Download Trombosis asociada a cáncer

Epidemiología y
profilaxis primaria y
en CVC
J.Korin
Farmacología de
la Bemiparina
J.Ceresetto
Tratamiento de
TEV en cáncer
C.Fondevila
Profilaxis de TEV
en pacientes
neoplásicos
J.Ceresetto
Detección de
cáncer en
pacientes con TEV
C. Fondevila
Modificación de
la sobrevida por
antitrombóticos
C.Fondevila
PROGRAMA A DESARROLLAR
• He recibido colaboraciones para asistencia a
Congresos Nacionales e Internacionales de
GSK, Bayer, Menarini y Sanofi-Aventis
• He recibido honorarios por Conferencias de
GSK, Bayer y Menarini
• El empleo de HBPM para profilaxis primaria de
TEV en otras patologías diferentes del mieloma
múltiple puede ser considerado off-label
Fisiopatología
La activación de coagulación está integralmente ligada al
crecimiento tumoral, angiogénesis y metástasis
Sousou T et al. Arterioscl Thromb Vasc Biol 2009; 29: 316
Fisiopatología
Interacción célula tumoral-plaquetas
Erpenbeck L. Blood 2010, 115: 3427
Epidemiología (1)
 Los pacientes con cáncer representan el 20% de los casos de TEV
 La presencia de cáncer aumenta el riesgo de TEV en 4-7 veces
 La presentación con TEV idiopático aumenta el riesgo para
diagnóstico posterior de neoplasia en 2.3 veces (10% el primer año
de seguimiento)
 El paciente al que se diagnostica cáncer en el primer año de TEV
tiene riesgo aumentado de enfermedad ya diseminada y una
sobrevida promedio al año de 38%, menor que aquél con cáncer sin
TEV previo
 La presentación con cáncer y TEV simultáneo tiene una sobrevida
al año del 12% vs 36% para los pacientes a los que se diagnostica
cáncer sin TEV
 Aun el TEV asintomático o incidental produce una mortalidad a 6
meses que duplica la del paciente neoplásico sin TEV
Epidemiología (2)
• El 20% de los pacientes con cáncer desarrollan trombosis
• En cirugía abdominal de pacientes con cáncer conocido, el riesgo
•
•
para desarrollar TEV es el doble que en pacientes sin neoplasia
El TEV tiene consecuencias graves para el paciente neoplásico
• 20% de riesgo anual de recurrencia
• 12% de riesgo anual de hemorragia
• Altos gastos de hospitalización (en USA, U$S 20000 en 2002)
La trombosis es la segunda causa de mortalidad en pacientes
neoplásicos
• Produce el 9% de todas las muertes
• Cuando se asocia a quimioterapia inicial, aumenta 3 veces la
mortalidad temprana
• Más de la mitad de los pacientes que mueren por TEV, lo hacen
en etapas no terminales de enfermedad neoplásica
• 1 de cada 7 pacientes neoplásicos fallecidos en internación,
mueren de TEP
Aumento de incidencia de TEV asociado a
neoplasia
Stein PD et al. Am J Med 2006; 119: 60
Pacientes con TVP 1996-2005
Pacientes con cáncer 138; con neoplasia hematológica 34
Etiología
n= 531
Idiopáticas
3% 3%
General
24%
Ortopedia
22%
Trauma
Yeso
7%
25%
10%
3% 3%
CA
Clínicas
Obstétricas
Otros
Korin J y col. Hematología 2005
Variedades histológicas de neoplasias en
pacientes con TEV
Distribución histológica de las neoplasias
Nº absoluto
8 6
8
3
6
22
10
12
13
19
21
Próstata
Colon
Otros
Hematológico
Pulmón
SNC
Utero ovárico
Mama
Renal
Pancreas
Vesical
Un 30% de las neoplasias estaban en estadíos localmente avanzados o
con metástasis al momento del TEV.
Concausas: cirugías 21, quimioterapia 7, hormonoterapia 5, IMIDs: 2.
Korin J y col. Hematología 2005
Cáncer y riesgo de TEV
 Población heterogénea con riesgos de TEV muy variables
 Beneficio de profilaxis en los subgrupos, también variable
 La población neoplásica incluye
 Casos con diagnóstico reciente
 Casos con tratamientos activos
 Pacientes internados
 Pacientes recientemente operados
 Pacientes en estadíos muy avanzados en cuidados
paliativos
 Pacientes en remisión completa reciente y con
expectativas de sobrevida prolongada
Factores de riesgo de TEV
 Factores asociados al
paciente
 Factores asociados al tratamiento
 Necesidad de hospitalización
 Edad avanzada
 Quimioterapia
 Comorbilidades
 Agentes anti-angiogénicos
 TEV previo
 Agentes estimulantes de la eritro-
 Inmovilidad o anestesias
poyesis
 Empleo de soporte transfusional
 Requerimiento de cirugía mayor
prolongadas
 Factores asociados al
tumor
 Sitio e histología
 Estadío
 Etapa inicial del
diagnóstico
Biomarcadores de trombosis
en pacientes neoplásicos
 Recuento plaquetario > 350.000/ mm3 pre





quimioterapia
Recuento leucocitario > 11.000/ mm3 prequimioterapia
P-Selectina soluble > percentilo 75th
Dímeros DD elevados
Proteína C reactiva > 400 mg/dl
Test de Generación de trombina alterado
Relacionados con Factor tisular
 Alta expresión histológica de FT
 Aumento de niveles plasmáticos de FT
 Aumento de micropartículas
Modelo para TEV asociado a quimioterapia en
pacientes ambulatorios con neoplasias
Características de los pacientes (n=2701)
Score de
riesgo
Sitio tumoral
Muy alto riesgo: Estómago, pancreas
Alto riesgo: Pulmón, LDCG, ginecológicos, vejiga, testículo
2
1
Rto plaquetario pre-QT > 350.000/ ul
1
Rto leucocitario pre-QT > 11.000/ul
1
Hb < 10 g/dl o uso de r-hEPO o transfusión
1
BMI > 35 kg/m2
1
Khorana et al. Blood 2008; 111: 4902
TEV observado según puntuación de riesgo
Validación en cohorte de 1365 pacientes
Khorana et al. Blood 2008; 111: 4902
Vienna Cancer and Thrombosis Study
(CATS)
2 puntos para estómago, pancreas,
cerebro y 1 punto para pulmón, riñón,
linfoma y mieloma.
1 punto para plaquetas de 350x109/L o >,
hemoglobina < de 10 g/dL y o uso de
eritropoyetina , leucocitos > a 11x109/L,
y BMI de 35 kg/m2 o >
1 punto para sP-selectina (≥53.1 ng/mL) y
1 punto para D-dimeros ≥1.44 μg/mL
5
30.3%
1.0%
819 pacientes neoplásicos seguidos por 21.4 meses
Ay C et al. Blood online September 9, 2010; DOI 10.1182/
blood-2010-02-270116.
4
3
2
1
0
Estudios de tromboprofilaxis primaria con HBPM en
pacientes ambulatorios con cáncer
Estudio
N
Tratamientos
TEV
Hemorragia
mayor
TOPIC-1 Mama Estadío 4
353
Certoparin
Placebo
4%
4%
1.7%
0
TOPIC-2 Pulmón non SC
547
Certoparin
Placebo
4.5%
8.3%
3.7%
2.2%
PRODIGE Gliomas
186
Dalteparin
Placebo
11%
17%
5.1%
1.2%
PROTECHT
T. sólidos avanzados/
metastáticos
1166
Nadroparin
Placebo
1.4%
2.9%
0.7%
0
CONKO-004
Pancreas avanzado
312
Enoxaparin
Observación
1.3%
9.9%
6.3%
9.9%
Profilaxis con HBPM en pacientes neoplásicos.
Meta-análisis
HBPM
TEV Absolute Risk
Difference menos 1.8%
Sangrado mayor Absolute Risk
Difference más 0.9%
Kuderer NM et al. ASCO 2009
Guías de ASCO para tromboprofilaxis en
pacientes neoplásicos
 Pacientes hospitalizados: Todos los pacientes son candidatos
en ausencia de contraindicaciones
 Pacientes quirúrgicos: Intervenciones quirúrgicas mayores. La
profilaxis debe prolongarse por al menos 7-10 días y en casos
selectos de alto riesgo, por 4-5 semanas
 Pacientes ambulatorios: Profilaxis primaria de rutina no
recomendada, excepto en pacientes con mieloma que reciben
talidomida o lenalidomida con quimioterapia y/o
dexametasona
Lyman GH et al. J Clin Oncol 2007; 25: 5490
Incidencia de TEV en mieloma tratado
con inmunomoduladores
Situación clínica
Agente
Tratamiento inicial Talidomida
Tratamiento inicial Talidomida
Tratamiento inicial Talidomida
Tratamiento inicial
Recaído/
Resistente
Recaído/
Resistente
Recaído/
Resistente
Recaído/
Resistente
Combinación
% de TEV
2
17
28
Lenalidomida
Talidomida
No
Dexametasona
Quimioterapia +/esteroides
Dexametasona
No
Talidomida
Dexametasona
8
Talidomida
Quimioterapia +/esteroides
Dexametasona
58
Lenalidomida
12
2
11
Korin J. Trombosis en S. linfoproliferativos 2010
Incidencia de TEV en mieloma tratado
con bortezomib
Situación clínica Agente
Combinación
% de TEV
Tratamiento
inicial
Recaído/
Resistente
Tratamiento
inicial
Recaído/
Resistente
Bortezomib
Melfalan-Prednisona
1
Bortezomib
Melfalan-Prednisona
0
Bortezomib
Dexametasona
0
Bortezomib
Dexametasona
1
Korin J. Trombosis en S. linfoproliferativos 2010
Recomendaciones para profilaxis primaria
en mieloma múltiple en base a factores de
riesgo trombótico (IMWG)
 Factores de riesgo trombótico:
 Del paciente: obesidad, TEV previo, CVC, insuficiencia
cardíaca, insuficiencia renal crónica, diabetes, infección
aguda, inmovilización, cirugía reciente, uso de agentes
estimulantes de la eritropoyesis y trombofilia conocida.
 Del mieloma: hiperviscosidad
 Del tratamiento: empleo de poliquimioterapia,
inmunomoduladores, antraciclinas y altas dosis de
dexametasona.
Recomendaciones para profilaxis primaria
en mieloma múltiple en base a factores de
riesgo trombótico (IMWG)
1) Aspirina 81 mg en pacientes sin otros factores de riesgo y
que reciban solamente IMIDs o dexametasona en baja dosis
2) HBPM dosis profilácticas o warfarina en intensidad 2-3
para iguales pacientes pero con dos o más factores de riesgo
3) HBPM dosis profilácticas o warfarina a igual intensidad
que el grupo anterior en todos los pacientes que reciban
altas dosis de dexametasona, antraciclinas o tratamientos
combinados, independientemente de la cantidad de
factores de riesgo
Palumbo A et al. Leukemia 2008; 22: 414
Tromboprofilaxis en pacientes con
neoplasia y catéter venoso central
385 pacientes randomizados para recibir enoxaparin 40 mg SC diario o
placebo. 310 con flebografía evaluable; sólo 14 con linfoma o leucemia en
la rama de HBPM y 13 en la rama control
Evento
Trombosis sintomática
de M. Superior
Trombosis por
diagnóstico flebográfico
Mortalidad
Grupo
enoxaparina
(n=155)
Grupo control
(n=155)
1%
3.1%
14.1%
RR 22% p=0.35
18%
2.6%
1%
Verso M. JCO 2005; 23: 1
Verso M. JCO 2005; 23: 1
Tromboprofilaxis en pacientes con
neoplasia y CVC
Meta-análisis sobre 7 estudios y 1859 pacientes
Akel E y col. Cancer 2008; 112: 2483
Conclusiones
 Las neoplasias constituyen el estado trombofílico más prevalente
 El desarrollo de TEV correlaciona con pronóstico vital desfavorable
 El tratamiento del TEV agrega morbilidad importante
 Una vez producido el TEV en enfermos neoplásicos es difícil que se
logre discontinuar el tratamiento antitrombótico de manera segura y
duradera
 Evitar con tromboprofilaxis el primer episodio de TEV en estos
pacientes es el recurso de mejor costo-efectividad
 Además de la profilaxis farmacológica en el paciente internado por
razones clínicas o quirúrgicas, las puntuaciones de riesgo trombótico
permitirían extender el empleo racional al paciente ambulatorio en
quimioterapia.
 La decisión de tromboprofilaxis para CVC debe ser individualizada