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AVANCES
en BIOLOGIA MOLECULAR y ONCOLOGIA
Inhibición de proteosoma un paso
adelante en la lucha contra el cáncer
Promisorios resultados en mieloma
refractario con bortezomib (Velcade®)
bloqueador del proteosoma S26.
Q
uienes auguraron que la biología molecular
iniciaría una nueva era en el tratamiento de
muchas enfermedades, entre ellas el cáncer, no
estaban equivocados.
El más resonante hallazgo terapéutico reciente
está relacionado con el bloqueo o inhibición del
proteosoma S26, miembro de una familia de
paquetes de proteasas o enzimas líticas que están
encargadas de reducir o
fragmentar proteínas en
el interior de la célula.
En la célula maligna
ciertas proteínas
facilitan el crecimiento
neoplásico; el bloqueo o
inhibición de los
proteosomas que
degradan esas proteínas
facilitadoras frena el
crecimiento tumoral.
Aunque falta mucho por
esclarecer ya comienza
a vislumbrarse un
escenario coherente.
Como se ilustra en la
figura 1 en el citoplasma de la célula normal
se encuentra el Factor
Nuclear kappa B (NF-κB
del inglés Nuclear Factor
kappa B) que interactúa
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Célula resistente
al tratamiento
con el factor IκB que actúa como estabilizador del
primero en el citoplasma y no lo deja penetrar al
núcleo de la célula.
NF-κB puede llegar al núcleo si IκB es ubicuinado
y degradado en el proteosoma caso en el cual el
factor nuclear induce genes de transcripción que
codifican proteínas que bloquean la apoptosis,
inhibiendo la muerte celular, promueven la
proliferación celular y regulan proteínas de adhesión.
Todas estas acciones favorecen la transformación
maligna y hacen la célula neoplásica resistente al
tratamiento con quimioterapia.
*ubicuinado y degradado en el proteosoma
NF-kB+IkB*
NF-kB
Ubicuitinas
activas
**
**Induce genes de transcripción que
codifican proteínas que:
- Bloquean apoptosis (inhiben la
muerte celular)
- Promueven proliferación celular
- Regulan proteínas de adhesión
Figura 1. Proteosoma inhibe el factor auxiliar del factor nuclear kappa B (NF-kB). Sin ese factor auxiliar IkB,
NF-kB penetra al núcleo y ejerce una serie de funciones que favorecen la supervivencia y crecimiento celular.
Volumen XVII - Número 7 - 41
BIOLOGIA
MOLECULAR
NF-kB retenido
en el citoplasma
demostrado eficacia contra mieloma
múltiple, leucemia linfocítica crónica, cáncer
de cabeza y cuello y próstata. Varios estudios
Fase I han corroborado actividad antitumoral
contra varios tumores malignos, entre ellos
mieloma múltiple.
Ubicuitinas
inactivas
IkB
De especial interés es el hecho que
bortezomib incrementa los efectos
apoptóticos de irinotecan, gemcitabina,
doxorrubicina e irradiación ionizante. Desde
ya pueden vislumbrarse modalidades de
combinación.
Bortezomib es ácido borónico dipéptido
(figura 3).
En la edición del 26 de Junio de 2003 del
New England Journal of Medicine aparecen los
resultados de un estudio Fase II, multicéntrico
y abierto, no aleatorio, conducido por
investigadores estadounidenses en 202
pacientes con mieloma múltiple refractario a
otras modalidades terapéuticas.
Célula resistente
a quimioterapia e irradiacién
Figura 2. Inhibición de la ubicuinización y degradación del factor IkB
retiene NF-kB que no penetra al núcleo y no cumple allí sus funciones.
Al no poder cumplir sus funciones intranucleares
el NF-kB la célula se torna sensible a quimioterapia o
irradiación (figura 2).
De los 193 pacientes en quienes pudo medirse el
impacto del tratamiento con bortezomib 67 o 35%
tuvieron una respuesta parcial, completa o mínima.
Los inhibidores o bloqueadores de los
proteosomas, entre ellos bortezomib, antes
conocido como PS-341 (Velcade®) que bloquea el
proteosoma S26, son agentes antitumorales en
razón de la ubicuinización y degradación enzimática
de proteínas fundamentales para el crecimiento
tumoral (figuras 3 y 4).
Bortezomib bloquea el
proteosoma S26 por cuya
actividad catalítica tiene
una alta afinidad,
especificidad y
selectividad y, además,
disminuye la activación
por acción de mitógenos
de proteína cinasa y
activa los antioncogenes p53 y p27,
todo lo cual lleva, junto
con el bloqueo de NF-κB y
sus consecuencias a una
poderosa acción antitumoral.
En cultivos celulares e injertos
tumorales bortezomib ha
42
OH
O
N
N
H
N
N
H
B
OH
O
Figura 3. Estructura de bortezomib, inhibidor de
proteosoma S26
Funciones: • Bloqueo del proteosoma
• Disminuye activación de proteína cinasa por
acción de mitógenos
• Activa anti-oncogenes p53 y p27
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BIOLOGIA
MOLECULAR
Ubicuitinas
Lisina
Proteosoma S26
Ubicuitinas
Bloqueo por
bortezomib
(Complejo
de enzimas)
Péptidos
Figura 4. La poliubicuinización permite que el proteosoma haga una proteína pedazos
(péptidos). Bortezomid bloquea el proteosoma S26.
Diecinueve o 10% alcanzaron una respuesta
completa o casi completa. La mediana de la
respuesta de los primeros fue de 12 meses y de los
últimos de 15 meses.
En algunos pacientes se adicionó dexametasona,
agente que estaba entre los empleados con
anterioridad, observándose una mejoría de la
respuesta. En el momento se adelanta un estudio
Fase III.
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Los efectos adversos fueron considerados
manejables.
Es evidente que estamos ante una nueva
modalidad de tratamiento del cáncer y que para un
proceso maligno incurable se abren perspectivas
promisorias.
Referencias:
New England Journal of Medicine
348: 2597-2598; 2609-2617 (junio 26) 2003
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