÁ
enraizada en un mecanismo organizativo único. Este mecanismo es el de la selección natural.
Por ello, profundizar en la comprensión de la selección natural es el primer reto para cualquiera que
estudie evolución. La selección natural es conceptualmente simple pero, en general, mal comprendida. La comprensión de cómo funciona el mecanismo requiere ir más allá de frases como "la supervivencia del más adaptado".
Nuestro objetivo principal en la Parte 1 (Capítulos 1-3) es introducir la selección natural como
un factor de cambio evolutivo. La exploración del proceso comienza con un capítulo dedicado a la
comprensión del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y de la epidemia del SIDA. El Capítulo 2 amplía esta presentación, revisando las pruebas de que todos los organismos han cambiado, o
evolucionado a lo largo del tiempo, a lo largo de la historia de la vida, al igual que el VIH ha evolucionado durante el pasado medio siglo. En el Capítulo 3 exploramos con más detalle cómo actúa la
selección natural. Esta serie de capítulos proporcionan la base para explorar, en la Parte II, los otros
mecanismos que dan lugar al cambio a lo largo del tiempo.
Nuestro segundo objetivo en estos capítulos es introducir los métodos experimentales y analíticos
utilizados por los inv.estigadores en la ciencia de la evolución. Estos métodos son un tema destacado
a lo largo del texto. Los subrayamos para ayudar a los lectores a aprender cómo hacer preguntas, diseñar experimentos, analizar datos y revisar de manera crítica artículos científicos, además de entender a fondo los hechos. Los ejemplos detallados que presentamos no solo dejan claros los conceptos
generales de la biología evolutiva sino que también proporcionan ideas de cómo sabemos lo que
sabemos.
Pictures)
CAPÍTULO
1
Un caso para pensar evolutivalllente:
cOlllprendiendo al VIH
Las partículas rojas que emergen de esta célula T humana son viriones VIH. (Nationallnstitute
Standards and Control, England/Science Photo Library/Photo Researchers, Inc.)
E
N EL COMIENZO
DE UN CURSO,
PUEDE
for Biological
SER ÚTIL VOLVER ATRÁS Y HACERNOS
dos preguntas: ¿qué tipo de materia se cubrirá? y ¿de qué manera esta información me
ayudará en mi vida profesional y diaria? Para ayudar a responder a estas cuestiones, exploraremos la evolución del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Este es el patógeno que da lugar al síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
En este capítulo introduciremos el alcance del análisisevolutivo mediante un análisispormenorizado de un tema muy actual. Nuestro objetivo es ilustrar las cuestiones que investigan los biólogos evolutivos, demostrar cómo una perspectiva evolutiva puede ayudar a la
investigación biológica, e introducir conceptos que se explorarán con detalle más tarde en
el texto.
El VIH es un caso de estudio obligado, porque plantea temas que, casi con toda certeza, influirán en la vida profesional y personal de todos nuestros lectores. Como virus emergente, que desarrolla rápidamente resistencia a los medicamentos, el VIH es un ejemplo
de dos de los temas más agobiantes de la salud pública. El SIDA ya es una de las epidemias
más devastadoras que haya experimentado nunca nuestra especie.
3
..,
-.. 4 PARTE 1
Introducción
Las cuestiones a las que nos referimos son:
. ¿Por qué ha sido tan poco efectivo, a largo plazo, el prometedor
.
11
¿Por qué algunas personas son resistentes a la infección o a que la enfermedad progrese una vez que han sido infectadas?
. ¿Por qué el VIH mata a la gente?
. existen
¿Podría una vacuna proporcionar protección
en la actualidad?
Como cae;ode ee;tudío. el VIH
demoe;trará cómo loe;bíólogoe;
evolutívoe; ee;tudían la
adaptacíón y' la dívere;ídad.
tratamiento del SIDA
con el medicamento azotimidina (AZT)?
contra la diversidad de cepas de VIH que
Estas cuestiones pueden sonar como si no tuvieran nada que ver con la biología evolutiva, pero la biología evolutiva es Una ciencia dedicada a la comprensión de dos cosas: (1)
de qué manera las poblaciones cambian a lo largo del tiempo en respuesta a modificaciones en su ambiente y (2) cómo aparecen nuevas especies. De manera más formal, los biólogos evolutivos estudian la adaptación y la diversidad. Éstos son exactamente los temas
abordados en nuestras preguntas acerca del SIDA y del VIH. Sin embargo, antes de enfrentamos con ellos, necesitamos profundizar en algunos aspectos biológicos básicos.
1.1. La historia natural de la epidemia
En diciembre de 1999, el programa sobre el SIDA de las Naciones Unidas estimaba que,
en todo el mundo, cerca de 40 millones de personas estaban infectadas con el VIH (Piot
1998; Figura 1.1). La epidemia ya había sido responsable de más muertes que la peste negra, que devastó a Europa en el siglo XIV.A finales de 2001, el SIDA sobrepasó a la epidemia de la gripe "española" de 1918 como epidemia responsable del mayor número de
muertes en la historia de la humanidad.
La mayoría de las infecciones con el VIH tuvieron lugar en dos procesos epidémicos relacionados, pero distintos, durante la década de 1980 y de 1990 del siglo pasado: uno entre varones y mujeres heterosexuales en el África subsahariana y en el sur y sureste asiático, y el otro entre varones homosexuales y drogadictos por vía intravenosa en los Estados
Unidos y Europa. Los dos procesos se distinguen por el número de personas implicadas y
por la forma de transmisión de la enfermedad.
En el África subsahariana, el número de casos de SIDA es casi abrumador (véase Mann
yTarantola 1998; Piot 1998). Los epidemiólogos estiman que cerca de 23 millones de africanos están infectados con el VIH-l. En muchas ciudades subsaharianas, cerca del 75% de
las muertes entre personas adultas se deben al SIDA; si las previsiones se mantienen, la ter-
Figura 1.1 Distribución de los
infectados por el VIH Este
mapa muestra la distribución geográfica de los infectados por el
VIH-l, La conclusión más dramática que se deduce de esta figura
es que el SIDAes una enfermedad
principalmente de naciones en desarrollo. Se estima que más del
90% de las personas infectadas por
el VIHviven en países pobres del
hemisferio sur. Sólo en el África
subsahariana se encuentran los dos
tercios de éstos.
360.000
520.000
920.000
530.000
220.000
6 millones
1,7 millones
23,3 millones
12.000
Capítulo 1
ceraparte
Un casopara pensar evolutivamente:comprendiendoal VIH
5
de la masalaboral de algunos paísespuede morir finalmente de la enfermedad.
En este proceso epidémico (y en su expansión actual por la India y China) el virus se
transmite normalmente a nuevos huéspedes a través de relaciones heterosexual es.
En contraste, la epidemia del SIDA en América del Norte y en Europa se debe principalmentea la transmisión vía relación homosexual y al hecho de compartir jeringuillas entrelos drogadictos por vía intravenosa. La frecuencia de la infección entre el público en
generales baja en las naciones desarrolladas: alrededor del 0,56% en América del Norte
fi:enteal 10% o más en muchos países africanos. Además en la Figura 1.2 se muestra que,
mientrasque el número de personas infectadas continúa aumentando en Asia y en África,
elesfuerzo de educadores e investigadores la está frenando en América del Norte y en
Europa:en los países industrializados el número de nuevas infecciones por el VIH está
disminuyendo.
¿Qué es el VIH?
Como cualquier virus, el VIH es un parásito intracelular obligado. Es incapaz de una vida
independiente y es altamente específico en cuanto a los tipos de células que infecta. El VIH
parasitaa elementos del sistema inmunológico humano llamados macrófagos y células T.
Utilizala maquinaria enzimática y la energía que encuentra en estas células para hacer copiasde si mismo,matando a la célulahuésped en el proceso.
En la Figura 1.3 se describe con mayor detalle el ciclo biológico del VIH. El paso 1
muestra la fase extracelular o infecciosa, cuando el virus se puede transmitir de un huésped a otro. En esta fase, el virus se denomina virión o partícula. Los pasos del 2 al 8 describen la fase intracelular o parasitaria, cuando el virus se replica.
En el caso del VIH, el proceso de replicación comienza cuando un virión se une a una
proteína específica, llamada CD4, que se encuentra en la superficie de ciertos macrófagos
y célulasT. La unión a la superficie de la célula huésped se completa cuando el VIH se une
a una segunda proteína de la superficie celular, llamada correceptor. Cuando se produce
la unión, la envoltura del virión y la membrana celular se fusionan (pasos 2 y 3) y el contenido del virión penetra en la célula (paso 3). Este contenido incluye al genoma diploide
del virus (en la forma de dos moléculas de RNA idénticas) y una proteína, llamada transcriptasa inversa, que transcribe este genoma.
El siguiente paso en el ciclo biológico se ilustra en el paso 4. La transcriptasa inversa sintetiza DNA vírico en el citoplasma de la célula huésped, utilizando ATP y nucleótidos
4
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"otU
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3
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-
-
El VIHe6 un pará6íto que
afecta a la6 célula6 del
6;6tema ínmunítarío humano.
Áfricasubsahariana
Sur y sudeste de Asia
Extremo Orientee islas del Pacífico
América Latinay Caribe
Países industrializados
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1
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1980
1985
1990
Año
1995
2000
Figura 1.2 Tasas de infección por el VIH por zonas geográficas
Este gráfico muestra el número estimado, anual,
de nuevas infecciones por el VIHen cinco grandes
áreas geográficas. El número de nuevas infecciones está
disminuyendo en Norte América y Europa, pero está aumentando rápidamente en África y Asia.
j
6 PARTE 1 '
Introducción
ViriónVIH
@
.S.
Genoma de RNA (2 copias)
Transcriptasa inversa
- gp120 (proteína de membrana)
1
~~
'1) VIH extracelulares, o
estadio de virión
.
ISJ
(2)
2
2) La proteína gp120 del VIHse
une a la CD4 y al correceptor
de la célula huésped
3
3) El genoma de RNA del VIH
y la transcriptasa inversa
penetran en la célula huésped
4) La transcriptasa inversa
sintetiza el DNA del VIH a partir
de un molde de RNA del VIH
5) El DNA del VIH se integra
en el genoma huésped y se
transcribe mRNA del VIH
6) El mRNA del Vll'ise traduce
a proteína VIH por los
ribosomas de la célula huésped
7) Se ensambla una nueva
generación de virionesdentro
de la célula huésped
8
Figura 1.3 Ciclo de vida del VIH
8) Nuevos viriones salen de la
célula huésped por gemación
de la membrana
suministrados por la célula huésped. Luego, el DNA vírico se introduce en el núcleo, se
integra en el genoma del huésped y se transcribe por la polimerasa 11del DNA de la célula
huésped (paso 5). Los mRNA víricos resultantes se traducen en proteínas por los ribosomas de la célula huésped (paso 6).
Es decir, en el VIH y en otros "retrovirus," el flujo de la información genética es distinto al de las células y al de muchos virus con geno mas de DNA. En los retrovirus, como
el VIH, la información genética no sigue la familiar ruta del DNA al mRNA y a las proteínas. En su lugar, el flujo de información va del RNA al DNA, al mRNA y a las proteínas. Es este primer paso, que revela un flujo inverso de la información, el que inspira el
prefijo "retro-" al retrovirus y el adjetivo "inverso" a la transcriptasa inversa.
Después de que se han sintetizado las proteínas víricas y las copias del genoma de RNA,
se recompone una nueva generación de viriones en el citoplasma de la célula huésped
(paso 7). El cicl6 biológico concluye cuando los viriones salen por gemación de la membrana celular al exterior, como se muestra en el paso 8. Estos viriones quedan flotando en
la corriente sanguínea. Si encuentran otra célula en el mismo huésped que contenga la proteína CD4 en su superficie, el ciclo comienza de nuevo. O bien, los viriones se pueden trans. mitir a un nuevo individuo huésped mediante transfusión sanguínea, al compartir unajeringuilla o en una relación sexual.
El aspecto importante que hay que destacar del ciclo biológico es que el virus utiliza
la maquinaria enzimática de las células del huésped (sus polimerasas, ribosomas y tRNA)
en casi cada paso. Ésta es la razón por la que la enfermedad vírica es tan dificil de tratar.
Capítulo 1
Un casopara pensar evolutivamente: comprendiendo al VIH
7
Los medicamentos que interrumpen el ciclo biológico del virus, casi con toda certeza
interfieren en las funciones enzimáticas de las células del huésped y también provocan
efectos colaterales debilitantes.
¿De qué manera
el VIH da lugar al SIDA?
El cuerpo humano responde a la infección del VIH de dos maneras: destruyendo virio-
nesque flotan en la corriente sanguínea y matando a sus propias células infectadasantes
de que se ensamblen nuevos viriones y sean expulsados. Las células infectadas por el VIH
Oosmacrófagos y las células ayudantes T) son cruciales para los dos aspectos de la respuesta
inmunitaria.Debido a que la infección por e~VIH mata a estascélulas,infeccionespor el
El SIDA comienza cuando la
VIH avanzadas comienzan a socavar la respuesta inmunitaria. El colapso final del sistema
inmunitario conduce a la situación conocida como SIDA. El síndrome se caracteriza por
infecciones oportunistas de bacterias y hongos patógenos que raramente ocasionan problemasen personas con un sistema inmunitario robusto. Una vez que un individuo infectado por el VIH comienza a desarrollar los síntomas del SIDA, la muerte ocurre normalmente a los dos años.
infección por el VIHha
progresado hasta el punto en
que el sistema inmunitario no
funciona adecuadamente.
Teniendo en cuenta la información anterior, estamos preparados para explorar cuestiones
a cerca de la evolución del VIH. La primera ha sido frustrante para todo aquél implicado
en la lucha contra la epidemia: ¿por qué está siendo tan dificil desarrollar medicamentos
capaces de combatir el VIH? Ciertamente no es por no intentarlo; los gobiernos y las
compañías privadas han dedicado cientos de millones de dólares a la investigación del
SIDAy al desarrollo de medicamentos. La historia del AZT, uno de los primeros medicamentos contra el SIDA, se ha convertido en un caso típico. Al principio, el AZT parecía
prometedor, pero últimamente ha sido decepcionante. Para explicar el por qué, necesitamos introducir el principio de evolución por selección natural.
1.2. ¿Por qué el AZT es efectivo a corto plazo,
pero falla a largo plazo?
Paracombatir las infecciones víricas, los investigadores buscan medicamentos capaces de in-
hibira las enzimasespecíficasdel virus. Por ejemplo, un medicamento que interrumpa la
transcripción inversa mataría de manera efectiva y específicamente ,alos retrovirus con efec-
toscolateralesminimos.Ésta es exactamente la lógica en el caso de la azotimidina,o AZT.
Adviértase la timidina en el nombre del AZT: el AZT es un análogo de nucleótido, similar en su estructura a la timidina normal, que "engaña" a la transcriptasa inversa. Cuando el AZT se encuentra en la célula, la transcriptasa inversa lo añade erróneamente a la
cadena de DNA creciente allí donde debería añadir timidina S'-trifosfato. Este error
interrumpe la transcripción inversa, ya que el AZT no aceptará la adición del siguiente
nucleótido a la cadena que está creciendo. Así, elAZT interrumpe la formación de nuevas
proteínas víricas y de nuevos viriones, parando la infección.
En las primeras pruebas, elAZT funcionó. Interrumpía de manera efectiva la pérdida de
macrófagos y de células T en pacientes con SIDA. Pero debido a que también engaña en
algunos momentos a la polimerasa del DNA e interrumpe la síntesis de DNA en las células del huésped, el AZT da lugar a graves efectos colaterales. No obstante, parecía prometer la inhibición o, al menos, retardar el progreso de la enfermedad. Sin embargo, hacia
1989,tras pocos años de uso los pacientes dejaron de responder al tratamiento y los recuentos
de célulascon CD4 comenzaron de nuevo a disminuir. ¿Por qué?
Para responder a esta pregunta, consideremos un experimento imaginario. Si quisiéramos modificar por ingeniería genética un virión del VIH para que pudiera replicarse en
Cuando la transcriptasa
inversa añade AZTa la copia
del genoma del VIHque se está
sintetizando, en lugar de
timidina, la síntesis se
interrumpe. De'este modo, el
Azr puede hacer más lenta o
parar el progreso de la
infección.
8 PARTE 1
Introducción
Alguna$ mutacione$ en el
centro activo de la
tran$cripta$a inver$a hacen
que la enzima tenga menor
probabilidad de añadir el AZT
en lugar de la timídina.
Figura 1.4 Imágenes de la
transcriptasa inversa generadas por ordenador
(a) Esta
imagen muestra el gran surco de la
enzima transcriptasa inversa por
donde se une al sustrato (RNA).
(Thomas A. Steitz, Yale University)
(b) Las esferas rojas de esta imagen
indican la localización de las sustituciones de aminoácidos correlacionadas con la resistencia al AZT.
Advierta que se localizan en el surco de la enzima, o centro activo.
(Lori Kohlstaedt en Jon Cohen,
"AIDSResearch: The Mood is Uncertain," Science, Vol. 260, 28 de
mayo, 1993.)
presencia del AZT, ¿qué haríamos? La respuesta más simple podría ser modificar el centro
activo de la enzima transcriptasa inversa, para que se equivoque con menor probabilidad
entre el AZT y el nucleótido normal. En la práctica, podríamos utilizar un mlJtágeno
químico o una radiación ionizante para producir cepas del VIH con alteración en las
secuencias nucleotídicas de sus genomas, y de esa manera alterar las secuencias de aminoácidos de sus proteínas. Si produjéramos muchos mutantes, al final tendríamos un número
limitado de éstos con un cambio en la parte de la molécula de la transcriptasa inversa que
reconoce y se une a la timidina normal (Figura 1.4a). Si una de estas secuencias alteradas
tuviera menor probabilidad de equivocarse entre el AZT y el nucleótido normal, entonces la variante mutante del VIH sería capaz de continuar replicándose en presencia del
medicamento. En poblaciones de viriones del VIH tratados con AZT, las cepas incapaces
de replicarse en presencia de AZT disminuirían en número y las nuevas formas llegarían
a ser dominantes en las poblaciones del VIH.
Los pasos dados en este experimento imaginario se han dado realmente en el interior de los pacientes con el VIH. ¿Cómo lo sabemos? Los investigadores tomaron repetidamente muestras de viriones del VIH de pacientes que tomaban el AZT a lo largo de
su tratamiento. En cada muestra del virus, los investigadores secuenciaban el gen de la
transcriptasa inversa. Encontraron que las cepas víricas presentes tardíamente en el tratamiento eran diferentes genéticamente de las cepas víricas presentes antes del tratamiento
en los mismos individuos huéspedes.La población de virus se había hecho resistente al AZT.
Las mutaciones asociadas con la resistencia fueron a menudo las mismas de un paciente
a otro (St. Clair et al. 1991; Mohri et al. 1993; Shirasaka et al. 1993), y se localizaban en
el centro activo de la transcriptasa inversa (Figura 1.4b). Los investigadores han observado directamente la evolución de la resistencia al AZT en docenas de pacientes con
SIDA. En cada individuo, las mutaciones en el genoma del VIH daban lugar a sustituciones de aminoácidos concretos del centro activo de la transcriptasa inversa. Estos cambios genéticos permitían a las cepas mutantes del virus replicarse en presencia del AZT.
Sin embargo, a diferencia de la situación en nuestro experimento imaginario, no ha habido ninguna manipulación consciente. Entonces, ¿cómo ha ocurrido el cambio en la
cepa vírica?
La clave es doble: la transcriptasa inversa es propensa al error y el genoma del VIH no
tiene instrucciones para sintetizar enzimas que corrijan los errores. (En relación con esto,
el VIH es como la mayoría de los retrovirus, pero diferente de los organismos celulares basados en DNA como nosotros mismos.) Por ello, alrededor de la mitad de los transcritos
de DNA producidos por la transcripfasa inversa tienen al menos un error o mutación
(Hübner et al. 1992; Wain-Hobson 1993). El VIH tiene la tasa más alta de mutación ob(a)
(b)
Capítulo 1
servadahastala fecha en cualquier virus u
Un casopara pensar evolutivamente: comprendiendo al VIH
9
organismo.Debido a que )seproducen miles de
generaciones de replicación del VIH en cada paciente durante el desarrollo de una infección, una cepa del VIH puede dar lugar, con el tiempo, a cientos de variantes diferentes
de la transcriptasa inversa.
Simplemente debido a su número, casi con certeza una o más de estas variantes contendrán una sustitución aminoacídica que disminuya la afinidad de la transcriptasa inversa
por el AZT. Si el paciente está tomando AZT, se suprimirá la replicación de las variantes
delVIH no alteradas, pero los mutantes resistentes serán capaces de sintetizar algo de DNA
y producir nuevos viriones. A medida que los viriones resistentes se reproducen y los no
resistentesdecaen, la fracción de los viriones que son resistentes alAZT en el paciente aumenta con el tiempo. Además, es probable que en cada generación de viriones aparezcan
viriones con nuevas mutaciones. Algunas de éstas pueden incrementar aún más la capacidad de la transcriptasa inversa para funcionar en presencia del AZT. Debido a que su reproducción es rápida, los viriones que lleven estas nuevas mutaciones aumentarán también
en frecuencia a expensas de sus antecesores menos resistentes.
Este proceso de cambio con el tiempo en la composición de la población vírica se denomina evolución por selección natural. Se ha dado de manera tan consistente en los pacientes que tomaban AZT que se ha abandonado su uso como único medicamento en la
terapiadel SIDA.Además, cuando se han utilizado otros análogos de nucleótidos, como ddI
o ddC, solos o juntamente con el AZT, las poblaciones del VIH han evolucionado resistenciamúltiple a los medicamentos (Larder et al. 1993;Shirasakaet al. 1993; Mohri et al.
1993).La resistenciaa medicamentos inhibidores de proteasasapareció a los dos años de
suutilización(Ala et al. 1997; Deeks et al. 1997).
Consideremos ahora una cuestión ligeramente diferente. Hemos estado siguiendo el
destino de los viriones que llevan versiones diferentes del gen de la transcriptasa inversa
cuando está presente elAZT (en las células del huésped). Las cepas mutantes del VIH, ¿son
también más eficaces al reproducirse en células sin AZT? La respuesta es no: cuando se ha
comenzado la terapia con AZT y luego se interrumpe, la proporción de viriones resistentes
alAZT en las poblaciones víricas disminuye con el tiempo, volviendo a los niveles que
había antes de comenzar el tratamiento con el AZT. La selección natural favorece las
Cambioe en la compoeición
genética de lae poblacionee del
VIHcon el tiempo tienen que
dar lugar a un aumento de la
reeietencia aloe
medicamentoe.
Eete ee un
ejemplo de evolución por
"eelección natural.
.
mutaciones retrógradas que restauran la secuencia de aminoácidos de la transcriptasa
inversaa su configuración original (St. Clair et al. 1991). Advierta cuál es la dinámica de
la selección natural: en ausencia del AZT, la selección natural favorece a los viriones no
mutantes; en presencia de AZT la selección natural favorece a los viriones mutantes. ¿La
evoluciónpor selección natural, es unidireccional e irreversible?La respuesta es, claramente, no.
Advierta que el proceso que acabamos de revisar implica cuatro pasos:
~
1. Los errores en la transcripción cometidos por la transcriptasa inversa dan lugar a mutaciones en el gen de la propia transcriptasa inversa.
2. Estas mutaciones producen variabilidad entre viriones en la función de la enzima.
3. Algunos viriones fueron más capaces de sobrevivir y reproducirse en un ambiente con
AZT que otros, debido a las propiedades funcionales de sus transcriptasas inversas mutantes.
'11
4. Estas mutaciones se trasmitieron a los descendientes de los viriones resistentes al
AZT.
El resultado de este proceso es que nuevas formas víricas llegan a ser dominantes en las
poblaciones del VIH de los huéspedes. La composición gen ética de la población del VIH
al final del proceso fue diferente de la del comienzo. Esto es evolución por selección natural.
1
!'.
10 PARTE 1
Introducción
)
1.3. ¿Por qué el VIH es mortal?
Hay varias hip6tesis
alternativas para explicar
porque el VIHes mortal. La
virulencia del VIHpodría deberse
a (1) un resultado inevitable de
la infecci6n de las células del
sistema inmunitario, (2)
ausencia de variaci6n genética,
o (3) un carácter que permite
que ciertas cepas del VIH
prosperen en ambientes
particulares.
Una de las claves para convertirse en biólogo evolutivo es aprender a pensar como un organismo. Es decir, adoptar lo que los biólogos llaman "pensamiento selectivo". Por ejemplo,
desde el punto de vista del VIH, la tendencia para ocasionar enfermedad en un huésped
(el carácter denominado virulencia) es en gran parte función de su tasa de reproducción.
La enfermedad del huésped es un efecto colateral por las altas tasas de reproducción. Una
tasa de reproducción extremadamente elevada puede dar lugar a la muerte del huésped. De
acuerdo con el pensamiento selectivo, la clave para comprender por qué el VIH es mortal
es comprender por qué es ventajoso para los viriones replicarse tan rápidamente como lo
hacen. Si el VIH puede evolucionar tan rápidamente en respuesta a la terapia con medicamentos, ¿por qué no ha evolucionado para tener un impacto menor sobre el huésped?
A veces, la respuesta a preguntas como ésta es porque no puede. Es decir, quizá las cepas
del VIH competidoras tendrían mas éxito (en el sentido de infectar a más personas) si se
multiplicaran más lentamente y no mataran a sus huéspedes, pero no pueden hacerlo debido a alguna propiedad invariable de la transcriptasa inversa, o debido a que las células diana CD4 inevitablemente conducen a que la infección sea mortal. Es importante reconocer que los organismos están constreñidos de una serie de modos. La selección natural no
puede optimizar cada uno de los aspectos de un ciclo biológico.
Sin embargo, la evidencia sugiere que las constricciones no son la causa de la elevada
virulencia del VIH. Varias enfermedades no letales afectan a las células CD4, como el herpes vírico 6, que parece que da lugar sólo a una leve erupción parecida a la rubéola que
se sufTeen la infancia (véase Culliton 1990), o un virus llamado VIH-2, que a menudo puede no ser letal (Ewald 1994; Marlink et al. 1994). Estas observaciones sugieren que la infección de las células CD4 no es especialmente virulenta por definición.
Otra explicación de la virulencia del VIH es que no se ha producido una evolución hacia
un estado benigno, simplemente debido a la falta de variación en el grado de virulencia.
Si no hay mutaciones que alteren el nivel de virulencia, entonces la virulencia no puede
evolucionar por selección natural. Sin embargo hay tres aspectos que están en contra de
esta hipótesis. En primer lugar, las cepas VIH-1 que dominan tardíamente en una infección dada, cuando el paciente es sintomático, se multiplican más rápido en cultivo que las
cepas presentes al principio de la infección, sugiriendo que son más virulentas (véase
Goldsmith 1990; Ewald 1994). En segundo lugar, se han identificado sustituciones específicas de bases que están asociadas a un aumento de la virulencia (estas sustituciones de
bases se encuentran en el gen que codifica para la proteína gp120, que se encuentra en la
superficie de los viriones del VIH; véase Groenink et al. 1993). En tercer lugar, se han
identificado cambios genéticos específicos que están asociados a una disminución de la
virulencia (estas sustituciones de bases se encuentran en un gen que codifica para una de
las proteínas reguladoras del VIH; véase Deacon et al. 1995).
Una tercera hipótesis es que la selección natural ha favorecido a cepas muy virulentas
del VIH-1. Esto es lo que propone Paul Ewald con su hipótesis sobre la tasa de transmisión (Ewald 1994), ilustrada en la Figura 1.5. La hipótesis predice que si la transmisión de
enfermedades por vía sexual desde un huésped actual a uno nuevo es fTecuente, entonces
la selección natural favorecerá el aumento de la virulencia. Pero si la transmisión a nuevos
huéspedes no es fTecuente, entonces la selección favorecerá a cepas más benignas. La clave
de la hipótesis de la tasa de transmisión es el concepto de compromiso. Los biólogos evolutivos analizan los compromisos en términos de costes y beneficios de estrategias opuestas. En este caso, las estrategias son crecer rápidamente o crecer lentamente. Para un virión,
el beneficio del crecimiento rápido es aumentar su predominio en la corriente sanguínea
del huésped y por ello aumentar su probabilidad de transmitirse durante un episodio dado
de intercambio sexual. El coste del crecimiento rápido es matar a demasiadas células CD4
Capítulo 1
Un casopara pensar evolutivamente:comprendiendoal VIH
11
a) Supuesto 1: Las cepas más virulentas mantienen una concentración más elevada
de viriones VIH en la sangre de los pacientes y matan al paciente rápidamente.
Cepas más virulentas: Carga viral inicial >30.000 copias
de RNA del VIH por mililitro de sangre
~100
b) Supuesto
2: Las cepas más virul671tas
son las que tienen mayor probabilidad
de transmitirse en una relación sexual.
(f)
o
t:
CD
:J
E
(f)
$
c:
CD
'(3
ea
a.
CD
"C
c:
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u
~
L1.
Cepas menos virulentas: Carga viral inicial <500
copias de RNA del VIH por mili litro de sangre
o
o
10
c(J
.....
...
. .
Q
1~ . f.1
.
~
Fracción de pacientes
infectados que transmitieron
el VIH a su pareja
heterosexual durante
una relación que
duró al menos 6 meses
Carga viral medida años después
o
..
.
D
U
c::::::J
Pacientes con cepas Pacientes con cepas
más virulentas
menos virulentas
(>100.000 copias de «100.000 copias de
RNA de VIH por mi) RNA de VIH por mi)
e) Hipótesis:
Cuando el huésped cambia raramente de pareja, las cepas menos virulentas
tienen mayor eficacia. Permiten a su huésped vivir lo suficiente como para darles
la oportunidad de infectar a más de un nuevo huésped.
QQQQ.QDOOO~
Ü
Figura 1.5
Hipótesis
Ü
Ü
U
de la tasa de transmisión
Ü
U
U
U
U
Los esquemas de la parte superior ilustran dos supuestos ímportantes que apoyan la hipóte-
sis. Los datos de la parte (a) son de ].w. Mellors, 1998. Scientific American 279 Qulio): 90; los datos de la parte (b) son de M.V. Ragni et al., ¡oumal of
Acquired Immune Deficiency Syndromes and Human Retrovirology 17:42-45. Cuando estos supuestos se cumplen,
las cepas virulentas de patógenos
que se transmiten sexualmente se extenderían por la población más eficazmente cuando las tasas de cambio de pareja sean altas, mientras que las
cepas más benignas se extenderían más eficazmente si las tasas de cambio de pareja son bajas (véase la parte c).
como para que el huésped enferme y sea menos probable que se realice un intercambio
sexual.
La lógica que subyace en la hipótesis de la tasa de transmisión queda ahora evidente: si
laspersonas raramente cambian de compañero sexual, un episodio dado de relación sexual
esimprobable que implique a un nueyo compañero. En este ambiente, la transmisión a un
nuevo huésped es improbable durante cualquier episodio de relación sexual. Si las personas infectadas son monógamas, las formas altamente virulentas del VIH matarán a la pareja
casi con toda certeza antes de que pueda ocurrir la transmisión a un nuevo huésped. Si la
monogamia está extendida en la población huésped, entonces las formas muy virulentas
del virus serán eliminadas. En su lugar aumentará la frecuencia de las formas del VIH de