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ANIDULAFUNGINA en candidiasis invasiva en adultos no neutropénicos (Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau) Fecha 25/09/08 1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Anidulafungina Indicación clínica solicitada: candidiasis invasiva en adultos no neutropénicos Autores / Revisores: CIM. Servicio de Farmacia Declaración Conflicto de Intereses de los autores: no existen 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Solicitud de evaluación por parte del Servicio de Farmacia y la Unitat de Malalties Infeccioses (UMI) 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico: Anidulafungina Nombre comercial: Ecalta Laboratorio: Pfizer Grupo terapéutico: otros antimicóticos, uso sistémico Código ATC: J02AX Vía de administración: IV Tipo de dispensación: uso hospitalario Vía de registro: por procedimiento centralizado (EMEA/AEMPS) Conservación: a temperatura ambiente. Se recomienda que la solución reconstituida se diluya cuanto antes, y a ser posible, en el plazo máximo de una hora. No obstante, la solución reconstituida presenta una estabilidad física y química de 3 horas a 25 ºC y de 2 horas a 5 ºC. Por su parte, la solución diluida y dispuesta para perfusión presenta una estabilidad física y química de 24 horas a 25 ºC, si bien se aconseja utilizar inmediatamente por razones de seguridad microbiológica. Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Envase de x unidades Código Coste por unidad PVP con IVA Coste por unidad PVL con IVA Vial 100 mg (polvo+disolvente) 1 vial 6598986 462,7 € 416,0 € 4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA. 1 4.1 Mecanismo de acción. La anidulafungina es una equinocandina semisintética derivada de la equinocandina B, con estructura lipopeptídica, obtenida a partir de cultivos de Aspergillus nidulans. Su mecanismo de acción fungicida se fundamenta en la inhibición de la síntesis de 1,3-beta-D-glucano, un componente fundamental de las paredes celulares fúngicas. La anidulafungina inhibe de forma selectiva y no competitiva la enzima 1,3-beta-D-glucanosintetasa, propia de las células fúngicas, y no presente en las células de mamíferos. La anidulafungina ha demostrado ser activa in vitro e in vivo (incluso en animales neutropénicos) frente a diferentes especies del género Candida, como C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis y C. tropicalis, incluidas cepas resistentes a fluconazol. También ha demostrado cierta actividad frente a Aspergillus y Pneumocystis carinii. No parece presentar efecto sobre Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Fusarium, Sporothrix schenckii, Rhizopus o Histoplasma capsulatum. Actividad in vitro La anidulafungina tiene actividad fungicida in vitro sobre muchas Candida spp., como C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. famata, C. rugosa, C. stellatoidea, C. krusei y C. lusitaniae, incluyendo las resistentes a fluconazol (tabla 1), y buena sobre C. tropicalis y C. lusitaniae, y menor sobre C. parapsilosis y C. guilliermondii. La comparación de actividad entre diferentes equinocandinas se expone en la tabla 2. Sobre C. glabrata la actividad es mayor que la caspofungina, aunque este hecho no se ha demostrado in vivo. La concentración mínima inhibidora (CMI) de anidulafungina para las especies de Candida está en el intervalo aproximado de 0,03 a 4 mg/l. Este intervalo se mantiene para las especies resistentes a los azoles (C. krusei), anfotericina B (C. lusitaniae) o caspofungina (C. parapsilosis). 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación EMEA: candidiasis invasiva en pacientes adultos no neutropénicos (20 septiembre 2007) FDA: candidemia, candidiasis esofágica, candidiasis diseminada, intraabdominal y peritonitis en adultos no neutropénicos (17 febrero 2006) 4.3 Posología, forma de preparación y administración. 2 El tratamiento se iniciará con una dosis única de carga de 200 mg, seguida de una dosis de mantenimiento de 100 mg/24 horas. La duración del tratamiento dependerá de la respuesta clínica del paciente, aunque por norma general, debería continuarse al menos hasta pasados 14 días del último cultivo positivo. La anidulafungina debe administrarse mediante infusión intravenosa, para lo cual debe reconstituirse el polvo del vial con la solución hidroalcohólica de la ampolla que lo acompaña, y seguidamente diluirse hasta una concentración de 0,36 mg/ml con 250 ml de suero salino al 0,9% o solución glucosada al 5% por cada vial. La velocidad de infusión no debe superar los 3,0 ml/minuto, que aportan una cantidad de 1,1 mg/minuto de anidulafungina. No debe administrarse en forma de bolus. Cada vial de anidulafungina está destinado a un solo uso, el sobrante del vial se desechará. 4.4 Farmacocinética. Tras la administración de una dosis de carga de 200 mg, seguida de dosis de mantenimiento de 100 mg, se obtuvo una Cmax de 8,6 mcg/ml y un AUC de 111,8 mcg·h/ml. La anidulafungina se une fuertemente a proteínas plasmáticas (>99%). Tras su administración se distribuye rápidamente por todo el organismo, con una semivida de distribución de 0,5-1 hora, y un Vd de 30-50L, similar al volumen total del fluido corporal. No se han realizado estudios de distribución tisular en humanos, desconociéndose si es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica, aunque en animales sí lo hace. La anidulafungina experimenta una degradación de naturaleza química muy lenta, producida a la temperatura y pH fisiológicos, obteniéndose un péptido de anillo abierto, sin actividad farmacológica, que es posteriormente metabolizado a otros péptidos más pequeños. La anidulafungina no es sustrato del citocromo P450, y no parece presentar efectos inductores o inhibidores enzimáticos de los isoenzimas del mismo. La anidulafungina se elimina fundamentalmente en heces, y muy minoritariamente por la orina (<1%). El 30% de la dosis de anidulafungina se recupera en heces al cabo de 9 días, fundamentalmente como derivados peptídicos y menos del 10% como anidulafungina inalterada. Presenta un aclaramiento total de 1L/hora, y una semivida de eliminación de 26,5 horas. 4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital. Características comparadas con otros medicamentos similares Nombre Presentación Anidulafungina Vial 100 mg Fluconazol Vial 200mg Cápsulas 50 y 100 mg Susp 10mg/mL y 40 mg/ml Posología Candidiasis invasiva Dosis de carga 200 mg Dosis mant. 100 mg/día Indicaciones Candidiasis (sistémica, orofaríngea, esofágica, Candidiasis invasiva en genital), criptococosis y adultos no otras micosis neutropénicos En pacientes neutropénicos y no neutropénicos Características diferenciales No es necesario ajuste de dosis en IR e IH No metabolizada por CitP450 No interacciona con voriconazol, tacrolimus, ciclosporina, rifampicina o anfotericina B 400 – 800 mg/dia Necesario ajuste de dosis en IR Inhibidor enzimático CitP450. Inhibe el metabolismo de ciclosporina y tacrolimus Anfotericina B Deoxicolato Vial 50 mg Comp lipídico vial 50mg Liposomal vial 50 mg Deoxicolato: 0,6 – 1 mg/kg/dia Lipidica: 5 mg/kg/dia Liposom: 3 – 5 mg/kg/dia Candidiasis sistemica, aspergilosis y otras micosis En pacientes neutropénicos y no neutropénicos No es necesario ajuste de dosis en IR e IH. La presentación convencional (Fungizona) es nefrotóxica. 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA. 5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada 3 Caspofungina Vial 50 mg Vial 70 mg Dosis de carga 70 mg Dosis 50 mg/dia Candidiasis invasora. Aspergilosis invasora en adultos refractarios a anfotericina B y/o itraconazol. En neutropénicos y no neutropénicos No es necesario ajuste de dosis en IR. Relacionada con alteraciones hepáticas, en IH moderada se recomienda dosis de 35 mg. Interacción con ciclosporina (caspof), tacrolimus, rifampicina Se dispone del informe EPAR de la EMEA en donde se describe el ensayo pivotal (estudio VER002-9), cuyos resultados fueron publicados por Reboli AC et al en N Engl J Med 2007; 356: 2472-82. Se presentan también los resultados de un estudio de soporte, continuación del estudio pivotal. 5.2.a Resultados de los ensayos clínicos En la tabla 1 se resumen las características del ensayo pivotal, presentándose los resultados según el informe EPAR de la EMEA. Tabla 1. Estudio VER002-9 Reboli et al en N Engl J Med 2007; 356: 2472-82 - Nº de pacientes: 256 pacientes. De ellos, 131 fueron randomizados a recibir anidulafungina y 125 randomizados a recibir fluconazol. 174 pacientes (68.0%) completaron el estudio con seguimiento de 6 semanas -Diseño: fase III, doble ciego, randomizado, comparativo de no inferioridad. Randomización: los pacientes fueron estratificados de acuerdo a su puntuación APACHE II (20 y >20) y el recuento absoluto de neutrófilos (500 y >500), y después randomizados (1:1) a recibir anidulafungina o fluconazol. -Tratamiento grupo activo: 100 mg de anidulafungina ev al día, precedidos de una dosis de carga de 200 mg el día 1. Tratamiento grupo control: 400 mg de fluconazol ev precedidos de una dosis de carga de 800 mg el día 1. En ambos grupos la duración del tratamiento fue de un mínimo de 14 días tras el último cultivo negativo, con una duración máxima de 42 días. Se permitió también en ambos grupos el paso a tratamiento con fluconazol oral según criterio médico, tras estar afebril durante 24h y con el último hemocultivo negativo para Candida. Se recomendó la retirada de catéter venoso central en todos los pacientes con candidemia. -Criterios de inclusión: pacientes mayores de 16 años con candidemia (definida como al menos un hemocultivo positivo) u otra forma de candidiasis invasora (definida como un cultivo positivo procedente de un lugar estéril) en las 96 horas anteriores a la inclusión. Presencia de uno o más de los siguientes elementos: fiebre, hipotermia, hipotensión, signos y síntomas locales o hallazgos radiológicos indicativos de candidiasis invasora. -Criterios de exclusión: administración durante más de 48h de antifúngicos sistémicos para el episodio en estudio, administración profiláctica de cualquier azol durante más de 1 semana en los 30 días anteriores, presencia de infección por Candida krusei (resistencia intrínseca a fluconazol), niveles elevados de enzimas hepáticas, y presencia de osteomielitis, endocarditis o meningitis por Candida. -Pérdidas: 37 pacientes en el grupo de anidulafungina y 45 pacientes en el grupo de fluconazol, de los cuales 29 (26,0%) y 38 (30,4%) por fallecimiento, respectivamente. -Tipo de análisis: ITT, Micro-ITT, Mmicro-ITT Resultados NNT (IC Variable evaluada en el estudio Anidulafungina Fluconazol RAR (IC 95%) p 95%) Objetivo primario: Tasa de éxito global al final del tratamiento endovenoso (Micro-ITT) 96/127 (75,6%) 71/118 (60,2%) 15,4% (3,9 – 27) < 0,02 7 (4-26) Resultados secundarios de interés Tasa de éxito global al final del tratamiento endovenoso (Población evaluable) 90/103 (87,4%) 68/91 (74,7%) 12,7% (1,7 – 23,6) 8 (5-59) Tasa de éxito global al final del tratamiento oral (Micro-ITT) 31/33 (93,9%) 28/33 (84,8%) 9,1% (-5,6– 23,8%) (Población evaluable) 28/30 (933%) 26/27 (96,3%) -3,0% (-14,4%-8,5%) Tasa de éxito global al final de todo tratamiento (Micro-ITT) 94/127(74,0%) 67/118(56,8%) 17,2% (5,5 – 29) < 0,02 6 (4-19) (Población evaluable) 88/103 (85,4%) 64/87(73,6%) 11,9% (0,4-23,4) 9 (5-251) Tasa de éxito a las 2 semanas (Micro-ITT) 82/127 (64,6%) 58/118 (49,2%) 15,4% (3,1-27,7) < 0,02 7 (4-33) (Población evaluable) 71/88 (80,7%) 51/76 (67,1%) 13,6% (0,2-27%) 8 (4-501) Tasa de éxito a las 6 semanas (Micro-ITT) 71/127 (55,9%) 52/118 (44,1%) 11,8% (-0,6-24,3) (Población evaluable) 59/79 (74,7%) 43/69 (62,3%) 12,4% (-2,6-27,3) Respuesta microbiológica satisfactoria al final del tratamiento endovenoso (Micro-ITT) Candida albicans 77/81 (95,1%) 57/70 (81,4) 13,6% (3,4– 23,9) 8 (5 – 30) Candida glabrata 15/20 (75,0%) 18/30 (60,0%) NS Candida tropicalis 13/15 (86,7%) 7/11 (63,6%) NS Candida parapsilopsis 9/13 (69,2%) 14/16 (87,5) NS Micro-ITT: pacientes que recibieron al menos una dosis de fármaco y presentaron un cultivo positivo para Candida Población evaluable: subgrupo de la Micro-ITT incluyendo a aquellos pacientes sin violaciones del protocolo en el momento analizado. El éxito global se definió como éxito clínico (resolución de los signos y síntomas de la candidiasis invasora y ausencia de 4 necesidad de tratamiento antifúngico adicional) ymicrobiológico (erradicación de la especie del género Candida presente en la situación basal, determinada mediante un cultivo de seguimiento, o la presunta erradicación si no se disponía de datos de cultivo en un paciente con respuesta clínica satisfactoria), al final del tratamiento endovenoso. El margen predefinido como criterio de no-inferioridad entre las tasas de éxito de ambos fármacos se estableció en un límite inferior del intervalo de confianza bilateral del 95% mayor de –20 puntos porcentuales (a partir de estudios previos con equinocandinas). Se diseñó un análisis estadístico en dos etapas, en la primera se consideró la no inferioridad según el criterio anteriormente descrito y en la segunda etapa se consideró que si el límite inferior del intervalo era mayor de 0 la anidulafungina era superior a fluconazol. De acuerdo con esto, los resultados del objetivo primario demuestran que anidulafungina es no-inferior a fluconazol en cuanto a tasa de éxito global al final del tratamiento endovenoso. También parece mostrar superioridad en la variable primaria del estudio, aunque dicha superioridad puede verse afectada por las diferencias entre centros, ya que se atenúa al eliminar de análisis el centro que más pacientes reclutó. Anidulafungina también parece mostrar superioridad en las variables de respuesta tanto global como microbiológica, así como en el análisis a las 2 semanas, aunque a priori el estudio se diseñó para evidenciar la noinferioridad. En el análisis de eficacia al final del tratamiento oral y a las 6 semanas sólo se demuestra no inferioridad. Un análisis secundario sobre el subgrupo de pacientes en tratamiento con inmunosupresores en ambas ramas (14% en el grupo de anidulafungina, 23% en el grupo de fluconazol; Micro-ITT), mostró una tasa de éxito global al finalizar el tratamiento endovenoso del 66% (12/18) en anidulafungina frente al 59,3% en fluconazol (RAR=7,4% (-21,2 - 36,0)) El análisis del subgrupo de pacientes con candidemia mostró una tasa de éxito global al finalizar el tratamiento endovenoso del 75,9% (88/116) en anidulafungina frente a un 61,2% (63/103) en fluconazol (RAR= 14,7% (2,5% - 26,9%)) La duración mediana de tratamiento endovenoso fue de 14 días en anidulafungina versus 11 días en el grupo de fluconazol. Al final del tratamiento endovenoso, la mortalidad global no fue estadísticamente diferente entre ambos grupos: 22,8% anidulafungina versus 31,4% fluconazol (p=0,16) En la tabla 2 se resumen las características de un ensayo de soporte, abierto, no comparativo, similar al ensayo pivotal, en el que se permitió la inclusión de pacientes con criterios de exclusión en dicho ensayo pivotal: administración profiláctica de fluconazol, itraconazol o voriconazol durante al menos una semana en los 30 días previos, tratamiento concomitante con terfenadina o cisaprida, infección por C.krusei e hipersensibilidad a los azoles. Tabla 2. Estudio VER002-9B - Nº de pacientes: 33 pacientes - Diseño: abierto, no comparativo, multicéntrico -Tratamiento grupo activo: 100 mg de anidulafungina ev al día, precedidos de una dosis de carga de 200 mg el día 1. La duración del tratamiento fue de un mínimo de 14 días tras el último cultivo negativo, con una duración máxima de 42 días. Se permitió también el paso a tratamiento con fluconazol oral según criterio médico, tras estar afebril durante 24h y con el último hemocultivo negativo para Candida. Se recomendó la retirada de catéter venoso central en todos los pacientes con candidemia. -Tipo de análisis: ITT, Micro-ITT Resultados Variable evaluada en el estudio Anidulafungina Objetivo primario: Tasa de éxito global al final del tratamiento endovenoso (Micro-ITT) 21/31 (67,7 %) Tasa de éxito global al final del tratamiento endovenoso (Población evaluable) 12/17 (70,6%) Tasa de éxito global en pacientes con candidemia 18/28 (64,3%) Sólo se incluyeron 3 pacientes con infecciones en otras localizaciones y 6 pacientes con puntuación APACHE II>20, con tasas de éxito global de 3/3 y 3/6 respectivamente. El éxito global en los pacientes a quienes se retiró el catéter fue de 20/30 (66,7%). La tasa global de éxito microbiológico en la Micro-ITT al final del tratamiento endovenoso fue del 80,6% (25/31). El éxito global, clínico y microbiológico se mantuvo en el mismo nivel en las semanas 2 y 6 de seguimiento. Siete pacientes (22,6%) fallecieron durante el estudio, con una mediana de 13 días hasta fallecimiento. 5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados 5 La principal limitación del ensayo pivotal es que se trata de un ensayo comparativo de no inferioridad. La comparación se ha realizado con fluconazol, que es el fármaco de elección en candidiasis invasiva. Los límites considerados de no inferioridad y superioridad han sido cuestionados por algunos autores. Algunas limitaciones del ensayo son la pequeña proporción de pacientes con neutropenia, pequeña proporción de pacientes con candidiasis invasora sin candidemia, y posible efecto centro. Sería de interés la realización de un ensayo comparativo con caspofungina, para poder situar a este fármaco dentro del grupo de las equinocandinas. 5.4 Evaluación de fuentes secundarias La revista Prescrire considera que anidulafungina no supone una ventaja terapéutica. Para el tratamiento de las candidiasis invasivas, la evaluación clínica de anidulafungina se ha reducido a un ensayo de no inferioridad, poco exigente, versus fluconazol. En este ensayo no se ha demostrado que el balance beneficio-riesgo de anidulafungina sea mejor que el de fluconazol. En los pacientes con alteración renal de base, en lugar de la anfotericina B convencional, hay otros antifúngicos disponibles, con lo que anidulafungina no aporta ventajas en estos pacientes. 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD. 6.1. Descripción de los efectos adversos más significativos En la siguiente tabla se recogen los efectos adversos más significativos observados en el ensayo pivotal. Estudio VER002-9 Reboli et al en N Engl J Med 2007; 356: 2472-82 Efectos adversos relacionados observados en 2 pacientes (ITT) Anidulafungina N=131 Fluconazol N=125 AR (IC 95%) NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS El total de efectos adversos relacionados experimentados en 2 pacientes fue de 59 en el grupo de anidulafungina y 64 en el grupo de fluconazol, lo que supone un 4,7% y 4,8% del total de efectos adversos notificados. Hipocalemia Diarrea ALT elevada Enzimas hepáticas elevadas Fosfatasa alcalina elevada Rubor Bilirrubina elevada Hipomagnesemia Prolongación QT Prurito AST elevada Trombosis venosa profunda Anemia Mareo Escalofríos 4 (3.1%) 4 (3.1%) 3 (2.3%) 2 (1.5%) 2 (1.5%) 2 (1.5%) 2 (1.5%) 2 (1.5%) 2 (1.5%) 2 (1.5%) 1 (0.8%) 1 (0.8%) 0 0 0 3 (2.4%) 2 (1.6%) 4 (3.2%) 9 (7.2%) 5 (4.0%) 2 (1.6%) 1 (0.8%) 1 (0.8%) 0 0 3 (2.4%) 3 (2.4%) 2 (1.6%) 2 (1.6%) 2 (1.6%) Las reacciones adversas relacionadas con la infusión (rubor/sofocos, prurito, erupción, urticaria) pueden ser minimizadas empleando velocidades de administración no superiores a 1,1 mg/min y concentraciones no superiores a 0,36 mg/ml (especificado en ficha técnica). 6.4. Precauciones de empleo en casos especiales No se ha evaluado la seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años, por lo que no se recomienda la utilización de anidulafungina. No se han descrito problemas específicos en el grupo de edad superior a 65 años. 6 No se ha establecido la eficacia y seguridad en pacientes neutropénicos, ni en aquellos con infecciones de tejidos profundos por Candida, o con abscesos intraabdominales o con peritonitis. Tampoco se ha evaluado la eficacia en pacientes con endocarditis, osteomielitis o meningitis por Candida ni por infección conocida por C.krusei. Existen notificaciones de incrementos de los niveles plasmáticos de enzimas hepáticas, tanto en voluntarios sanos como en pacientes, y empeoramiento de la funcionalidad hepática en pacientes polimedicados. Se recomienda monitorizar la funcionalidad hepática (plan de gestión de riesgos de anidulafungina), especialmente en pacientes con insuficiencia hepática, hepatitis o cirrosis. En caso de observarse un incremento significativo y no explicable de las transaminasas hepáticas, o cualquier otro signo de daño hepático, se deberá valorar de nuevo la relación beneficio/riesgo Este medicamento contiene etanol como excipiente. Se recomienda revisar la composición para conocer la cantidad exacta de etanol por dosis. Cantidades inferiores a 100 mg/dosis se consideran pequeñas y no suelen ser perjudiciales. Cantidades superiores a 100 mg/dosis pueden resultar perjudiciales para personas con alcoholismo crónico, y deberá ser tenido en cuenta igualmente en mujeres embarazadas y lactantes, niños, y en grupos de alto riesgo, como pacientes con hepatopatía o epilepsia. Cantidades superiores a 3 g/dosis podrían disminuir la capacidad para conducir o manejar maquinaria, y podrían interferir con los efectos de otros medicamentos Este medicamento contiene fructosa como excipiente. La ingesta de cantidades superiores a 5g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares. 6.5. Interacciones La anidulafungina no es sustrato, inhibidor ni inductor de los isoenzimas del citocromo P450, por lo que, a diferencia de caspofungina, no parece probable que pudiera presentar interacciones farmacocinéticas a este nivel. Se han evaluado las posibles interacciones entre la anidulafungina y otros fármacos como voriconazol, tacrolimus, anfotericina B o rifampicina, sin haberse apreciado efectos significativos. Sin embargo, cabe tener en cuenta la posibilidad de interacciones farmacodinámicas, principalmente con fármacos causantes de hipocalemia, y los riesgos de interacción derivados de su contenido en etanol. En estudios sobre ratas se ha observado que la administración junto con anestésicos podría aumentar las reacciones adversas relacionadas con la perfusión. No se ha evaluado la posibilidad de interacciones debidas a su fuerte unión a proteínas plasmáticas. 7. AREA ECONÓMICA 7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental. Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales. Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s Medicamento Anidulafungina Fluconazol Anfot B Anfot B lipos 100 mg ev 200 mg ev 50 mg ev 50 mg ev Precio HSCSP Posología** Anfot B lipid 50 mg ev Caspofungina 467,78€ (50mg) 593,64 € (70 mg) 70mg/carga 50 mg/d 416,00 € * 2,02 € 6,74 € 135,26 € 63,39 € 200 mg/carga 100 mg/d 800 mg/carga 400 mg/d 70 mg/d 350 mg/d 210-350 mg/d 132,10 € 13.255,48 € 3.727,32 6.212,22 € 6.674,48 € 6.107,90 € - 7.015,48 € 2.512,68 27,78 € - 434,48 € Coste tratamiento 6.240,00 € 60,60 € completo (14 días) Coste incremental 6.179,40 € (diferencial) * PVL+IVA ** dosis calculadas para un peso de 70 kg 7 7.2.a-Coste Eficacia Incremental (CEI). Datos propios. Coste Eficacia Incremental (CEI) Variables binarias Referencia VER002-9 VARIABLE evaluada Tasa de éxito global al final del tratamiento endovenoso (MicroITT) Medicamento con que se compara NNT (IC 95%) Coste incremental Fluconazol 7 (4-26) 6.179,40 € CEI (IC95%) 43.255,8 € (4.717,6 € 160.664,4 €) Interpretación: Según los datos de eficacia del ensayo pivotal VER002-9 y el coste del tratamiento, por cada paciente adicional que se cure el coste adicional estimado es de 6.179,40€, (IC95% 4.717,6 € -160.664,4 €). 8.- AREA DE CONCLUSIONES. 8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta. Anidulafungina ha demostrado ser no inferior a fluconazol en tratamiento de candidiasis invasora en pacientes no neutropénicos, con un perfil de toxicidad similar. Como aspectos diferenciales, la ausencia de metabolismo hepático por el citocromo P450 en el caso de anidulafungina, le confiere un potencial de interacciones menor. En el aspecto económico, anidulafungina es mucho más cara que fluconazol. No hay estudios comparativos de anidulafungina versus caspofungina, equinocandina disponible actualmente como tratamiento de tercera línea en candidiasis invasiva. En los ensayos clínicos de caspofungina frente a anfotericina B en esta indicación clínica, caspofungina ha demostrado una eficacia similar a anidulafungina en este tipo de pacientes. En el aspecto económico, anidulafungina resulta más económica. Caspofungina posee la indicación de aspergilosis invasora, además de candidiasis. 9.- BIBLIOGRAFÍA. 1. Ficha técnica Ecalta. 2. European Medicines Agency-CHMP “European Public Assessment Report (EPAR)Scientific Discussion-Ecalta”. Septiembre 2007. 3. Reboli et al. Anidulafungin versus fluconazole for invasive candidiasis. N Engl J Med 2007; 356: 2472 4. Aberegg SK, O'Brien JM Jr. Anidulafungin and fluconazole for candidiasis. N Engl J Med. 2007 Sep 27;357(13):1347; author reply 1348 5. Nir-Paz R, Moses AE Anidulafungin and fluconazole for candidiasis. N Engl J Med. 2007 Sep 27;357(13):1347-8; author reply 1348 8 9