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Rev Esp Sanid Penit 2001; 3: 95-105
J García Guerrero. Utilidad de los test de resistencias del VIH
en la práctica clínica. Indicaciones en el medio penitenciario
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Utilidad de los test de resistencias del VIH en
la práctica clínica. Indicaciones en el medio penitenciario
J García Guerrero
Castellón, junio de 2001
RESUMEN
El objeto de este trabajo es revisar la utilidad y el manejo en la práctica clínica en el medio penitenciario de los test genotípicos
y fenotípicos. Los test genotípicos determinan las mutaciones ocurridas en las regiones del genoma del VIH implicadas en el desarrollo de resistencias, y los fenotípicos miden la susceptibilidad de una cepa viral a un FARV determinado en presencia de concentraciones decrecientes de ese fármaco concreto. Se hace una revisión de los estudios publicados en este sentido.
Los test de resistencias a los FARV se han convertido, en la práctica clínica diaria, en una herramienta de gran ayuda a la hora
de fijar el tratamiento de los pacientes con Infección por VIH, sobre todo en las situaciones de fracaso terapéutico que exigen un
cambio de terapia. Con carácter general, se debe recomendar firmemente la realización de los test en los cambios de terapia en pacientes con dos o más fracasos terapéuticos previos, en las mujeres gestantes y en el manejo de los niños infectados; se debe considerar su realización de forma individual en la instauración de la primera terapia en pacientes con infección aguda/reciente y en los
individuos fuente en los casos de profilaxis postexposición accidental; no se recomienda, por el contrario, en el inicio de la terapia
en pacientes con infección crónica.
Palabras clave: VIH. Resistencias farmacológicas. Prisiones.
THE USEFULNESS OF HIV RESISTANCE TESTS IN CLINICAL PRACTICE.
THE PENITENTIARY CONTEXT.
ABSTRACT
The objective of this study is to revise the usefulness and management of penitentiary clinical practice of genotypic and phenotypic tests. Genotypic tests establish the types of mutations that appear in the HIV genome area that are involved in resistance
development. Phenotypic tests measure the susceptibility of a given viral strain to a FARV in the presence of decreasing concentrations of the drug in question. The material published on this subject is reviewed in this study.
In daily clinical practice, resistance tests to FARV have become an extremely useful tool for establishing treatment amongst HIV
positive patients, especially in cases of therapeutic failure that require a change of treatment. Generally speaking it is strongly recommended that tests for change of therapy be carried out amongst patients with two or more previous therapeutic failures,
amongst pregnant women and in the treatment of infected children. Individual testing is strongly recommended in the establishment of initial therapy amongst patients with acute/recent infection and in individual cases of accidental post-exposure prophylaxis. It is, however, not recommended at the beginning of therapy amongst patients with chronic infection.
Key words: HIV. Drug Resistance. Prisons.
No creo equivocarme al decir que el VIH ha sido el
microorganismo más exhaustivamente estudiado en la
historia de la Medicina y del que se ha sabido más en
menos tiempo. Asimismo, es notorio que el capítulo
dedicado al estudio de las resistencias de VIH a los fár-
macos antirretrovirales (FARV) y de los test que las determinan, se ha desarrollado con una celeridad tal que
los conocimientos en este aspecto y su aplicación a la
clínica práctica, sufren constantes modificaciones según pasan no ya los años, sino incluso los meses.
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en la práctica clínica. Indicaciones en el medio penitenciario
En efecto, después que Larder y cols. describieran
por primera vez una disminución de susceptibilidad al
AZT tras terapia prolongada con este fármaco1 y de
que se demostrara la existencia de resistencias naturales2-3, las implicaciones clínicas de estos hechos condujeron al rápido desarrollo de técnicas de laboratorio que interpretaran porqué se daba este fenómeno y
que lo cuantificaran de la manera más precisa posible;
nacen así los test de resistencia genotípicos y fenotípicos. No es el propósito de esta revisión analizar estas
técnicas que se pueden encontrar magistralmente detalladas en las monografías correspondientes4-5; baste
decir aquí que los test genotípicos determinan las mutaciones ocurridas en las regiones del genoma del
VIH implicadas en el desarrollo de resistencias (retrotranscriptasa y proteasa), y que los fenotípicos miden
la susceptibilidad de una cepa viral a un FARV determinado en presencia de concentraciones decrecientes
de ese fármaco concreto; debido a su complejidad técnica y a su costo, los test fenotípicos no están al alcance de la mayoría de los laboratorios y no se utilizan en la práctica diaria salvo en el contexto de
estudios de investigación, por ello siempre que no se
especifique lo contrario, en adelante cuando empleemos la expresión «test de resistencias», nos referiremos a los test genotípicos.
Sí que es nuestro objeto, por el contrario, el revisar la utilidad y el manejo de estos test en la práctica
clínica, campo éste que ha experimentado un vertiginoso desarrollo, hasta el punto que la Secretaría del
Plan Nacional sobre el Sida (SPNS) en su informe de
19976 restringía su uso «exclusivamente al campo de
la investigación virológica», y apenas dos años después, en su informe de febrero de 20007, indica «la incorporación selectiva de las técnicas genotípicas a la
práctica asistencial», basando esta decisión precisamente en la cantidad de información surgida en este
lapso relativa a los test, sobre todo en aspectos tales
como significado pronóstico de la aparición de resistencias y la utilidad clínica de los test que las analizan.
Un poco más atrevidas, pero en el mismo sentido, son
las recomendaciones de la International AIDS Society
(IAS), que en su documento de 19988 apunta la posibilidad de utilizar los test en la instauración de regímenes iniciales o en los cambios de terapia, pero ya en
el año 20009 recomienda claramente la utilización de
los test en la instauración de nuevos regímenes después de fallo terapéutico y en la mujer embarazada;
además, indica que se debe considerar su utilización
en el tratamiento de enfermos naive con infección
crónica y aguda, aunque en este último caso, la instauración de la terapia no debe esperar a obtener los
resultados de los test.
Estamos pues ante un campo enormemente dinámico y que exige de los médicos que tratan a estos enfermos un esfuerzo permanente de actualización de
conocimientos. Aunque el uso cotidiano de los test en
el manejo de los infectados por VIH no es todavía
práctica cotidiana en muchas prisiones, todo hace presumir que lo será en un futuro muy próximo, por ello
parece procedente revisar las indicaciones de su uso,
intentando aproximar estas indicaciones a las peculiares condiciones y características de nuestra práctica
clínica diaria. A ello vamos.
CONSECUENCIAS PRÁCTICAS DE LAS RESISTENCIAS DE VIH A LOS FARV
Hemos de tener en cuenta que resistencias del
VIH a los FARV pueden existir, además de por presión selectiva de fármacos, por recombinación genética y de forma natural2-3, aunque parece que éste no es
un fenómeno excesivamente frecuente.
La transmisión de cepas de VIH resistentes a FARV
es conocida desde hace tiempo10 y ha sido descrita por
todas los mecanismos posibles: homosexual10-11, heterosexual12-13, de madre a hijo14 o por vía intravenosa11,
15. También se ha documentado la transmisión de cepas
resistentes a múltiples drogas16-17.
La trascendencia clínica de este hecho es evidente:
por un lado sabemos que en las infecciones agudas el
contagio por una cepa resistente conduce a una respuesta virológica subóptima18-19 y por otro se ha visto en infectados crónicos que hay una relación directa entre aparición de resistencia a AZT y riesgo de
progresión de la enfermedad y de muerte, siendo esto
independiente de otros factores20.
Por otra parte, desde que utilizamos la carga viral plasmática para monitorizar la evolución de la
enfermedad, parece bastante clara la relación entre
fracaso virológico y la aparición de resistencias21,
aunque haya fracasos virológicos sin detectarse resistencias, lo que se ha achacado a factores farmacocinéticos o a las recientemente descritas «resistencias celulares»22.
UTILIDAD DE LOS TEST DE RESISTENCIAS
EN LA PRÁCTICA MÉDICA
Hay dos grandes capítulos en los que los test de
resistencia se nos revelan útiles: el de la salud pública
y el puramente clínico, con las distintas situaciones
que pueden generar cada uno de ellos (Tabla I).
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en la práctica clínica. Indicaciones en el medio penitenciario
Tabla I. Utilidad de los test de resistencias
1. ASPECTO EPIDEMIOLÓGICO
1.1. Transmisión de virus resistentes
1.2. Prevalencia de resistencias primarias en
naives
2. ASPECTO CLÍNICO
2.1. Infectados naive
2.1.a. Selección de terapia inicial en la primoinfección
2.1.b. Selección de terapia inicial en infección
crónica
2.1.c. Selección de terapia en profilaxis postexposición ocupacional
2.2. Infectados pretratados
2.2.a. Pacientes con un fracaso previo
2.2.b. Pacientes con 2-3 fracasos previos
2.2.c. Pacientes con más de tres fracasos
2.3. Otros grupos
2.3.a. Mujeres embarazadas
2.3.b. Niños
1. CAPÍTULO EPIDEMIOLÓGICO / SALUD
PÚBLICA:
Parece claro que la utilización de los test de resistencias en el campo de la vigilancia epidemiológica, al
darnos información sobre grandes grupos de población,
nos ayudará a una más correcta toma de decisiones clí-
nicas23-25, sobre todo en dos aspectos: el de la magnitud
de la transmisión de cepas resistentes y el de la prevalencia de genotipos resistentes en infectados naive.
1.1. Transmisión de virus resistentes (Pacientes con
infección primaria/reciente)
La TARV trae como consecuencia inevitable la
aparición de resistencias en semanas o pocos meses, si
no se consigue una completa supresión de la replicación viral en el paciente que la toma26, 27. Por otra
parte, la mejora en las expectativas y la calidad de vida
que la TARV proporciona, ha generado una menor
percepción del riesgo de transmisión y, consecuentemente, una relajación en las medidas de prevención28 y
un aumento de las conductas sexuales de alto riesgo29.
Estos dos factores han conducido a que la transmisión
de virus resistentes se haya convertido en un importante problema de salud pública24, exhaustivamente estudiado tanto en Europa como en USA18, 30-37. En la
Tabla II se resumen los principales datos de las referencias manejadas. La generalidad de estos estudios
constatan un importante nivel de transmisión de
cepas con susceptibilidad reducida a INTI —fundamentalmente AZT y 3TC—, reflejando con ello que
es el fármaco más profusa y precozmente utilizado
en el caso del primero y la baja barrera genética en el
del segundo. Además, varios de estos estudios y algún
documento de consenso recomiendan la práctica
Tabla II. Prevalencia de transmisión de cepas resistentes en los principales estudios.
Autor
Riva
Simon
Chaix
Salomón
Little
Boden
Yerly
Duwe
CGMTDR
Briones
Miró
Meses de
Seroconversión Prevalencia
Nº (Máx/Media)
Total
País
Año
Italia
Canadá
Francia
Canadá
USA
1993/97
1999/00
1999
1997/99
1989/98
38
61
108
81
141
6/3
NC
NC
NC
<12/2
USA
Suiza
Alemania
UK
España
España
1995/99
1996/98
1996/99
1994/00
1997/99
1997/99
80
81
64
69
30
25
NC/1,7
<3
<6
<18
NC/6,6
<3
21%
26%
10,1%
35%
2%(*)
26%(+)
16,3%
12,1%
13%
14%
26,7%
16%
(*): Reducción de susceptibilidad superior a 10 veces.
(+): Reducción de susceptibilidad entre 2,5 y 10 veces.
— 97 —
Multirresistencias
(Número/%)
INTI
INNTI
IP
21%
18,6%
6,5%
17%
1%(*)
2%(+)
12,5%
10%
6,5%
23,3%
4%
NC
6,7%
3,7%
4%
1%(*)
16%(+)
7,5%
NC
3,7%
3,3%
8%
NC
6,5%
2,8%
17%
2%(*)
10%(+)
2,5%
4%
1,8%
6,7%
8%
NC
3/4,9%
1/0,9%
8/9,9%
2/2%(*)
NC
3/3,8%
1/1,2%
1/1,8%
2/2,8%
2/6,7%
4%
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en la práctica clínica. Indicaciones en el medio penitenciario
de test de resistencias sistemáticamente cuando la prevalencia de transmisión de virus resistentes supere el
5-10%8, 18, 30, 38.
En España se han publicado recientemente dos
estudios de este tipo: en Madrid, sobre una muestra
de 30 recientemente infectados, de los que constaba
un resultado seronegativo para el VIH 6,6 meses de
media antes de la seroconversión, se encuentran
23,3% de cepas con susceptibilidad reducida a inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa
(INTI), 3,3% a no nucleósidos (INNTI) y 6,7% a
inhibidores de proteasa (IP)39. En Barcelona19, Miró
y cols. detectan mutaciones de resistencia en 4 pacientes sobre un total de 25, con una antigüedad máxima de infección de 3 meses: uno para INTI, dos
para INNTI y uno para IP.
No conocemos estudios de este tipo realizados en
prisiones. Ahora bien, parecen darse en la actualidad
en las prisiones, las condiciones idóneas para que el
fenómeno de transmisión de virus resistentes tenga
lugar: hay transmisión documentada de VIH40-41, la
terapia antirretroviral de alta eficacia (TAAE) se ha
extendido a buena parte de la población infectada42 y
parece haber más mutaciones de resistencia en pacientes pretratados de las prisiones que fuera de ellas43. A
pesar de estas consideraciones previas, el bajo grado
de transmisión de VIH en prisión40, no justifica a
nuestro juicio la implantación sistemática de los test
de resistencia en las infecciones agudas/recientes, si
tenemos en cuenta las nuevas recomendaciones de inicio de tratamiento44; las únicas utilidades de los test
en esta situación serían en el contexto de un estudio
de investigación y la de tener información sobre el genotipo de la cepa infectante para el futuro inicio del
tratamiento en ese paciente concreto.
1.2. Prevalencia de resistencias en pacientes naive
(Pacientes con infección crónica)
El conocer la prevalencia de mutaciones de resistencia y el perfil de éstas en grandes grupos de infectados
crónicos, nos puede facilitar la elección de una más correcta pauta inicial, lo que es básico en el curso posterior de la infección. No obstante, hay motivos que desaconsejan la práctica de los test de forma sistemática en
este grupo de infectados. De un lado sabemos que por
una mejor fitness viral, la cepa salvaje acabará siendo
mayoritaria a las semanas o pocos meses de la infección,
lo que va a evitar la detección de la cepa infectante y de
sus mutaciones45 con el peligro que ello conlleva por la
posibilidad de que, ante una presión de fármacos inadecuados, emerja rápidamente; de otro, se observa una
11
gran variabilidad en los resultados de los diferentes estudios publicados al respecto46-54, incluso los más recientemente aparecidos muestran un cambio de tendencia, con disminución de la prevalencia de mutaciones de
resistencia en este grupo de población56-57. Si nos ceñimos a España es obligado mencionar la saga de estudios
ERASE53-54, 56; los dos primeros muestran resultados
homogéneos y concordantes con otros realizados en alguna Comunidad Autónoma55: 12-17% de resistencias
a INTI, 6% a IP y 1,5-4,5% para INNTI, pero como
ya queda dicho esta tendencia parece cambiar en los estudios más recientemente realizados en España56-57 que
muestran valores claramente inferiores, lo que puede
deberse a una acumulación en el tiempo de infectados
progresores lentos hasta representar una parte significativa de los infectados naive, a la concienciación de los
infectados en tratamiento sobre las prácticas de riesgo y
a que los infectados crónicos no tratados transmiten
mayoritariamente cepas salvajes del virus45.
En prisiones, en una exhaustiva búsqueda en la base de datos Medline, no hemos encontrado trabajos
publicados sobre este aspecto. En la Comunidad Valenciana hicimos dos trabajos de este tipo en 199958-59
y en ellos no se detectan mutaciones primarias de resistencia a INTI, en cuanto a IP hay abundantes polimorfismos y mutaciones secundarias, pero sólo hay
una muestra con una mutación primaria, ello es explicable por el largo tiempo de infección de nuestros enfermos59. Por todo lo anterior, no parece razonable
aconsejar la práctica de los test de resistencia al iniciar
la primera línea de terapia antirretroviral.
2. CAPÍTULO CLÍNICO
El otro gran campo en que la práctica de los test de
resistencia nos será útil va a ser el del manejo clínico
de cada paciente concreto, en el que a su vez deberemos distinguir según estemos ante un paciente que
inicia tratamiento por primera vez o ante un paciente
con fracaso terapéutico y que precisa un cambio de
pauta (Tabla I).
2.1. Selección de la terapia inicial en pacientes naive
2.1.a. Selección de terapia inicial en la primoinfección/infección reciente: Es una situación equiparable a la
descrita para la transmisión de virus resistentes; la justificación para iniciar tratamiento en estos estadíos, radica en reducir el número de células infectadas para disminuir en lo posible el efecto del virus sobre el sistema
inmunitario y mejorar el pronóstico de la enfermedad
mediante una reducción al máximo de la carga viral y,
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en la práctica clínica. Indicaciones en el medio penitenciario
desde este punto de vista, el uso de los test es una alternativa razonable como mejor modo de elegir la mejor
terapia. No obstante, la limitación de recursos terapéuticos disponibles y los problemas de adherencia y toxicidad de los fármacos hacen que el inicio del tratamiento en este período sea actualmente un asunto todavía no
resuelto por completo44, por lo que los test de resistencias deberían utilizarse en esta situación sólo en el seno
de estudios de investigación o como fuente de información para una futura toma de decisiones38, principios
perfectamente aplicables a prisiones.
2.1.b. Selección de la terapia inicial en la infección
crónica: En esta situación el uso de los test es menos
útil; sabemos que las cepas resistentes se dejan de detectar a los pocos meses de no sufrir la presión de los
fármacos45 y que la detección de mutaciones en estos
pacientes es inversamente proporcional al tiempo de
infección46, lo que unido al escaso número de mutaciones detectadas en los estudios epidemiológicos hechos en prisiones, nos permite desaconsejar la práctica sistemática de los test en este grupo.
2.1.c. Profilaxis postexposición ocupacional: En esta situación lo importante es la rapidez en la instauración de la terapia, incluso en las primeras horas60, por
lo que la realización de los test, siempre en el infectado fuente, tiene una importancia relativa y la información que nos den sólo nos servirá para modificar, si
procede, el tratamiento empírico ya iniciado.
En la Tabla III se muestra una comparativa de las
diferentes guías en este capítulo.
2.2. Selección de nuevas pautas en pretratados
En pacientes pretratados dos son fundamentalmente las situaciones en que los test de resistencias
nos serán de utilidad:
— como diagnóstico de un fracaso terapéutico,
— en la elección de un régimen alternativo.
Respecto al fracaso terapéutico hay que recordar
que «no todo fracaso terapéutico es atribuible a resistencias por parte del virus»61. Numerosos factores,
como la potencia limitada de los fármacos, la mala adherencia, absorción inadecuada, interacciones medicamentosas, resistencias «celulares», replicación viral
persistente en santuarios y la existencia de resistencias
previas pueden ser causa de este fracaso y los test nos
servirán para descartar la existencia de mutaciones de
resistencia en el virus y para alertarnos sobre todas las
demás causas en caso de hallar cepas salvajes en sujetos en los que falle la terapia.
El momento en que los test nos serán más útiles
será a la hora de elegir un régimen alternativo después
de un fallo virológico. Hay estudios retrospectivos
que establecen claramente la capacidad predictiva de
la respuesta virológica cuando las terapias alternativas
están guiadas por los resultados de un genotipo viral,
tanto cuando el fallo se ha producido con IP62, como
por INTI63.
Además, varios estudios prospectivos han establecido que el uso de los test en los cambios de terapia,
proporciona información muy útil que va a mejorar la
respuesta virológica e inmunológica, tanto si son genotípicos64-67, como fenotípicos68. Recientemente se
ha comprobado que el fenotipo virtual también es un
buen predictor de buena respuesta clínica cuando los
cambios de terapia se hacen siguiendo sus recomendaciones69; consiste en comparar la secuencia obtenida en el genotipaje del virus del paciente, con una gran
base de datos en la que están los fenotipos reales que
corresponden a una gran cantidad de genotipos conocidos; se ha comprobado que hay una alta concordancia entre fenotipo virtual y real70.
Aunque los estudios referenciados no especifican
por lo general el número de tratamientos previos, es
Tabla III. Recomendaciones comparadas de diferentes guías de realización de test de resistencias
antes de iniciar tratamiento antirretroviral
GESIDA
SPNS
IAS(+)
EGGR (*)
PRISIONES
<6 meses
>6 meses
PEP
Gestación
Niños
R
R
C
R-C
C
C
NC
C
C
NR
C
C
NC
C
C
R
R
R
R
R
R
R
NC
R
R
R: Recomendar; C: Considerar; NR: No Recomendado; NC: No Comentado.
(*): Euroguidelines Group for HIV Resistance.
(+): International AIDS Society.
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en la práctica clínica. Indicaciones en el medio penitenciario
preferible sistematizar y desglosar este apartado según el número de fracasos anteriores:
2.2.a. Pacientes con un primer fracaso terapéutico:
El disponer de test de resistencias (genotípico o fenotípico), nos facilitará la elección de una nueva pauta
ante una situación de fracaso terapéutico64-66. No
obstante, es necesario recordar aquí el concepto de
barrera genética de los FARV, según el cual el VIH
tiene más facilidad para generar mutaciones que disminuyan su susceptibilidad a unas drogas que a otras.
Así vemos que en los regímenes que contienen lamivudina, la mutación M184V suele ser la primera en
aparecer71-72, y en los que contienen INNTI, la
K103N se detecta en los casos de rebote viral sin que
se detecten mutaciones asociadas a otros fármacos73.
Por ello, si asumimos una buena adherencia terapéutica y absorción de los medicamentos y conocemos
bien la historia medicamentosa del paciente, y con la
condición de realizar el cambio de pauta con niveles
de carga viral todavía bajos, podríamos prescindir de
realizar los test. Hoy en las prisiones estamos en condiciones de conocer bien todos los condicionantes anteriores, pero todavía hay muchos Centros que no tienen acceso a realizar los test, por lo que ante un
primer fracaso terapéutico se debe de considerar su
realización caso por caso, sin que quepa recomendarlos con carácter general.
2.2.b. Pacientes con 2-3 fracasos terapéuticos previos: Probablemente sea esta la situación en que los test
de resistencia nos van a proporcionar una información
más útil. Por una parte, nos permitirán utilizar más eficazmente los fármacos que disponemos y por ende, reducir la toxicidad que podríamos originar utilizando
fármacos ya inservibles, además nos puede permitir
disminuir el número de comprimidos y podremos reducir el coste económico del tratamiento al optimizar
la prescripción. Desde un nivel puramente virológico
se puede argumentar que las resistencias previas son
fuertemente predictivas de la falta de respuesta a la terapia62-63, 74-77. Recientemente se ha publicado por
parte de la FDA americana, un reanálisis de 8 estudios
retrospectivos hecho con criterios uniformes para todos ellos, en él, queda claro que la ausencia de mutaciones de resistencia a las drogas utilizadas, se asocia
con una mejor respuesta virológica, lo que sugiere que
los test de resistencia proporcionan una información
superior a la de la historia clínica78. Por último, si nos
remitimos a la clínica y con la salvedad ya reflejada de
que no se especifica el número de fracasos previos, los
estudios referenciados también demuestran una clara
mejoría en la evolución de los enfermos en los que los
cambios de terapia son guiados por los resultados de
15
los test de resistencias64-68. No hay razones para hacer
diferencias en este grupo de pacientes entre la población general y la penitenciaria, por lo que se debe recomendar firmemente la práctica de los test en ellos. Todas las Administraciones implicadas deberían hacer un
esfuerzo para que la posibilidad de realizarlos se extendiera a todas las prisiones.
No obstante, a pesar de todos los argumentos anteriores, sigue siendo fundamental en el manejo de los pacientes la experiencia clínica (de la que en las prisiones
no nos falta), tal y como han puesto de manifiesto recientemente Tural y cols79. Estudian de forma prospectiva 274 pacientes divididos en cuatro ramas según los
cambios de terapia fueran guiados por genotipo previo
o no y por consejo experto o no; la conclusión es que el
consejo experto mejora los resultados del genotipo.
2.2.c. Pacientes con más de tres fracasos previos: En
pura teoría, un enfermo que hubiera seguido tres pautas HAART con buena adherencia y en el que se hayan
seguido los criterios al uso para los cambios de tratamiento44, debería tener agotadas todas las familias de
fármacos de que disponemos, lo que nos liberaría de la
obligación de realizar los test a la hora de diseñar una
nueva pauta. Sin embargo, el más efectivo uso del arsenal terapéutico disponible junto a la disminución de
efectos tóxicos y de coste económico que podemos
conseguir, hacen que debamos recomendar la práctica
de los test también en este grupo de pacientes.
Ello es más patente si cabe en las prisiones, en las
que los enfermos suelen colaborar poco en la confección de una adecuada historia clínica, ya sea por ignorancia o de forma consciente; en las que los enfermos
frecuentemente interrumpen/reanudan las tomas de
medicación sin ponerlo en conocimiento de los médicos y en las que los enfermos sufren constantes traslados entre las prisiones que dan lugar a la fragmentación, e incluso pérdida, de la historia clínica. Todas
estas circunstancias hacen que el genotipo sea en muchas ocasiones el único método suficientemente fiable
como para conocer el estado real del sujeto. En la Tabla IV se ofrece una comparativa de las indicaciones
de las diferentes guías en este apartado.
2.3. Otros grupos
2.3.a. Mujeres embarazadas: Aunque a priori las
indicaciones de realización de los test no difieran en la
mujer embarazada de otros grupos, la obligación de
reducir al máximo la transmisión vertical hace que
tengamos que utilizar todas las herramientas a nuestro alcance para el control de la viremia en este grupo
de población. Los últimos trabajos publicados sitúan
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en la práctica clínica. Indicaciones en el medio penitenciario
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Tabla IV. Recomendaciones comparadas de las diferentes guías de realización de test de resistencias en pacientes pretratados
GESIDA
SPNS
IAS
EGGR
PRISIONES
1 fracaso
2-3 fracasos
>3 fracasos
Gestación
R
C
R
R
NR-C
R
R
R
R
R
NR
NC
¿¿
R
R
R
R
R
R
R
R: Recomendado; C: Considerar; NR: No Recomendado; NC: No Comentado.
los ratios de transmisión alrededor de 1,5% con adecuado tratamiento80-81, y la indicación de realizar los
test es universalmente aceptada7-9, 23, 25, 38.
2.3.b. Niños: Hay poderosas razones que hacen indicar siempre la utilización de los test de resistencias
como guía en el manejo terapéutico del niño infectado de madre seropositiva; son estas su inmaduro status inmunológico y su superior carga viral en relación
con el adulto25, 38. En los casos de diagnóstico tardío
un argumento que apoya su realización es lo limitado
del arsenal terapéutico en este grupo (sólo ocho drogas registradas actualmente), aunque la prevalencia de
genotipos resistentes no parezca ser muy alta en este
grupo81.
COROLARIO
Los test de resistencias a los FARV se han convertido, en la práctica clínica diaria, en una herramienta
de gran ayuda a la hora de fijar el tratamiento de los
pacientes con Infección por VIH, sobre todo en las situaciones de fracaso terapéutico que exigen un cambio de terapia. A esta corriente no debe sustraerse en
modo alguno la institución penitenciaria y todas las
Administraciones implicadas deberían hacer lo posible para poner los test a disposición de los médicos
que tratan a estos pacientes en las prisiones. Su disponibilidad, unida a la amplia experiencia clínica de los
médicos de prisiones en el manejo de la infección por
VIH, optimizará al máximo la prescripción de las terapias antirretrovirales, produciendo beneficios de diversa índole: desde procurar una más y mejor calidad
de vida a nuestros pacientes, hasta reducir el costo
económico de los tratamientos e incluso los problemas de seguridad derivados de excarcelaciones motivadas por ingresos hospitalarios.
Con carácter general, se debe recomendar firmemente la realización de los test en los cambios de terapia en pacientes con dos ó más fracasos terapéuticos
previos, en las mujeres gestantes y en el manejo de los
niños infectados; se debe considerar su realización de
forma individual en la instauración de la primera terapia
en pacientes con infección aguda/reciente y en los individuos fuente en los casos de profilaxis postexposición
accidental; no se recomienda por el contrario, en el inicio de la terapia en pacientes con infección crónica.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Larder BA, Darby G, Richman DD. HIV with reduced sensitivity to zidovudine isolated during
prolongued therapy. Science 1989; 243: 1731-1734.
2. Nájera I, Richman DD, Olivares IM, Rojas JM,
Peinado MA, Perucho M et al. Natural occurrence of drug resistance mutations in the reverse
transcriptase of human inmunodeficency virus
type 1 isolates. AIDS Res Human Retrovirol
1994; 10: 1479-1487.
3. Lech WS, Wang G,Yang YL, Chee Y, Dorman K,
McCrae D et al. In vivo secuence diversity of the
protease of HIV-1: presence of protease inhibitor-resistant variants in untreated subjects. J Virol
1996; 70: 2038-2043.
4. Erice A, Moreno S, Gatell JM. Resistencia del
VIH a los fármacos antirretrovirales. Barcelona:
Ediciones Antares 1999: 57-73.
5. Clotet B, Ruiz L, Martínez-Picado J, Gatell JM,
Richman DD. Guía práctica para el manejo clínico de las resistencias al VIH. Madrid: Ediciones
Grupo E. Entheos 1999: 29-55.
6. Secretaría del Plan Nacional sobre el Sida. Comisión asesora sobre resistencias. Las resistencias a
los fármacos antirretrovirales: Utilización de los
test en la práctica asistencial. Madrid 1997.
7. Las resistencias a los fármacos antirretrovirales.
Utilización de los test en la práctica asistencial.
Informe de la Secretaría del Plan Nacional sobre
el Sida. Madrid, Marzo 2000. En: www.msc.es/sida/enlaces/home/htm
— 101 —
18
Rev Esp Sanid Penit 2001; 3: 95-105
J García Guerrero. Utilidad de los test de resistencias del VIH
en la práctica clínica. Indicaciones en el medio penitenciario
8. Hirsch MS, Conway B, D´Aquila RT, Johnson
VA, Brun-Vezinet F, Clotet B et al. Antiretroviral
Drug Resistance Testing in Adults with HIV Infection. JAMA 1998; 279: 1984-1991.
9. Hirsch MS, Brun-Vezinet F, D´Aquila RT, Hammer SM, Johnson VA, Kuritzkes DR et al. Antiretroviral Drug Resistance Testing in Adult HIV1 Infection. JAMA 2000; 283: 2417-2426.
10. Erice A, Mayers DL, Strike DG, Sannerud KJ,
McCutchan FE, Henry K, Balfour HH. Brief Report: Primary Infection With Zidovudine Resistant Human Inmunodeficency Virus Type 1. N
Engl J Med 1993; 328: 1163-1166.
11. Sönnerborg A, Johanson B, Ayehuine S, Julander
I. Transmission of zidovudine resistant HIV-1.
AIDS 1993; 7: 1684-1685.
12. Angaranno G, Monno L, Appice A, Giannelli A,
Romanelli C, Fico C et al. Transmission of zidovudine-resistant HIV-1 trough heterosexual contacts. AIDS 1994; 8: 1013-1014.
13. Conlon CP, Kenerman P, Edwars A, Larder BA,
Phillips RE. Heterosexual transmission of human
inmunodeficency virus type 1 variants associated
with zidovudine resistance. J Infect Dis 1994; 169:
411-415.
14. Masquelier B, Lemoigne E, Pellegrin I, Donard
D, Saudler B, Fleury HJ. Primary infection with
with zidovudine-resistant HIV (letter). N Engl J
Med 1993; 329: 1123-1124.
15. Veenstra J, Schuurman R, Cornelisen M, van´t
Wont AB, Boucher CA, Schuitemaker H el al.
Transmission of zidovudine resistant human inmunodeficency virus type 1 following deliberate
infection of blood from a patient with AIDS: characteristics and natural history of the virus. Clin
Infect Dis 1995; 21: 556-560.
16. Imrie A, Beveridge A, Genn N, Vizzard J, Cooper DA. Transmission of human inmunodeficency virus type 1 resistant to nevirapine and zidovudine. Sydney Primary HIV Infection Study
Group. J Infect Dis 1997; 175: 1502-1506.
17. Hecht FM, Grant RM, Petropoulos CHJ, Dillon
B, Chesney MA, Tian H et al. Sexual transmision
of an HIV-1 variant resistant to multiple reverse
transcriptase and portease inhibitors. N Engl J
Med 1998; 339: 307-311.
18. Yerly S, Kaiser L, Race E, Brun JP, Clavel F, Perrin L. Transmission of antiretroviral-drug resistant HIV-1 variants. Lancet 1999; 354: 729-733.
19. Miró JM, Pumarola T, García F, Arnedo M, Vidal
C, Lozano L et al. Prevalence of transmisión of
HIV-1 drug resistant mutations in patients with
primary HIV-1 infection in Barcelona (Spain).
XIII International AIDS Conference. Durban
(South Africa) 2000, July 9-14. (Abstract).
20. D´Aquila RT, Johnson VA, Welles S, Japour AJ,
Kuritzkes DR, De Gruttola V et al. Zidovudine
resistant and human inmunodeficency virus type
1 disease progression during antiretroviral therapy. AIDS Clinical Trials Group Protocol
116B/117 Team and The Virologic Committee
Resistance Working Group. Ann Intern Med
1995; 122: 401-408.
21. Shafer RW, Winters MA, Palmer S, Merigan TC.
Multiple concurrent reverse transcriptase and
multidrug resistance of HIV-1 isolates from heavly treated patients. Ann Intern Med 1998; 128:
906-911.
22. Schuetz JD, Connelly MC, Sun D, Paibir SG,
Flynn PN, Srinivas RV et al. MRP4: a previously
unidentified factor in resistance to nucleoside-based antiviral drugs. Nature Med 1999; 5: 10481051.
23. Soriano V, Ledesma E and The Spanish Drug Resistance Panel. Spanish Consensus on the use of
Drug Resistance Testing in Clinical Practice.
AIDS Reviews 2000; 2: 111-118.
24. Waimberg M, Friedland G. Public Health implications of antiretroviral therapy and HIV drug
resistance. JAMA 1998; 12: 1015-1020.
25. Gatell JM, Blanco JL, Alcamí J, Antela A, Arrizabalaga J, Casado JL et al. Documento de consenso de GESIDA sobre la utilización de los estudios
de resistencias en la práctica clínica. En: www.gesidaseimc.es
26. Schuurman R, Nijhuis M, van Leeuwen R, Schipper P, de Jong D, Collis P et al. Rapid changes in
human inmunodeficency virus type 1 RNA load
and appearance of drug-resistans virus populations in persons treated with lamivudine (3TC). J
Infect Dis 1995; 171: 1411-1419.
27. Condra JH, Holder D, Schelif W, Blahy OM, Danovich RM, Gabryelski LJ et al. Genetic correlates of in vivo viral-resistance to indinavir, a human inmunodeficency virus type 1 protease
inhibitor. J Virol 1996; 70: 8270-8276.
28. Kraucick S, Victor G, Houston S, Sutherland G,
Garber GE, Hawley-Foss N et al. Effect of antiretroviral load on the perceived risk of HIV
transmission and the need for safer sexual prac-
— 102 —
Rev Esp Sanid Penit 2001; 3: 95-105
J García Guerrero. Utilidad de los test de resistencias del VIH
en la práctica clínica. Indicaciones en el medio penitenciario
tices. J Acquir Inmune Def Syndr 1998; 19:
124-129.
29. Kelly JA, Hoffman RG, Rompa D, Gray M. Protease inhibitor combination therapies and perceptions of gay men regarding AIDS severity and
the need to maintain safer sex. AIDS 1998; 12:
F91-F95.
30. Boden D, Hurley A, Zhang L, Cao Y, Guo Y, Jones E et al. HIV-1 Drug Resístanse in Newly Infected Individuals. JAMA 1999; 282: 1135-1141.
31. Little SJ, Daar ES, D´Aquila RT, Keiser P, Connick E, Whitcomg JM et al. Reduced Antiretroviral Drug Susceptibility Among Patients UIT
Primary HIV Infection. JAMA 1999; 282: 11421149.
32. Salomon H, Waimberg MA, Brenner B, Quan Y,
Rouleau D, Cote P et al. Prevalence of HIV-1 resistant to antiretroviraldrugs in 81 individuals
newly infected by sexual contact or injecting drug
use. Investigators of the Quebec Primary Infection Study. AIDS 2000; 14: F17-F23.
33. Chaix ML, Harzic M, Masquelier B, Pellegrin I,
Meyer L, Costagliota D et al. Prevalence of Genotypic Drug Resistance among French Patients
Infected during the year 1999. 8º CROI. Chicago
(USA) Febrero 2001. (Abstract 755).
34. Simon V, Vanderhoeven J, Hurley A, Ramratuano B, Boden D, Louie M et al. Prevalence of
Drug-Resistant HIV-1 Variants in Newly Infected Individuals during 1999-2000. 8º CROI. Chicago (USA) Febrero 2001. (Abstract 423).
35. Riva C, Berlusconi A, Violin M, Colombo MC,
Corvasce S, Gori A et al. Prevalence of drug-resistant HIV-1 variants of RT region and natural
polimorphism in protease coding region of recently infected individuals. II Workshop on HIV
Drug Resistance and Treatment Strategies. Lago
Maggiore (Italia), Junio 1998. (Abstract 117).
36. UK Collaborative Group on Monitoring the
Transmission of HIV Drug Resistance. Analysis
of prevalence of HIV-1 drug resistance in primary
infections in the United Kingdom. BMJ 2001;
322: 1087-1088.
37. Duwe S, Brunn M, Altman D, Hamouda O,
Scmidt B, Walter H et al. Frecuency of genotypic
and phenotypic drug-resistant HIV-1 among therapy-naïve patients of the Germany Seroconverter Study. J Acquir Inmune Defic Syndr 2001; 26:
266-273.
19
38. The Euroguidelines Group for HIV Resistance.
Clinical and laboratory guidelines for the use of
HIV-1 drug resistance testing as part of treatment
management: recommendations for the European
setting. AIDS 2001; 15: 309-320.
39. Briones C, Pérez-Olmeda M, Rodríguez C, del
Romero J, Hertogs K, Soriano V. Primary Genotipic and Phenotypic HIV-1 Drug Resistanse in
recent seroconverters in Madrid. J Acquir Inmun
Def Syndr 2001; 26: 145-150.
40. Marco A, Caylá J, Humet V, Gallego C, Escribano M, Mangués J et al. Estudio multicéntrico de
incidencia de infección por VIH en reclusos de
Barcelona. Evidencias de seroconversión en el
medio penitenciario. III Congreso Nacional de
Sanidad Penitenciaria. Granada (España). Octubre 2000. (Abstract 21).
41. Dolan KA, Wodak A. Transmission in a prison
system in a Australian state. Med J Aust 1999;
171: 14-17.
42. Subdirección General de Sanidad Penitenciaria.
Tratamientos antirretrovirales en octubre de 2000.
Madrid, abril 2001.
43. O´Brien WA, Borucki MJ, Tellería L, Dolinguer
DL, Han X, Atkinson TL et al. HIV Drug Resistance in the Texas Departament of Criminal Justice. 8º CROI. Chicago (USA). Febrero 2001
(Abstract 253).
44. Departament of Health and Human Services.
Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents
in HIV-infected Adults and Adolescents. Febrero
2001.
45. Devereux HL, Youle M, Jonson MA, Loveday C.
Rapid decline in detectability of HIV-1 drug-resistance mutations after stopping therapy. AIDS
1999; 13: F123-F127.
46. Deschamps D, Costagliotta D, Glande G, BuffetJanvresse C, Calvez V, Collin G et al. Prevalence
of resistance mutations in antiretroviral-naïve patients: French National Study. Antiviral Ther
1999; 4 (suppl 1): 87. (Abstract 123).
47. Weinstock H, Respess R, Heneine W, Petropoulos CJ, Hellmann NS, Luo C-C et al. Prevalence
of mutations associated with antiretroviral drug
resistance among HIV-1 seroconverters in the
USA 1993-1998. Antiviral Ther 1999; 4 (suppl1):
99. (Abstract 143).
48. Loveday C, Devereux H, Huckett L, Gundlach
T, Johnson M. High prevalence of genotypic
changes in antiretroviral drug-naïve patients in
— 103 —
20
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
Rev Esp Sanid Penit 2001; 3: 95-105
J García Guerrero. Utilidad de los test de resistencias del VIH
en la práctica clínica. Indicaciones en el medio penitenciario
the UK. Antiviral Ther 1999; 4 (suppl 1): 99.
(Abstract 144).
Verbriest W, Schel P, Conant M, van der Broek R,
Bloor S, Alcon T et al. An epidemiological prospective survey assessing the prevalence of HIV-1
drug resistance in 230 HIV-1 positive antiretroviral-naïve patients from the USA. Antiviral Ther
1999; 4 (suppl 1) 86-87 (Abstract 122).
Vandamme AM. Prevalence of HIV-1 drug resistance mutations in naïve patients in Belgian hospitals. Antiviral Ther 1999; 4 (suppl 1): 103.
Scott AW, Brodine SK, Mascola JR, Tasker SA,
Shaffer RA, Starkey MJ et al. Prevalence of genotypic and phenotypic resistance to antiretroviral drugs in a cohort of therapy-naïve HIV-1 infected US military personnel. AIDS 2000; 14:
1009-1015.
D´Arminio-Monforte, Cozzi-Lepri A, Balotta C,
Facchi G, Forbici F, Colomba A et al. Prevalence
of antiretroviral drugs-related mutations in a largue cohort of HIV-1 positive antiretroviral-naive
patients. XIII International AIDS Conference.
Durban (South Africa) July 2000. (Abstract TuPeB 3273).
Gómez-Cano M, Rubio A, Puig T, Pérez-Olmeda M, Ruiz L, Soriano V, et al. Prevalence of genotypic resistance to nucleoside analogues in antiretroviral-naïve and antiretroviral experienced
HIV-infected patients in Spain. AIDS 1998; 12:
1015-1020.
Puig T, Pérez-Olmeda M, Rubio A, Ruiz L, Briones C, Franco JM, et al. Prevalence of genotypic
resistance to nucleoside analogues and protease
inhibitors in Spain. AIDS 2000; 14: 727-732.
Segarra P, Abril V, Ortega E, Carmena J, Pasquau
F, García-Deltoro M, et al. Primary genotype resistance in HIV naive patients in Valencian Community (Spain): The Recova Study. Preliminary
results. XIII International AIDS Conference.
Durban (South Africa) July 2000. (Abstract TuPeB 3275).
Gallego O, Ruiz L, Vallejo A, Corral A, Puig T,
Clotet B et al. Prevalencia de mutaciones en pacientes naives y pretratados en España (ERASE3). VI Congreso Nacional sobre el Sida. Valencia
(España) Abril 2001 (Abstract CPO15p3). En
Pub Of SEISIDA 2001; 12 (suppl Abril 2001): 30.
Guerrero A, Cañizares A, Cartelle M, Velasco D,
Abalde M, Tomás S y Grupo de Estudio de Resistencias Primarias en España. La resistencia a los
fármacos antirretrovirales en pacientes no trata-
dos es baja en España. VI Congreso Nacional sobre el Sida. Valencia (España), Abril 2001 (Abstract CPO15p1). En Pub Of SEISIDA 2001; 12
(suppl Abril 2001): 29.
58. Herrero A, Calvo R, García-Guerrero J, Rincón
S, Bonet MJ, Sales F et al. Mutatios associated to
resístance to NRTI and PI in HIV-1 viral genotype in naive patients in a spanish prison. 7th Eur
Conf Clin Aspects and Treat HIV-Infect. Lisbon
(Portugal), October 1999. (Abstract 351).
59. García-Guerrero J, Herrero A, Vera E, Almenara
JM, Araujo R, Saurí V et al. Mutaciones de resistencia en el VIH-1 de internos naive de las prisiones de la Comunidad Valenciana. VI Congreso
Nacional sobre el Sida. Valencia (España). Abril
2001 (Abstract CPO21p3). En Pub Of SEISIDA
2001; 12 (suppl abril 2001): 42.
60. Expert Advisory Group on AIDS. Guidelines on
post-exposure prophylaxis for health care workers occupationally exposed to HIV. London:
Departament of Health, 1997.
61. Rodríguez-Rosado R, Jiménez-Nácher I, Soriano
V, Antón P, González-Lahoz J. Virological faliure and adherence to antiretroviral therapy in
HIV-1 infected patients. AIDS 1998; 12: 11121113.
62. Zolopa AR, Shaffer RW, Warford A, Montoya
JG, Hsu P, Katzenstein D et al. HIV-1 genotypic
resistance patterns predict response to saquinavirritonavir therapy in patients in whom previouslyprotease inhibitos therapy had failed. Ann Intern
Med 1999; 131: 813-821.
63. Harrigan P, Hertogs K, Werbriest W, Pauwels R,
Larder B, Kemh S et al. Baseline HIV drug resistance profiles predicts response to ritonavir-saquinavir protease inhibitor therapy in a community setting. AIDS 1999; 13: 1863-1871.
64. Durant J, Clevenbergh P, Halfon P, Delgiudice P,
Porsin S, Simonet P et al. Drug-resistance genotyping in HIV-1 therapy: the VIDARAPT randomised controlled trial. Lancet 1999; 353: 21952199.
65. Clevenbergh P, Durant J, Halfon P, Delgiudice P,
Mondain V, Montagne N et al. Persisting longterm benefit of genotype-guided treatment for
HIV-1 infected patients failing HAART. The Vidarapt study: week 48 follow-up. Antiviral Therapy 2000; 5(1): 65-70.
— 104 —
Rev Esp Sanid Penit 2001; 3: 95-105
J García Guerrero. Utilidad de los test de resistencias del VIH
en la práctica clínica. Indicaciones en el medio penitenciario
66. Baxter JD, Mayers DL, Wetworth DN, Neaton
JD, Merigan TC. Final results of CPCRA046: a
pilot study of antiretroviral management based
on plasma genotypic antiretroviral therapy. Antiviral Therapy 1999; 4 (1): 43. (Abstract 61).
67. De Luca A, Antinori A, Cingolani A, Rizzo MG,
Murri R, Ammassari A et al. A Prospective Randomized Study on the Usefulness of Genotypic
Resistanse Testing and Assesment of Patient-Reported Adherence in Unselected Patients Failing
Potent HIV Therapy (ARGENTA): Final 6Month Results. 8th CROI. Chicago (USA) February 2001. (Abstract 433).
68. Cohen C, Hunt S, Sension C, Farthing M, Conant S, Jacobsen J et al. Phenotypic Resistance
Testing Significantly Improves Response to Therapy: A Randomized Trial (VIRA 3001). 7th
69.
70.
71.
72.
73.
74.
CROI. San Francisco (USA) January 2000. (Abstract 237).
Graham N, Peeters M, Verbriest W, Harrigan R,
Larder B. The Virtual Phenotype Is an Independent Predictor of Clinical Response. 8th CROI.
Chicago (USA) February 2001. (Abstract 524).
Larder BA, Kemp SD, Hertogs K. Quantitative
prediction of HIV-1 phenotypic drug resistance
from genotypes: the virtual phenotype (Virtual
Phenotype). Antiviral Therapy 2000; 5 (suppl 3):
49. (Abstract 63).
Miller V, Ait-Khaled M, Stone C, Griffin P, Mesogiti D, Cutrell A et al. HIV-1 reverse transcriptase (RT) genotype and viral sensitivity to RT inhibitors during abacavir monotherapy and
combination therapy HAART. AIDS 2000; 14:
163-171.
Havlir DV, Hellman NS, Petropoulos CJ, Whitcomb JM, Collier AC, Hirsch MS et al. Drug susceptibility in HIV infection after viral rebound in
patients receiving indinavir containing regimens.
JAMA 2000; 283: 229-234.
Holder DJ, Condra JH, Schleif WA, Chodakewitz J, Emini EA. Virological failure during combination therapy with Crixivan and RT inhibitors
is often associated with expression of resistancemutations in RT only. 6th CROI. Chicago (USA)
February 1999. (Abstrac 492).
Deeks SG, Hellman NS, Grant RM, Parkin NT,
Petropoulos CJ, Becker M et al. Novel four-drug
21
75.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
82.
— 105 —
salvage treatmente regimens after failure of a human inmunodeficency virus type 1 protease inhibitors containing regimen; antiviral activity and
correlation of baseline phenotypic drug susceptibility with virologic outcome. J Infect Dis 1999;
179: 1375-1381.
Pérez-Elías MJ, Lanier R, Muñoz V, García-Arata I, Casado JL, Martí-Belda P et al. Phenotypic
testing predicts virological response in successive
protease inhibitors-based regimens. AIDS 2000;
14: F95-F101.
Lorenzi P, Opravil M, Hirschel B, Chave JP, Furrer HJ, Sax H et al. Impact of drug resistance
mutations on virologic response to salvage therapy. Swiss HIV Cohort Study. AIDS 1999; 13:
F17-F21.
Miller V, Cozzi-Lepri A, Hertogs K, Gute P, Larder B, Bloor S et al. HIV drug susceptibility and
treatment response to mega HAART regimen in
patients from the Frankfurt HIV cohort. Antiviral Therapy 2000; 5: 49-55.
De Gruttola V, Dix L, D´Aquila R, Holder D,
Phillips A, Ait-Khaled M et al. The realtion betwen baseline HIV drug resistance and response
to antiretroviral therapy: re-analysis of retrospective and prospective studies using a standarized data analisis plan. Antiviral Therapy 2000; 5:
43-50.
Tural C, Ruiz L, Holtzer C, Viciana P, González
J, Ferrer E et al. Utility of HIV Genotyping and
Expert Advice. The Havana Trial. 8th CROI.
Chicago (USA) February 2001. (Abstract 434).
Fiore S, Newell ML, Thorne C. Interventions To
Reduce Vertical Transmission of HIV in Europe.
8º CROI. Chicago (USA) February 2001. (Abstract 697).
Mandelbrot L, Landreau-Mascaro A, Rekacewicz
C, Berrebi A, Bénifla JL, Burgard M et al. Lamivudine-Zidovudine Combination for Prevention
of Maternal-Infantil Transmisión of HIV-1. JAMA 2001; 285: 2083-2093.
Ruiz L, Fortuny C, Ferrer E, Muñoz C, Puig T,
Zamora L et al. Resistanse to nucleoside analogues in pediatrics patients in Spain (The Erasin
Study). II Workshop on HIV Drug Resistance
and Treatment Strategies. Lago Maggiore (Italia).
Junio 1998. (Abstract 119).