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¿Cuándo debe solicitarse el estudio de
trombofilia?
Dr. Guillermo Conte L
Profesor Titular
Jefe Sección de Hematología
Hospital Clínico Universidad de Chile
Equilibrio: Formación y destrucción de fibrina
Coagulación normal
monocito
FT/VIIa
FT
PSGL-1
VIIa
P-selectina
coagulación
FT
micropartícula
FT
Endotelio
Subendotelio
Inicio de la coagulación
GC
Weitz JI and Bates SM
J Thromb Haemost 2005; 3: 1843-53
Factores de riesgo generales
•  Edad
•  Factores genéticos:
–  Deficiencia de antitrombina,
proteína C, proteína S.
–  Factor V Leiden
–  Mutación gen protrombina
–  Otros: polimorfismos PAI-1, FXI
•  Factores adquiridos
–  Trombofilias adquiridas: SAF,
SMP (JAK2), cáncer
–  Inmovilización: Medicina , Cirugía
–  Cirugía
–  Trauma
–  Enfermedad médica aguda
–  Catéter venoso central
–  Embarazo, tratamiento hormonal
(ACO, TRH)
–  Obesidad
Tapson VF. N Engl J Med 2008;358:1037-52
Factores de riesgo de TEV en la comunidad
Cirugía
Trauma
Hospitalización
Cáncer con QMT
Cáncer sin QMT
VVC o marcapaso
Enfermedad neurológica
Tromboflebitis superficial
Venas Varicosas/edad 45 a
Venas Varicosas/edad 60 a
Venas Varicosas/edad 70 a
ICC, TEV incidental en autopsia
CHF, VTE/causa de muerte
Enfermedad hepática
0
5
10
15
Odds ratio
20
25
50
Que sabemos
Prevalencia y riesgo rela/vo de la trombofilia hereditaria Factores de riesgo genético de TEV
Aumento
Factor VIIIc
de la función
Factor V Leiden
Protrombina G20210A
COAGULACION
Antitrombina
Proteína C
Proteína S
Trombo
Perdida
de la función
Riesgo débil
pero + frecuente
Fibrinolisis
Mayor riesgo
pero poco frecuente
En que condiciones clínicas debe plantearse
una trombofilia hereditaria
–  Trombosis en jóvenes (< 40 años)
–  Trombosis sin causa etiológica conocida
–  Trombosis recurrente
–  Trombosis en el embarazo
–  Trombosis en sitios inusuales:
•  Mesenterio, SNC, portal
–  Historia familiar de trombosis
GCL
Caso Clínico
• 
Femenino, 24 años, soltera, Ingeniero Civil.
•  ACO desde Octubre 2010 a Abril 2012
• 
Antecedentes familiar.
Abuelo 2 IAM (41años, 46 años), fallece.
Padre TVP a los 52 años y 53 años de edad. fallece por IAM a los 55 años.
Laboratorio de trombofilia negativo.
• 
Historia actual:
•  Marzo 2012: cefalea hemicránea, vómitos, se diagnostica virosis
•  Abril 2012: persiste cefalea holocranea, vómitos y parestesias de
hemicuerpo izquierdo
•  10 Abril 2012: RNM cerebro: Trombosis venosa seno longitudinal superior
Caso Clínico
• 
• 
• 
• 
• 
• 
AT III: 87,3%
PC 90,2%
PCR FV Leiden negativo. PCR MTHFR negativo PCR gen PT negativo
Ac anti cardiolipinas IgM / IgG (-) , B2GPI IgM / IgG (-), Ac lúpico negativo
Homocisteinemia: normal
TTPA normal / TP normal
• 
Estudio genético / molecular de factor XII
• 
• 
• 
Paciente: Homocigota para variante T = TT
Padre: Heterocigoto CT
Hermano: Homocigoto CC (normal)
Plasma levels of factor XII activity (A) and antigen (B) of individuals with 46C/C, 46C/T, or 46T/
T.
Kanaji T et al. Blood 1998;91:2010-2014
Factor XII C46T gene polymorphism and the risk of cerebral
venous thrombosis.
Reuner KH, Jenetzky E, Aleu A, Litfin F, Mellado P, Kloss M, Jüttler E, Grau AJ, Rickmann H, Patscheke H,
Lichy C.
Source
Institute for Medical Laboratory Diagnostics, Städtisches Klinikum Karlsruhe, Germany.
Neurology. 2008 Jan 8;70(2):129-32.
¿En quienes estudiamos trombofilias?
Frecuencia de exámenes alterados de trombofilias en
pacientes referidos para estudio de trombosis.
Laboratorio de Hematología – HCUCH
Enero – Septiembre Año 2010
35
30
Frecuencia (%)
25
20
15
10
5
0
ACL
RPC
AT
Homocy
PS
PC
Alguno
Objetivos de la investigación de trombofilia
• 
Demostrar una alteración
• 
Buscar una explicación a una trombosis
• 
Reducir la morbilidad y mortalidad en TEV, modificando
tratamientos
• 
Reducir la morbilidad y mortalidad en familiares, con
profilaxis en situaciones de alto riesgo
• 
Otras medidas de prevención
Trombofilias hereditarias:
Riesgo relativo de TEV
Condición
Riesgo Relativo
Anticonceptivo Oral
2-4
Hiperhomocisteinemia
2.5
FVL, heterocigoto
3-10
FVL, heterocigoto + TRH
15
FVL, heterocigoto + ACO
30-40
FVL, heterocigoto + Embarazo
35
FVL, homocigoto
79
FVL, homocigoto + ACO
100
Protrombina G20210A mutación
1-5
Protrombina G20210A +FVL
6-10
Protrombina G20210A + ACO
16
Proteína C o S o ATIII Deficiencia + ACO
9.7
Riesgo de pérdida fetal asociado a trombofilia hereditaria
SAF: Riego de complicaciones durante el embarazo Giannakopoulos, B. et al. Blood 2009;113:985-994
Caso Clínico
•  Femenino, 17 años.
•  Sin antecedentes de TEV familiar. Padre fallece por IAM a los 55 años.
•  2008: 15 años TVP poplitea pierna izquierda, con antecedentes de ACO y 3
meses TACO.
•  2009: Nuevo episodio de trombosis femoral izquierda y se estudia trombofilia.
•  Proteína C 85 %.
•  Proteína S 100%.
•  Antitrombina III 92%.
•  RPCa 4.44.
•  Homocisteína 4.19 Umol/L.
•  Anticoagulante Lúpico negativo.
•  No se demuestra Trombofilia hereditaria y se trata por tres meses con TACO.
•  El 05 de enero de 2010 tercer episodio de TV de la pierna izquierda, por lo que
se reinicia TAO. Presenta sindrome post trombótico de la pierna izquierda con
aumento de volumen.
•  ¿Qué conducta le parece a usted la más adecuada?
• 
Junio 2010: Se completa estudio de Trombofilia
• 
Anticardiolipinas IgG 118.8 UGPL – IgM 3.8 UMPL
• 
B2 GPI IgG 960 U/ml. – IgM 4.4 U/ml.
• 
Anticoagulante Lúpico negativo. → Octubre 2010 ACL (+)
• 
Factor V Leiden no se detecta
• 
Mutación Gen Protrombina no se detecta.
• 
Se confirma SAF.
NEJM 2003, vol 349 p.110
Relaciones entre coagulación y cáncer
Factores de riesgo de Trombosis asociada
a Cáncer
A.  Relacionados con el paciente:
–  Edad avanzada
–  Femenino
–  > raza negra, < asiáticos /islas del Pacífico
–  Comorbilidades: infección, enf. renal, enf. pulmonar,
obesidad.
–  Trombofilia hereditaria: factor V Leiden, mutación gen
Protrombina
–  Historia previa de TEV
GC
Factores de riesgo de Trombosis asociada
a Cáncer
B.  Relacionados con el cáncer:
–  Localización primaria del cáncer (cerebro, páncreas,
riñón, gástrico, pulmón, ginecológico, linfoma,
mieloma)
–  Etapa avanzada del cáncer
–  Periodo inicial post diagnóstico (3-6meses)
–  Factores relacionados con el tratamiento del cáncer
GC
Factores de riesgo de Trombosis asociada
a Cáncer
C.  Relacionados con el tratamiento del cáncer:
•  Tratamiento del cáncer
•  Quimioterapia
•  Terapia hormonal
•  Agentes angiogénicos: talidomida, lenalidomida, bevacizumab
(arterial)
• 
• 
• 
• 
Agentes estimulantes de eritropoyesis
Cirugía mayor
Hospitalización
Catéter venoso central
MV Rao, CW Francis, AA Khonana
GC
Agradecimientos
•  Equipo Hospital Clínico Universidad de Chile:
•  Dr. Daniel Araos
•  Dr. Gastón Figueroa
•  Dr. Néstor González
•  TM. Marianela Cúneo
•  TM. Verónica Navarro
•  Ps. Maria Jesús Ríos
•  Unidad de atención integral
•  Enfermeras Unidad de Hematología Oncológica
GCL
Genoma
DTC genetic test
Test globales
Laboratorio (+)
Generación de trombina
- Estandarización
- Variabilidad intra - inter
Gen-gen, Gen-MA
DNA no codificado
Epigenética
Variabilidad clínica
Historia familiar
Redes sociales
(autosuficiencia del
paciente)
Penetrancia
Expresión
Laboratorio (-) 30%
Hereditaria
Factores de recurrencia
TEV idiopático
TROMBOFILIA
Edad, género,
Idiopático vs provocado
TVP vs TEP
Trombosis residual, DD, SPT
Embarazo, puerperio, hormonas
Cirugía, trauma, inmobilización
Adquirida
Pronóstico
Cáncer
Paciente
Tipo de cáncer
Tratamiento
Búsqueda intensiva
10% cáncer
Dx precoz, etapa temprana
SAF
Solo laboratorio
Diversidad clínica y
de laboratorio