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Resistencias a los fármacos
antirretrovirales
Dra. Alexia Carmona
(Hospital del Mar - IMAS - Barcelona)
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Resistencia a los fármacos antirretrovirales
[INTRODUCCIÓN]
Una de las principales causas de fracaso al tratamiento
antirretroviral observadas es la aparición de resistencias. Las
resistencias se deben a mutaciones o cambios en el genoma
viral que se traducen en una disminución de la sensibilidad
del VIH a uno o más fármacos. Dichas mutaciones se
producen como consecuencia de una replicación viral
persistente en presencia de concentraciones subóptimas de
los fármacos antirretrovirales.
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La dinámica de replicación del VIH es la responsable de
que las mutaciones de resistencia puedan aparecer con
facilidad. El VIH tiene una vida media de 2 horas y una
tasa de replicación del orden de 1010 partículas nuevas
cada dia (en un paciente no sometido a tratamiento).1 El
número de bases del genoma ARN es de unas 10 5. Todo
esto, unido a que la transcriptasa inversa no tiene
capacidad correctora de errores (actividad 3’-5’
exonucleasa)2,3 con una tasa de error por nucleótido y
ronda de copia de 10-5 -10 -4, hace que el VIH presente una
elevada variabilidad genética (con una probabilidad de
introducir una mutación puntual de 10-4).
Factores como un mal cumplimiento terapéutico, una
farmacocinética variable de los fármacos así como
interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas de los
mismos y una baja penetración en determinados
compartimentos corporales (santuarios) pueden conducir a
niveles subterapéuticos in vivo, y éstos a la selección de
resistencias, ya sean nuevas o reaparición de otras ya
preexistentes.
El problema de las resistencias no es sólo la aparición
de las mismas ante un determinado régimen
terapéutico, sino que el desarrollo de resistencias
cruzadas puede limitar la respuesta a tratamientos
posteriores. Por ello es necesario identificarlas a través
de estudios tanto genotípicos como fenotípicos y así
poder individualizar y optimizar al máximo cualquier
régimen terapéutico.
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[MECANISMOS DE RESISTENCIA]
Resistencia a análogos de nucleósidos
(NRTI) y nucleótidos (NtRTI)
Tanto los análogos de nucleósidos como de nucleótidos
inhiben la transcriptasa inversa del VIH por competición directa
con el substrato de la misma: los nucleósidos naturales. Para
ello, previamente tienen que ser fosforilados en el interior
celular y pasar a su forma trifosfato. Al incorporarse a la nueva
cadena de ADN, provocan anticipadamente su terminación.
Sin embargo, el VIH incorpora mecanismos de resistencia a
estos fármacos como por ejemplo:
• Introducción de mutaciones que permiten la discriminación
entre nucleósidos naturales y sintéticos con lo que se impide
la incorporación del fármaco.4
• Introducción de mutaciones que conducen a un aumento de
la pirofosforolisis, con lo cual se revierte el bloqueo de la
cadena y se permite que continúe la síntesis del ADN.5 Estas
mutaciones se conocen como NAM (nucleoside associated
mutations). En general, disminuyen la sensibilidad a casi
todos los NRTIs excepto a la lamivudina, provocando una
resistencia cruzada entre ellos en mayor o menor grado. Esto
tendrá gran importancia en la elección de los fármacos de
este grupo que deben intervenir en la terapia.
• Aumento en el número de enzimas (transcriptasa inversa)
presentes en el virión, con lo cual disminuye la presión
farmacológica.6
Resistencia a no análogos de nucleósidos
(NNRTI)
Los fármacos no análogos de nucleósidos inhiben la transcriptasa
inversa del VIH por un mecanismo no competitivo: se unen a un
lugar próximo al centro catalítico del enzima impidiendo la
actividad de la misma con lo que se inhibe la replicación viral.
El mecanismo de resistencia que ejerce el VIH es la
incorporación de mutaciones en el bolsillo hidrofóbico de
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unión de la transcriptasa inversa con el NNRTI con lo que se
impide la unión del fármaco. En este caso, una única
mutación puede conferir un elevado nivel de resistencia a uno
o todos los fármacos de la misma familia.
Resistencia a inhibidores de la proteasa
(IP)
Los inhibidores de la proteasa inhiben la proteasa viral por
competencia directa con el substrato en la unión al centro
activo del enzima.
Los mecanismos de resistencia a estos fármacos están
relacionados con mutaciones que inducen cambios en el
centro activo del enzima que hacen que se prefiera la
poliproteína viral al fármaco en sí.7
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Otro mecanismo se debe a cambios en los puntos de corte de
la proteasa y, aunque estos cambios por sí solos no producen
resistencia, si que en ocasiones mejoran la cinética de la
proteasa que ya había incorporado mutaciones de resistencia
previa. Es decir, mejoran la fitness de un virus resistente.8,9
En general se precisan al menos 3 mutaciones para observar
una pérdida de sensibilidad considerable a los IP, excepto en
el caso del nelfinavir al que se puede presentar resistencia con
única mutación: la D30N. En cualquier caso, la interpretación
de la resistencia en base a las mutaciones en el gen de la
proteasa es complicada y sería recomendable el consejo de
expertos para su interpretación.
[TIPOS DE RESISTENCIAS]
El concepto de virus salvaje se refiere a aquel virus de
constitución genética normal, que no ha sufrido cambios en
su genoma. Por otra parte, cualquier alteración en la
secuencia de un gen, sea por inserción, translocación o
deleción de uno o varios aminoácidos, se conoce como
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mutación. Pues bien, aparece resistencia cuando alguno de
estos cambios en el genoma viral se traduce en una reducción
de la sensibilidad a uno o más fármacos. Según la forma de
expresarse estos cambios se hablará de resistencias
genotípicas, fenotípicas o celulares.
Resistencias genotípicas
Aparecen como consecuencia de mutaciones puntuales en
regiones del genoma viral que codifican proteínas clave del ciclo
viral como pueden ser la transcriptasa inversa y la proteasa.
Estas resistencias se expresan como el listado de todas las
mutaciones que difieren de la cepa salvaje. Por su parte, cada
una de las mutaciones se expresa mediante un número
precedido y seguido de una letra. El número indica la
posición en el gen donde se ha producido la alteración y cada
letra se refiere de forma abreviada a un aminoácido: la
primera indica el que debería ir en esa posición si se tratara
del virus salvaje y la última el aminoácido mutado. Así, por
ejemplo, la mutación M184V expresa que en el codón 184 del
genoma viral se ha sustituido una metionina por una valina.
El número de mutaciones necesario para que aparezca
resistencia puede variar entre una (como en el caso de
resistencia a la lamivudina con la mutación M184V o a la
nevirapina con la K103N) o varias (como en el caso de los
inhibidores de la proteasa). De este modo, los antirretrovirales
pueden clasificarse en fármacos de barrera genética baja si una
sola mutación es suficiente para inducir resistencia, o de barrera
genética alta si por el contrario se precisa la acumulación de
varias mutaciones para reducir la sensibilidad al fármaco.
En general, el tiempo que tarda en producirse la resistencia es
proporcional al número de mutaciones requeridas para ello y,
en cualquier caso, las resistencias genotípicas siempre
preceden a las fenotípicas.
Existen mutaciones conocidas como antagónicas que revierten
la sensibilidad perdida a causa de otra mutación(es), como en
el caso de la mutación M184V que revierte la sensibilidad
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perdida por la zidovudina con las mutaciones M41L y T215Y.
Este hecho dificulta la interpretación de las resistencias
generadas por un grupo de mutaciones.
Resistencias fenotípicas
Se manifiestan como la necesidad de una mayor
concentración de fármaco in vitro (respecto a la cepa salvaje)
para inhibir en un 50% (IC50) o un 90% (IC90) el crecimiento
del VIH en un cultivo celular. Generalmente se hace
referencia a la IC50 con preferencia sobre la IC90 debido a que
la primera ofrece una menor variabilidad.
Las resistencias fenotípicas se expresan como el cambio en X
veces la concentración IC50.
X veces = IC50 cepa del paciente / IC50 cepa viral salvaje de referencia
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Las resistencias fenotípicas aparecen como consecuencia tanto
de resistencias genotípicas en la población viral predominante
como de la presencia de resistencias celulares en el
paciente.10,11
[RESISTENCIAS CELULARES]
Aparecen como consecuencia de mecanismos reguladores a
nivel de las células hospedadoras (linfocitos T CD4 o
macrófagos) que disminuyen la sensibilidad a los fármacos.
Esto es, por ejemplo, lo que ocurre en pacientes tratados con
zidovudina (AZT), en los que se produce un efecto de
contrarregulación (“down-regulation”) de la timidin-quinasa
celular encargada de la trifosforilación de la misma. Este
efecto hace que se reduzca el paso de AZT a AZT trifosfato
que es la forma activa. Pero además, como la timidin-quinasa
también es la responsable de la fosforilación de la estavudina,
dicho efecto hace que la estavudina sea menos activa en
pacientes tratados previamente con AZT.12
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Otro tipo de resistencia celular es la resistencia a inhibidores
de la proteasa que aparece tras una prolongada exposición a
dichos fármacos. Ésta es debida a la inducción de la síntesis
de transportadores de membrana, como por ejemplo la
glicoproteina P, encargados de extraer los IP de la célula.11
Otras resistencias
En lo que respecta a resistencias del VIH a los fármacos,
aparte de las anteriores hay que destacar otros tipos:
Las resistencias naturales son las resistencias genotípicas que
aparecen en un virus a pesar de no haber estado nunca expuesto
al fármaco. Por ejemplo, el VIH-2 presenta una citosina en la
posición 181 del gen de la transcriptasa inversa que lo hace
naturalmente resistente a los no análogos de nucleósidos.
Las resistencias primarias son las que aparecen en un paciente
no tratado por haberse infectado con cepas del VIH que ya
habían desarrollado resistencias a algún fármaco.
Por el contrario, son resistencias secundarias las que se
manifiestan en la población viral de un paciente como
consecuencia de la exposición a fármacos antirretrovirales,
generalmente a niveles subóptimos.
Por último, cuando las mutaciones que confieren resistencia a
un determinado fármaco también son responsables de la
pérdida de sensibilidad a otros fármacos de la misma familia
se habla de resistencia cruzada. Esto es muy importante ya
que indica que si el tratamiento no se realiza bien desde un
principio, el fracaso terapéutico debido a la aparición de
resistencias no sólo invalida el tratamiento actual, sino que
compromete la eficacia de tratamientos futuros.
[PRUEBAS DE DETECCIÓN DE RESISTENCIAS]
Dado que la aparición de resistencias es un hecho y que las
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resistencias cruzadas pueden limitar las nuevas opciones de
tratamiento, es muy importante poder identificar dichas
resistencias para optimizar el tratamiento antirretroviral y así
obtener el máximo beneficio terapéutico.
Entre las pruebas de detección de resistencias cabe destacar
el genotipado y el fenotipado.
Genotipado
Consiste en el análisis de la secuencia del genoma viral, lo
cual permite la identificación de mutaciones que han sido
relacionadas con resistencia y/o resistencia cruzada en
estudios previos.13,14
150
Por tanto, se identifican una por una las mutaciones que se
han asociado a cambios en la susceptibilidad del virus a los
fármacos. Para ello se requiere la tecnología PCR (polymerase
chain reaction) para amplificar las regiones del genoma viral
que codifican las enzimas principales del proceso de
replicación viral, es decir, la transcriptasa inversa y la
proteasa. Dicha técnica tiene una limitación importante y es
que si la carga viral es inferior a 1.000 copias de ARN viral/mL
de sangre, no es posible dicha amplificación y por tanto no se
puede genotipar.
La secuenciación del genoma viral se puede realizar utilizando
kits ya comercializados como Trugene HIV-1 Genotyping
KitTM de Visible Genetics, Inc. o ViroSeq HIV-1 Genotyping
SystemTM de Applied Biosystems,Inc.
En cualquier caso, un genotipado no da idea cuantitativa del
nivel de resistencia, sino que proporciona un listado de
mutaciones (fig 1) cuyo significado cualitativo se tiene que
interpretar, lo cual no es tarea fácil. Para ello, lo primero y más
importante es conocer el significado de cada una de las
mutaciones detectadas sin olvidar que éstas pueden no tener
importancia, o disminuir o incluso aumentar la sensibilidad del
virus a los fármacos (mutaciones antagónicas). Por otra parte,
constantemente se descubren nuevas mutaciones y la literatura
existente al respecto es muy voluminosa y rápidamente
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Figura 2.
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variable, lo que hace la interpretación aún más difícil. En base
a ello existen estudios que demuestran que la opinión de un
experto como asesor a la hora de interpretar un genotipado y
seleccionar el régimen terapéutico más adecuado conduce,
efectivamente, a una mejor respuesta virológica.15
Sin embargo, en la práctica clínica diaria no siempre podemos
disponer de un experto asesor, con lo cual, a efectos
prácticos, es recomendable que el laboratorio que facilita los
resultados del genotipado los acompañe, a ser posible, de una
interpretación de los mismos (fig 2). En este caso, el clínico
no debe limitarse a dicha interpretación, sino que debe tener
constantemente presente el historial previo del paciente
(intolerancias, resistencias que “desaparecen” porque la cepa
viral está en proporción minoritaria, etc.).
Así pues, a la hora de interpretar un genotipado nos podemos
encontrar con los siguientes resultados (fig 1):
No evidencia de resistencia: si no se han encontrado
mutaciones que se hubieran asociado con resistencias en
estudios previos. En este caso no hay que olvidar que no se
detectan resistencias a tratamientos previos si hace tiempo
que no se toman o si se ha discontinuado el tratamiento ya
que probablemente no se detecten las mutaciones existentes
en las cepas que están presentes en una proporción
minoritaria (menor del 20-30% de la población total). Por ello,
es importante no olvidar la historia previa del paciente.
Posible resistencia o resistencia parcial: las mutaciones
detectadas se han asociado a resistencia sólo en algunos
estudios previos, pero no en otros. En este caso, se hace
preferible no utilizar dichos fármacos a no ser que no se
encuentren otras alternativas.
Resistencia total: las mutaciones identificadas se han asociado
positivamente a resistencia a los fármacos indicados. Son
fármacos que se deben eliminar del régimen terapéutico ya que,
como se demostró en el estudio GART, cuanto mayor es el
número de fármacos de un régimen al que el virus es resistente,
menor es la respuesta al mismo.16 Sin embargo, en el caso de
que al paciente no le queden opciones de tratamiento, también
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Resistencia a los fármacos antirretrovirales
hay estudios que han demostrado que, en lugar de interrumpir
el tratamiento, se obtiene mayor beneficio continuando con éste
a pesar de que el virus se haya mostrado resistente a los
fármacos.17 Esto es debido a que se mantiene como población
mayoritaria un virus muy mutado que tiene la fitness disminuida
y se evita con ello un rebrote de la población salvaje, con una
mayor capacidad replicativa, que llevaría a un rápido y gran
incremento de la carga viral y la consiguiente depleción de
linfocitos CD4. En las tablas 1, 2 y 3 se relacionan los cambios
de aminoácidos que se asocian con resistencias a los fármacos
pertenecientes a las diferentes familias de antirretrovirales.
Tabla 1.
Cambios de aa asociados a R a NRTI
154
AZT
M41L, D67N, K70R, L210W, T215F/Y, K219Q/E
ddC
K65R, T69D, L74V, M184V
ddI
K65R, L74V, M184V
3TC
M184V/I (E44D, V118I)
d4T
M41L, D67N, K70R, V75T/M/S/A, L210W, T215F/Y, K219Q/E
ABC
M41L, K65R, D67N, K70R, L74V, Y115F, M184V, L210W, T215F/Y, K219Q/E
TFV
K65R
3 ó más NAMs M41L, K65R, D67N, K70R, L74V, Y115F, M184V, L210W,
T215F/Y, K219Q/E
Tabla 2. Cambios de aa asociados a R a NNRTI
NVP
L100I, K103N, V106A, V108I, Y181C/I, Y188C/L/H, G190A
EFV
L100I, K103N, V108I, Y188L, G190A/S, P225H
Tabla 3.
Cambios de aa asociados a R a IPs
SQV
L10I/R/V, G48V, I54L/V, A71T/V, G73S, V77I, V82A, I84V, L90M
RTV
L10I/R/V, K20M/R, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I54V/L, A71V/T, V77I, V82A/F/S/T, I84V, L90M
IDV
L10I/R/V, K20M/R, L24I, V32I, M36I, M46I/L, I54V/L, A71V/T, G73S/A, V77I, V82A/F/S/T, I84V, L90M
NFV
L10F/I, D30N, M36I, M46I/L, A71V/T, V77I, V82A/F/S/T, I84V, N88D/S, L90M
APV
L10F/I/R/V, V32I, M46I/L, I47V, I50V, I54V/L/M, I84V
LPV/r
L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54V/L, L63P, A71V/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M
3 ó 5 de: L10F/I/R/V, M46I/L, I54V/M/L, V82A/F/S/T, I84V, L90M
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Fenotipado
Proporciona la medida de la replicación viral in vitro en presencia
de fármacos antirretrovirales, es decir, realiza una valoración
cuantitativa directa del nivel de susceptibilidad de una muestra
viral a determinados fármacos in vitro. Los valores obtenidos de
la muestra del paciente se comparan con los de una cepa salvaje
de referencia. El grado de resistencia vendrá dado por la
diferencia en la susceptibilidad a un determinado fármaco
obtenida entre ambas muestras y se expresa como el número de
veces que aumenta la IC50 respecto a la cepa salvaje (fig 3), es
decir, indica que es necesaria una mayor cantidad de fármaco
para inhibir el crecimiento del virus del paciente in vitro.13,14
Figura 3. Interpretación del Fenotipado
Nº DE VECES QUE ≠ LA IC50 RESPECTO AL WILD TYPE
EFECTO ANTIVIRAL %
CEPA DE LABORATORIO TIPO SALVAJE
100
CEPA DEL PACIENTE
50
155
0
IC50, WT
IC50, PT
CONCENTRACIÓN
DEL FÁRMACO
IC50 PT / IC50 WT = Variación relativa
Ejemplo: IC50 PT 5µM, IC50 WT 0.5µM =>
Variación relativa=10
El fenotipado también precisa de la técnica PCR para la
ampliación de la muestra viral que posteriormente se cultivará
in vitro en presencia de determinadas concentraciones de
fármacos. Por tanto, al igual que el genotipado tampoco se
podrá realizar en pacientes con carga viral inferior a 1.000
copias ARN viral / mL y, asimismo, puede no detectarse la
resistencia presente en poblaciones virales minoritarias.
Aún así, la mayor limitación se encuentra en la interpretación
clínica del punto de corte de la IC50 ya que existe controversia en
determinar qué aumento de la IC50 se relaciona con la no
inhibición de la replicación viral in vivo. Este punto de corte tan
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Resistencia a los fármacos antirretrovirales
sólo está disponible actualmente para determinados fármacos y
varía dependiendo de la casa que comercialice la técnica
fenotípica. Existen varias técnicas comercializadas de ensayos
fenotípicos, entre las que destacan PhenoSense® HIV de los
laboratorios Virologic y Antivirogram® de la casa Tibotec-Virco.
Sin embargo, aunque estos puntos de corte tan sólo se puedan
considerar desde un punto de vista orientativo, proporcionan una
gran ayuda a la hora de determinar los fármacos a los que el virus
es menos resistente y poder así elegir un régimen terapéutico de
rescate. En la tabla 4 se reflejan los puntos de corte de resistencias
fenotípicas para diversos fármacos en función de la técnica
comercial utilizada. Esta información también la proporciona el
laboratorio que realiza el test cuando facilita los resultados del
fenotipado de una muestra concreta (fig 4).
Tabla 4. Puntos de corte fenotípicos
ABC AZT D4t ddI
156
ddC TFV
3TC APV SQV
IDV LPV
NFV RTV NVP EFV
A
3
4
3
3.5
3.5
4
4.5
2.5
2.5
3
2.5
5
3.5
8
6
B
4.5
2.5
1.7
1.7
1.7
1.4
2.5
2.5
2.5
2.5
10
2.5
2.5
2.5
2.5
A: Antivirogram (Virco) B: PhenoSense (ViroLogic)
Ventajas e inconvenientes de genotipado
y fenotipado
La elección de uno u otro método para detectar resistencias
virales a determinados fármacos dependerá de diversos
factores que los diferencian (tabla 5).
Tabla 5.
Ventajas e inconvenientes del genotipado y fenotipado
GENOTIPADO
FENOTIPADO
• Rápido y barato
• Lento y caro
• Téc compleja. Lab. especiales
• Téc sencilla. Muchos laboratorios
• Medida directa de R
• No es medida directa de R
• Patrones de mutaciones complejos e
interacciones entre mutaciones
• Requiere interpretación (difícil)
• Información sobre efecto neto de
mutaciones y R cruzadas
• Interpretación fácil, pero
• Valores relativos. Puntos de corte clínicos
aun no disponibles para todos los AR
• Información sobre nuevos fcos.
• Información limitada para nuevos fcos.
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Figura 4.
FÁRMACO
SUSCEPTIBILIDAD
Rango normal de
susceptibilidad 1.
Muestra en el rango normal
de susceptibilidad 1.
Muestra por encima
del rango normal de
susceptibilidad pero por
debajo del punto de corte
clínico 1, 2, 3.
Muestra por encima del
rango normal de
susceptibilidad 1
Veces de cambio en la IC50 con relación al virus de referencia (log10)
Nombre
comercial
Nombre
genérico
1
10
100
Veces de cambio
en la IC50.
(corte para el rango normal
de susceptabilidad)
Ref.
NRTI
Retrovir®
Zidovudina
<0.6
(4.0)
Epivir®
Lamivudina
>27.0 (4.5)
Videx®
Didanosina
0.6
(3.5)
Hivid®
Zalcitabina
1.6
(3.5)
Zerit®
Estavudina
<0.4
(3.0)
Ziagen®
Abacavir
0.9
(3.0)
Tenofovir
DF
1.5
(3.0)
Viramune®
Nevirapina
>96.9
(8.0)
Rescriptor®
Delavirdina
9.7
(10.0)
Sustiva®, Stocrin®
Efavirenz
12.0
(6.0)
Crixivan®
Indinavir
4.3
(3.0)
Norvir®
Ritonavir
46.6
(3.5)
Viracept®
Nelfinavir
16.8
(4.0)
Invirase®,
Fortovase®
Saquinavir
0.3
(2.5)
Agenerase®
Amprenavir
1.6
(2.5)
Un componente
de Kelatra®
Lopinavir
3.2
(2.5)
NtRTI
VireadTM
3
NNRTI
PI
2
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Resistencia a los fármacos antirretrovirales
Por una parte, hay que destacar que el genotipado es una
técnica más rápida y barata que el fenotipado, lo cual es
lógico ya que el fenotipado además de la amplificación de la
muestra requiere un cultivo viral, lo que hace más compleja
la técnica. Por este mismo motivo, el fenotipado sólo se
realiza en ciertos laboratorios especiales que lo hacen de más
difícil acceso y en general, en España, su uso se limita al
contexto de estudios o ensayos clínicos. El genotipado, sin
embargo, es una técnica que se puede realizar a través de kits
comercializados y actualmente la realizan multitud de laboratorios,
lo cual la hace mucho más accesible, hasta el punto de que
en nuestro medio incluso se encuentra subvencionada por el
Sistema Nacional de Salud.
158
Sin embargo, a la hora de interpretar los resultados, no hay
que olvidar que el genotipado no es una medida directa de
resistencia, y los patrones de mutaciones son complejos
existiendo interacciones entre mutaciones, es decir, requiere
interpretación, y preferiblemente por parte de un experto.
Además, la información sobre mutaciones está en constante
evolución, por lo que se requieren frecuentes
actualizaciones y matizaciones. Por su parte, el fenotipado
proporciona una medida directa y cuantitativa de resistencia,
facilitando información sobre el efecto neto de las
mutaciones e incluso sobre mutaciones cruzadas. Es decir,
no precisa o es de fácil interpretación pero no hay que
olvidar que los valores que proporciona son relativos y los
puntos de corte clínicos aún no están disponibles para todos
los antirretrovirales.
Por último, destacar que la información que pueden
proporcionar ambas técnicas sobre los nuevos fármacos, ya
sea en estudio o recién comercializados, también es
diferente. Así, el genotipado, que se apoya en la
interpretación de las mutaciones en base a estudios previos,
hace que la información sobre nuevos fármacos sea nula o
al menos más limitada. Por el contrario, el fenotipado al ser
una medida directa de resistencia (crecimiento directo del
VIH en presencia de determinadas concentraciones de
fármaco) nos permite una información clara sobre cualquier
fármaco sea nuevo o no. Este es otro de los motivos por el
cual el uso de dicha técnica se ve más limitado al contexto
de ensayos clínicos.
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Grupo de Trabajo de la S.E.F.H.
Fenotipado virtual
Para intentar suplir las limitaciones tanto del genotipado como del
fenotipado, los laboratorios Virco han desarrollado un sistema de
interpretación de resistencias que lo que hace es predecir el
fenotipo en base a los resultados del genotipo. Para ello consta
de una exhaustiva base de datos de pacientes a los que se han
realizado ambas pruebas de manera que los resultados de cada
genotipado se relacionan con su fenotipado correspondiente.
El fenotipado virtual (VirtualPhenotype®) es un sistema
rápido, objetivo y cuantitativo basado en el reconocimiento
de patrones de mutación y su correspondencia con el
fenotipo. Para ello y a partir de la información existente en
la base de datos, selecciona todos los pacientes con las
mismas mutaciones reportadas para cada fármaco estudiado
y las relaciona con el resultado del fenotipo registrado en
dicha base de datos. De este modo, el programa realiza una
estimación de la probabilidad de resistencia fenotípica, es
decir, estima si la IC50 se encuentra elevada para los fármacos
estudiados (fig 5). De hecho, en base a las mutaciones
genotípicas detectadas se predice la probabilidad de
resistencia y la media de la IC50 para los fármacos testados.18
El procedimiento que sigue el VirtualPhenotype® es el
siguiente: ante todo se realiza una secuenciación genotípica
de la muestra y una vez determinado el patrón de mutaciones
se coteja con la información genotípica registrada en la base
de datos. Una vez seleccionados los casos que coincidan, se
relacionan con el resultado que ofrecieron sus
correspondientes fenotipos y así se puede calcular las veces
de aumento medio en la IC50 y el listado de fenotipos. A
mayor número de casos coincidentes más fiable será la
información obtenida, por ello este dato es importante y se
refleja como tal en el informe del fenotipo virtual (fig 5).
Este tipo de prueba de detección de resistencias presenta varias
ventajas como, por ejemplo, que los informes proporcionan a la
vez tanto datos genotípicos como predicción de los fenotipos y
que para ello se apoya en una amplia base de datos que se va
actualizando a tiempo real y que consta, entre genotipos y
fenotipos, de más de 100.000 datos. Además, cuanto mayor es el
número de correlaciones, mayor es la solidez de la información
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Resistencia a los fármacos antirretrovirales
Figura 5.
Análisis fenotípico cuantitativo (F. virtual)
FÁRMACO
PROPORCIÓN DE MUESTRAS IGUALES
En rango normal de susceptibilidad 2.
Porcentaje de rango normal de susceptibilidad 2.
Por encima de rango normal de susceptibilidad,
pero por debajo de valor clínico de corte 2, 3, 4.
Nombre
comercial
Veces de cambio
en la IC50.
Nombre
genérico
Pares en
base de datos
Retrovir®
Zidovudina
518
47.0
(4.0)
Epivir®
Lamivudina
535
5.4
(4.5)
Videx®
Didanosina
145
1.7
(2.0)
Hivid®
Zalcitabina
148
1.4
(2.0)
Zerit®
Estavudina
212
2.8
(1.75)
Ziagen®
Abacavir
162
3.1
(3.0)
Tenofovir
DF
32
3.8
(3.0)
Viramune®
Nevirapina
12.574
1.4
(8.0)
Rescriptor®
Delavirdina
11.723
1.6
(10.0)
Sustiva®, Stocrin®
Efavirenz
11.517
1.1
(6.0)
Crixivan®
Indinavir
148
1.0
(3.0)
Norvir®
Ritonavir
148
1.1
(3.5)
Viracept®
Nelfinavir
146
1.6
(4.0)
Invirase®,
Fortovase®
Saquinavir
148
0.8
(2.5)
Agenerase®
Amprenavir
121
0.7
(2.0)
Un componente
de Kelatra®
Lopinavir
23
0.9
(2.5)
25%
50%
75%
(corte para el rango normal
de susceptabilidad)
Ref.
NRTI
NtRTI
VireadTM
4
NNRTI
PI
3
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Grupo de Trabajo de la S.E.F.H.
proporcionada y gracias a ella, los complejos datos genotípicos
se simplifican en varias categorías simples (fenotipo).
Por el contrario, se pueden encontrar ciertas limitaciones como
por ejemplo que para los fármacos nuevos, el número de
comparaciones puede ser escaso, con lo cual la información no
será muy sólida. Por otra parte, la predicción cuantitativa del
nivel de resistencia fenotípica no es posible para las variantes
minoritarias y, por último, al igual que en el fenotipado, aún no
se han establecido puntos de corte clínicos para cada fármaco.
[RELACIÓN ENTRE RESISTENCIAS
Y NIVELES PLASMÁTICOS]
Tanto las resistencias como los niveles subóptimos de fármacos
influyen de forma independiente en la respuesta virológica.19 Por
otro lado, el aumento de la IC50 de un fármaco, con una
disminución de la susceptibilidad fenotípica, no siempre implica
resistencia, aunque la respuesta clínica se vea disminuida. De
hecho, aunque aumente la IC50 de un fármaco, si permanece por
debajo de la concentración mínima plasmática que alcanza el
mismo, no se perderá la actividad antiviral. Por el contrario, por
muy baja que sea la IC50 de un fármaco, si la concentración
mínima que alcanza es inferior, dicho fármaco no será efectivo.
En el intento de relacionar ambos parámetros para poder
predecir una respuesta clínica adecuada, surge el concepto de
cociente de inhibición (IQ), que se define como el cociente
entre la concentración mínima del fármaco en plasma y la
concentración necesaria para inhibir al virus (IC50).20
IQ = C valle / IC50
Así, cuanto mayor sea este cociente mayor será el margen de
seguridad del fármaco. Es decir, con un pequeño aumento de
la IC50 del virus (cepa mutante) o con una pequeña disminución
de la concentración del fármaco, ya sea debida a una pobre
absorción, mala adherencia, interacciones farmacológicas, etc,
dicho fármaco podrá seguir siendo efectivo (figura 6).
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Resistencia a los fármacos antirretrovirales
Figura 6. Relación entre resistencia y niveles plasmáticos
Conc del fco (mg/mL)
IQ = COCIENTE DE INHIBICIÓN = C VALLE / CI50
10
CI50 (cepa mutante)
IQ cepa salvaje
IQ cepa mutante
1
CI50 (cepa mutante)
0,1
CI50 (cepa salvaje)
0,01
0
2
4
6
8
10
12
Horas después de la dosis
Por el contrario, si el IQ es bajo, cualquier descenso en la
concentración plasmática del fármaco puede llevar a la no
supresión viral y por tanto a la aparición de resistencias.
162
[UTILIDAD DE LOS TESTS DE RESISTENCIAS]
El hecho de disponer de tests de determinación de
resistencias no tendría ningún valor si éstos no demuestran
que, efectivamente, resultan de utilidad a la hora de predecir
la respuesta virológica y, por tanto, mejorarla cuando se
aplica un tratamiento de rescate en base a dichos tests y no
sólo en base a las pautas de tratamiento convencionales. Para
ello se han llevado a cabo estudios prospectivos y
randomizados.
Estudios genotípicos
Varios ensayos clínicos prospectivos han mostrado de forma
consistente que los resultados de un estudio genotípico son
de gran utilidad en el diseño de regímenes terapéuticos de
rescate en pacientes con fracaso virológico, resultando en
una mayor reducción de la carga viral que si el cambio de
terapia se realiza sin tener en consideración dichos
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tests.15,16,21 Sin embargo, en pacientes con múltiples fracasos
el beneficio es más limitado pues factores como la
resistencia a múltiples fármacos (que limita las opciones
terapéuticas), las resistencias cruzadas y la adherencia
adquieren gran importancia.
El estudio VIRADAPT fue el primer ensayo prospectivo que
demostró el beneficio del genotipado en el entorno clínico
diario21. Se randomizaron 108 pacientes en fracaso a terapia
HAART incluyendo inhibidor de la proteasa a recibir
tratamiento de rescate elegido en función de los datos
obtenidos mediante genotipado o sin dicha información
(grupo control). Al cabo de 6 meses, el 32% de los pacientes
del grupo de genotipado conseguían cargas virales
indetectables (< 200 copias/mL) frente al 14% del grupo
control. Esto hizo que el comité ético suspendiera la inclusión
de pacientes en el grupo control y que se pasaran todos al
grupo de genotipado. Al cabo de otros 6 meses (tras 12 meses
de seguimiento), la proporción de pacientes que permanecían
indetectables en el grupo del genotipado inicial se mantuvo
invariable y en el grupo que pasó de control a genotipado, el
porcentaje de éxito aumentó del 14% al 26%, con lo que el
genotipado demostró ser útil aún atrasando su aplicación
hasta 6 meses después.22
Paralelamente se realizó un subestudio para determinar la
importancia de los niveles plasmáticos de IP en la respuesta
virológica. En un análisis multivariado, tanto el genotipo (p=
0,025) como las concentraciones plasmáticas (p= 0,018) afectaban
independientemente a la respuesta. Este hecho apoya la hipótesis
de que la clave para obtener la supresión virológica es el
mantenimiento de concentraciones terapéuticas de los
antirretrovirales a los cuales el virus es sensible.
El estudio GART es de diseño similar y en él se comparan
los resultados obtenidos tras el cambio de tratamiento
antirretroviral si se disponía de resultados genotípicos
apoyándose en el consejo de un experto versus el cambio de
tratamiento sin información de resistencias ni consejo de
experto.16 El consejo de experto incluía la sugerencia del uso
de fármacos específicos no sólo en base a la interpretación
del genotipado, sino también del estudio de la historia
clínica del paciente.
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Resistencia a los fármacos antirretrovirales
Los resultados virológicos a las 12 semanas
demostraron una mayor reducción de la carga viral en
el grupo con genotipado y consejo de experto frente al
grupo control (P=0,003) y en el análisis multivariado,
demostró ser de gran importancia el número de
fármacos activos (según genotipado) prescritos en el
régimen de rescate. Así, los pacientes que sólo
recibieron 1 ó ningún fármaco activo, prácticamente no
experimentaron ningún cambio en la carga viral, sin
embargo, los que recibieron el mayor beneficio fueron
aquellos a los que se les prescribió al menos 4
fármacos activos. Por último, incidir en que el
porcentaje de pacientes con tres o más fármacos
activos fue mayor (86%) en el grupo de genotipado que
en el control (44%, p= 0,001). 16
164
Otro estudio, el HAVANA 15, pretendía clarificar el papel
del experto a la hora de interpretar el genotipado. Para
ello randomizó los pacientes tanto del 1º, 2º como del
3º fracaso en 4 ramas: control (ni genotipo ni consejo
de experto), sólo genotipo, sólo consejo de experto (sin
genotipo) y genotipo con consejo de experto (fig 7).
Los resultados a las 24 semanas demostraron que el
porcentaje de pacientes con cargas virales indetectables
(<400 copias/mL) era superior tanto en el grupo de sólo
genotipado (46%) (fig 8) como en el de sólo consejo de
experto (49%) (fig 9), respecto al control (36%). La
mejor respuesta se conseguía en el grupo que
combinaba el genotipado con el consejo de experto
(69% de pacientes con carga viral indetectable). Por
otra parte, al comparar la respuesta obtenida
dependiendo de que los pacientes se encontraran en el
primer, segundo o tercer fracaso terapéutico (fig 10), se
observó que la posibilidad de rescate era similar en los
dos primeros grupos mientras que tras el tercer fracaso
las posibilidades de rescate se encuentran limitadas
independientemente de disponer de datos genotípicos o
no. Este resultado es explicable dado que a mayor
número de fracasos, mayor será el número de
mutaciones de resistencia acumuladas y menor el de
fármacos activos que se puedan incluir en el régimen
de rescate.
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Figura 7. Estudio Havanna: diseño
VL> 1.000 COPIES/ML TTO AR ESTABLE >6 M.
2º fracaso
1º fracaso
G-
G+
G+CE- G+CE+ G- CE-
G+
G-CE+
G+CE-
3º fracaso
G-
G+CE+
G+
G- CE- G-CE+
G-
G+CE- G+CE+ G- CE-
G- CE-
Figura 8. Genotipo vs No Genotipo
% with pVL < 400 copies/ml
ENDPOINTS = PROPORTION OF PATIENT WITH pVL < 400 copies/ml (Intention to treat)
Genotype
No Genotype
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
165
12
Wk 12
Wk 24
Genotype
n = 161
54,6%
48,5%
24
No Genotype
n = 165
46,6%
36,6%
Figura 9. Consejo de experto vs NO consejo
% with pVL < 400 copies/ml
PROPORTION OF PATIENT WITH PVL <400 COPIES/ML
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Expert Advice
No Expert Advice
p=ns
p=ns
Time (weeks)
Wk 12
Wk 24
Expert Advice n=164
NO Expert Advice n=162
53.4%
47.2%
47.8%
37.4%
C Tural. AIDS 2002
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Resistencia a los fármacos antirretrovirales
Figura 10. 1º fracaso vs 2º vs 3º
% with pVL < 400 copies/ml
PROPORTION OF PATIENT WITH PVL <400 COPIES/ML
firts failure
second failure
Third failure
(INTENTION TO TREAT)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
p<0.05
p<0.05
12
24
Time (weeks)
1st F n =64
2nd F n=78
Wk 12
64.1%
65.4 %
3rd F =184
39.7%
Wk 24
59.4%
53.8.7%
31.5%
C Tural. AIDS 2002
166
Por último, en el estudio ARGENTA23, se comparó el éxito
virológico obtenido tras el tratamiento de rescate en
pacientes con múltiples fracasos previos, en función de
disponer o no de estudios de resistencia. En este estudio, al
igual que en los anteriores, se evidenció una mejor
respuesta en el grupo de genotipado al evaluar los datos a
los 3 meses. Sin embargo, a los 6 meses las diferencias
pasaron a no ser significativas, con una pérdida de
efectividad virológica en ambas ramas. Al analizar esto
último en un subanálisis, se puso de manifiesto la
importancia de la adherencia para alcanzar la respuesta
virológica. De este modo, los pacientes con genotipado y
buena adherencia mostraron las mejores respuestas (25%)
frente al grupo con genotipado y mala adherencia (19%) y
los malos adherentes sin genotipado (7%).
Estudios fenotípicos
Al igual que con el genotipo, también se han desarrollado
estudios prospectivos randomizados encaminados a validar
la utilidad del fenotipo en el manejo clínico del paciente
VIH. Sin embargo, y a diferencia del genotipado, sólo un
estudio ha mostrado un claro beneficio del uso del
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fenotipo. Por otra parte, dada su complejidad, estos
estudios se han realizado con posterioridad a los
genotípicos y aunque se dispone de datos preliminares se
hacen necesarias nuevas comparaciones.
El estudio VIRA300124 incluyó pacientes tras un primer fracaso
a terapia HAART con un IP y los randomizó a cambiar de
tratamiento en base a la realización o no de un fenotipado,
valorando la respuesta antirretroviral obtenida a la semana 16.
Al cabo de dicho período, la rama de fenotipado mostró una
respuesta virológica significativamente mayor en el análisis de
pacientes en tratamiento. En el análisis por intención de tratar
dicha respuesta también fue mejor aunque no
estadísticamente significativa, sin embargo, al estratificar los
pacientes en relación a la carga viral basal también resultó una
diferencia con significación estadística.
Sin embargo, como se ha comentado anteriormente, no todos
los estudios han demostrado una clara superioridad en la
respuesta obtenida en base al fenotipado. Así, en el estudio
NARVAL25 que pretendía establecer diferencias entre el uso del
genotipo, el fenotipo y el cambio de tratamiento sin
información de resistencias, no pudo demostrar diferencias
estadísticamente significativas. Este estudio incluía pacientes
con fracaso a tres o más regímenes terapéuticos conteniendo
al menos el último de ellos un IP. A las 12 semanas de
tratamiento el porcentaje de pacientes con carga viral inferior
a 200 copias/mL fue del 35%, 44% y 36% en los grupos de
fenotipado, genotipado y control, respectivamente, con lo que
no se establecían diferencias entre las ramas. Sin embargo, al
realizar el análisis a la semana 24, dichos porcentajes se
situaban en 29%, 39% y 31% respectivamente, con lo que la
única rama que parecía salir beneficiada era la del genotipo
(no así la del fenotipo). Estos resultados se explicaban por el
tipo de pacientes incluidos en el estudio, con múltiples
fracasos y pocas opciones terapéuticas que, como se ha
comentado, los tests de resistencia no pueden modificar, y
también porque probablemente, los puntos de corte
establecidos para la IC50 de determinados fármacos no fueran
los adecuados (dado que aún no están perfectamente
establecidos para todos los fármacos) y esto llevara a un
sobreuso de fármacos relativamente inactivos en el grupo del
fenotipado.
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Resistencia a los fármacos antirretrovirales
[RECOMENDACIONES PARA EL USO DE LOS
TESTS DE RESISTENCIAS]
Una vez establecido el beneficio que proporcionan los tests
de resistencias, diferentes paneles de expertos se han
reunido para consensuar la actitud a seguir en la práctica
clínica diaria. De este modo, en base a la evidencia que
proporcionan los datos existentes se establece la
recomendación del uso de dichos tests en determinadas
situaciones clínicas o se sugiere que se consideren si no hay
suficientes datos que avalen su uso.
Recomendaciones de la International AIDS
Society (IAS): IAS-USA Consensus Panel on
Resistance Testing.26
168
La IAS recomienda el uso de los tests de resistencias
como apoyo en la toma de decisión frente a un cambio
terapéutico en tres situaciones concretas, y siempre sin
olvidar factores como el historial del paciente, carga
viral, tolerancia, adherencia, medicación concomitante,
otras enfermedades y niveles plasmáticos de fármacos en
caso de estar disponibles. Estas situaciones son: primer
fracaso virológico, fracaso tras múltiples tratamientos y
en el embarazo. En otras situaciones, se limita a sugerir
que se tenga en consideración el posible uso de los tests.
A continuación se explican los argumentos que justifican
cada caso.
Tras el primer fracaso terapéutico se recomienda realizar un
test de resistencias dado que se pueden documentar dichas
resistencias y excluirlas del tratamiento de rescate. Por el
mismo motivo se recomienda en fracaso múltiple, ya que
además se puede optimizar el número de fármacos activos en
la nueva terapia. Sin embargo, cabe resaltar que en pacientes
que han presentado fracaso con prácticamente todos los
fármacos disponibles, la existencia de múltiples cepas
(mutantes o no) y la limitación en nuevos fármacos
disponibles como alternativa hacen que la información
obtenida sea poco útil.
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[2º Seminario de Atención Farmacéutica]
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En embarazadas siempre se recomienda realizar un test de
resistencias pues es imprescindible optimizar el tratamiento de
la madre para minimizar el riesgo de transmisión vertical al
neonato.
En otras situaciones como en el caso de infección primaria, en el
que no existe tanta evidencia de la utilidad de los tests, se
aconseja al clínico tener en consideración la determinación de
resistencias aunque no se recomienda su uso. Esta decisión se
basa en que es posible detectar la transmisión de virus resistentes
y favorecer un rápido descenso de la carga viral con lo que se
preservan los linfocitos CD4 helper. Sin embargo, es importante
no retrasar el inicio del tratamiento y en caso necesario
optimizarlo cuando se disponga de los resultados del test.
Cuando se trata de infección crónica no tratada se aconseja
considerar la realización del test tan sólo si la prevalencia de
transmisión de resistencias es superior al 5-10%. Dicha
recomendación se argumenta en que es posible detectar la
transmisión de virus resistentes, aunque, por otra parte, en la
infección crónica la cepa salvaje probablemente haya
reemplazado a las cepas resistentes durante el tiempo sin
tratamiento. Es por ello que en este caso sólo se habla de
considerar y no de clara recomendación.
Recomendaciones de las Guías Europeas
(EuroGuidelines Group for HIV Resistence).27
Las recomendaciones de este grupo son similares a las
anteriores, tanto en infección primaria, en infección
crónica sin tratamiento, en embarazo y en cambio de
terapia tras fracaso terapéutico. Sin embargo, también
incluyen recomendaciones para otros grupos de pacientes
como son los pediátricos y la profilaxis post-exposición.
En niños con viremia detectable siempre se recomiendan la
realización de test de resistencias, a pesar de encontrarse ya
en tratamiento, puesto que se pretende la optimización del
mismo. No obstante, la utilidad de dichos tests en en fracaso
terapéutico pediátrico todavía no ha sido determinada y está
siendo evaluada en diversos estudios.
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Resistencia a los fármacos antirretrovirales
Respecto a la profilaxis post-exposición (PPE) tanto el
tratamiento como los tests de resistencias reflejados en la
historia clínica del caso índice pueden ser de gran utilidad
a la hora de diseñar un tratamiento profiláctico. En caso de
desconocer este dato, se recomienda realizar el test de
resistencias en el paciente que ha sido la fuente de
infección pero no por ello se retrasará el inicio del
tratamiento profiláctico sino que, en todo caso, se
modificará en función de los resultados del test. Por otra
parte, si la probabilidad de contagio es baja, se puede
almacenar la muestra del paciente fuente y no realizar el
test a no ser que se confirme la primoinfección.
Recomendaciones del DHHS (Department of
Health and Human Services).28
170
Estas recomendaciones son muy similares a las de la IAS-USA,
con la diferencia de que en la infección crónica generalmente
no recomienda la realización de pruebas de resistencia. Esto
se debe a que considera que las posibles resistencias
transmitidas quedan enmascaradas por la cepa salvaje que
prolifera en ausencia de tratamiento. En la Tabla 6 se resumen
las recomendaciones de los distintos paneles de expertos.
Tabla 6.
Recomendaciones para la realización de estudios de resistencias.
SITUACIÓN CLÍNICA
IAS-USA
DHHS
GUÍAS EUROPEAS
Primoinfección
Considerar
Considerar
Recomendar si riesgo
de transmisión de
cepas resistentes: alta
prevalencia o
transmisión de un
paciente tratado.
Infección crónica
sin tratamiento
Considerar
Generalmente NO
recomendado
Considerar o
almacenar muestra
por si no responde al
primer tratamiento
Primer fracaso
virológico
Recomendar
Recomendar
Recomendar
Fracaso múltiple
Recomendar
Recomendar
Recomendar
Embarazo
Recomendar
Recomendar
Recomendar
PPE
Recomendar
Pediatría
Recomendar
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Grupo de Trabajo de la S.E.F.H.
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