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ROL DE LA GENETICA EN EL ANALISIS DE RIESGO CARDIOVASCULAR Dr. Francisco Pérez-Bravo Laboratorio de Genómica Nutricional Departamento de Nutrición Facultad de Medicina Universidad de Chile [email protected] GENERALIDADES • LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR (ECV) CONSTITUYE LA PRINCIPAL CAUSA DE MUERTE EN EL MUNDO • EN EL AÑO 2002 FALLECIERON 16,7 MILLONES DE PERSONAS POR ESTA CAUSA • CONSTITUYEN EL 40% DE TODAS LAS DEFUNCIONES • LA ECV SE DIVIDE EN CUATRO GRANDES GRUPOS: •ENFERMEDAD ISQUEMICA DEL CORAZON •ENFERMEDAD CEREBROVASCULAR •ENFERMEDAD VASCULAR PERIFERICA •OTRAS • EN LA ACTUALIDAD, MAS DEL 80% DE LAS DEFUNCIONES POR ECV SE PRODUCEN EN PAISES DE INGRESO SOCIOECONOMICO MEDIO Y BAJO • ESTIMACIONES DE LA OMS CALCULAN ALREDEDOR DE 22 MILLONES DE DEFUNCIONES ANUALES PARA EL AÑO 2015 UNA MIRADA AL RIESGO…………… EXISTEN MUCHAS FORMAS DE ESTABLECER LA MEDIDA DE RIESGO: • • • • GENÉTICA HISTORIA FAMILIAR CARACTERÍSTICAS PERSONALES EDAD, GÉNERO, OBESIDAD, DIETA, EJERCICIO, ESTRÉS, TABAQUISMO…….... • MEDICIONES: PRESIÓN SANGUÍNEA, COLESTEROL, LDL, HDL, TRIGLICÉRIDOS, PCRus, ETC……. POR QUÉ IDENTIFICAR A LOS GENES INVOLUCRADOS CON LA ECV ? • • • • • LA ECV ES MULTIFACTORIAL GENES + AMBIENTE SE PUEDE HEREDAR EL RIESGO GENÉTICO SE PUEDE ADOPTAR UN ESTILO DE VIDA DE RIESGO SI BIEN NO PODEMOS ALTERAR NUESTRA CARGA GENÉTICA, PODEMOS AMINORAR NUESTRA CARGA AMBIENTAL ASOCIADA AL RIESGO SI PODEMOS IDENTIFICAR ESTA PREDISPOSICIÓN GENÉTICA A LA ECV A TRAVÉS DE UN “TEST GENÉTICO”, ES PROBABLE QUE SEAMOS MÁS CONCIENTES DE LAS MODIFICACIONES QUE SE DEBEN HACER EN EL ESTILO DE VIDA ECV: UNA ENFERMEDAD COMPLEJA GEN MAYOR POBLACIÓN GENERAL E. MONOGÉNICA X MUTACIÓN 50 A 100 000 GENES E. COMPLEJA POLIGÉNICA/MULTIGÉNICA GEN MAYOR 1 INTERACCIÓN GEN - AMBIENTE 2 GENES DE SUSCEPTIBILIDAD 3 4 GEN PROTECTORES INTERACTION GEN - GEN (EPISTASIS) HETEROGENEIDAD DE LA ECV LOCUS MECANISMO POLIGÉNICO MECANISMO POR EPISTASIS GENÉTICA CHR1 CHR 4 CHR21 CHR 19 APOE E4 E2 HETEROGENEIDAD ALÉLICA RIESGO AUMENTADO RIESGO MULTIPLICATIVO LS=L2XL3 RIESGO REDUCIDO RIESGO ADITIVO LS=L1+L2+L3 BASE GENETICA DE LA ECV • LA HISTORIA FAMILIAR DE ECV SE ASOCIA CON UN SUSTANCIAL INCREMENTO DEL RIESGO • LA HEREDABILIDAD DE LA ECV HA SIDO ESTIMADA EN UN RANGO DE 40 – 60 % • ES UNA ENFERMEDAD POLIGÉNICA Y SÓLO EN DESÓRDENES MUY ESPECIFICOS COMO LA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR, EXISTE UNA MUTACION CAUSAL DIRECTA DEL FENOTIPO SE HAN PLANTEADO DOS MODELOS DE HEREDABILIDAD PARA LA ECV: • COMMON DISEASE/COMMON VARIANT (CDCV): LA SUSCEPTIBILIDAD DE LA ECV SE DEBE A LA ACCIÓN CONJUNTA DE MÚLTIPLES VARIANTES COMUNES COMPARTIDAS POR LA POBLACIÓN • RARE VARIANT HYPOTHESIS (RVH): LA SUSCEPTIBILIDAD DE LA ECV SE DEBE A LA HEREDABILIDAD DE ALELOS RAROS, CON GRAN IMPACTO FENOTIPICO APROXIMACIONES METODOLÓGICAS Existen dos aproximaciones principales que relacionan genes y enfermedad • La selección de genes que “aparentan” un rol esencial en la ECV , de acuerdo a un presunto papel biológico (tecnología de SNPs= single nucleotide polymorphisms) • La identificación de grandes regiones cromosómicas que muestran asociación con ECV entre familias nucleares (GWS= genome wide scan). Esta metodología ha logrado “proponer” loci mayores de susceptibilidad en varios cromosomas 2, 5, 10, 11 y 20 IMPORTANCIA A NIVEL DEL ADN MUTACIONES POLIMORFISMOS POCO COMUNES (<1%) COMUNES (10 - 20%) ALTA PENETRANCIA BAJA PENETRANCIA BAJO RIESGO ATRIBUÍBLE ALTO RIESGO ATRIBUÍBLE ALTO RIESGO INDIVIDUAL BAJO RIESGO INDIVIDUAL QUANTITATIVE TRAIT LOCUS (QTL) Y GENES CANDIDATOS QTL GEN INVENTADO VARIACIÓN SECUENCIAS GEN CANDIDATO SECUENCIACIÓN GEN TIPOS SALVAJES Y VERSIONES ALÉLICAS ESTUDIOS POBLACIONALES ESTUDIOS FUNCIONALES ESTUDIOS CLÍNICOS ANIMALES TRANSGÉNICOS ESTUDIOS IN VITRO RIESGO MONOCIGOTICO OR = 1.2 ALELOS COMUNES/ ENFERMEDADES COMUNES OR = 1.3 OR = 1.5 OR = 2.0 MAFs = Minor Alleles Frequencies CARACTERÍSTICA DEL ESTUDIO COMENTARIO Criterios y definiciones de la ECV Diversidad de estudios no replicables Fenotipos ? Inflamación Resistencia a la Insulina Hipertrigliceridemia Hiperhomocistinemia Hipertensión Limitados tamaños de muestra en la mayoría de los estudios Potencial error estadístico Sesgo en selección de familias Bias y estratificación poblacional? Modo de Herencia? Autosómica dominante? Monogénica ? Ligada al cromosoma X? Penetrancia Variable Dificultad para asignación fenotípica (afectados versus no afectados) Heterogeneidad de locus genético Más de 20 regiones génicas asociadas Interacción Ambiental Adaptación compensatoria? ECV: FENOTIPOS INTERMEDIOS Y FINALES FOLATOS OBESIDAD RESISTENCIA INSULINICA HOMOCISTEINA FUNCION ENDOTELIAL (NOS; NADH) EJERCICIO TROMBOSIS (FGN; PAI-1) ECA, ATE 1 HTA Na+ ESTRES ECV METABOLISMO LIPIDICO LDL, ApoE, HDL DIETA INFLAMACION IL-6; IL-1β TABACO EDAD SEXO GENES Y MUTACIONES RELACIONADAS A LA ECV PATOLOGIA ASOCIADA GENES MUTACIONES HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR R-LDL NULA (112insA, W18X) C358Y, C1301G, G829A Apo B Arg3500Gln DEFECTO FAMILIAR de Apo B FENOTIPO ECV, ICTUS, Vascular Periférica SINDROME DE HDL BAJA Apo A1 Deficiencia de Apo A1 ENFERMEDAD DE TANGIER Transportador ABC1 Enfermedad de Tangier COAGULACION Protrombina Factor de V de Leiden PTA20210G HIPERTENSION Sintasa de Aldosterona 11 β hidroxilasa Canal de Na+ R. Mineralocorticoides Mosaicismo HOMOCISTINURIA DIABETES TIPO 2 Hiperhomocisteinemia Glucoquinasa Factor Nuclear Hepático MODY 1, 2 y 3 Diabetes tipo 2 en jóvenes PATOLOGIA ASOCIADA GENES MUTACIONES LDL VLDL Apo E E4 (Cys112Arg) E2 (Arg158Cys) Apo B100 SpI/D EcoRI Msp I R-LDL PvuII Lp (a) Apo A Apo (a) HDL TRANSPORTE INVERSO LPL Asp9Asn Asn291Ser Gly188Glu Ser477Ter (Hind III, Ct) CETP TaqI-B PON1 -192Q/R 55 L/M ABC1 Apo A1-CIII-AIV Lipasa Hepática -477 T/C Apo A1 FENOTIPO LDL LDL LDL LDL Lp (a) > 30 mg/dl HDL TG HDL TG HDL TG HDL HDL Apo A1 PATOLOGIA ASOCIADA GENES MUTACIONES RESISTENCIA INSULINICA IRS-1 IRS-2 Gly972Arg Gly1057Asp HTA AGT ECA R-AT1 CMA CYP11B2 235 M/T I/D A/C A-1905C -344 T/C SISTEMA ADRENERGICO ADRB2 Arg16Gly Gln27Glu Hipertrofia FUNCION ENDOTELIAL NOS3 P22fHox NAD(P)H Oxidasa G894T C/T 242 Vasodilatación IL-6 IL-1β CCR CD14R G/C -174 C(-511)T CCR5 C(-260)T FGB PAI-1 FACTOR VII RECEPTOR IIb/IIIa G/A -455 4G/5G (-675) R353Q GPIIIa PIA1-PIA2 INFLAMACION TROMBOSIS FENOTIPO Síndrome Metabólico SOP HTA ECA HTA HTA Aldosteronismo Vasodilatación IL-6 FGN FGN PAI-1 FVIIa AGREGACION EVC: COMPLEJA RELACION CON EL AMBIENTE DESAFIO AMBIENTAL DIETA, TABACO, ETC…… LAS VARIACIONES GENÉTICAS PREDISPONEN A ENFERMEDAD “SOLO” EN PRESENCIA DE UN FACTOR AMBIENTAL DIMENSIÓN DEL RIESGO “NORMAL” GEN VARIANTE GEN BAJO ALTO 100% FUNCIÓN SALUD SALUD 75-85 % FUNCIÓN SALUD ENFERMEDAD PREDISPOSICION GENETICA RIESGO ALTO AMBIENTE ESTRESADO RIESGO MEDIO AMBIENTE REGULADO RIESGO BAJO PROTEGIDO PREDISPUESTO ¿QUÉ GENES RECIBIMOS ? SCANING GENÉTICO AMPLIO PARA CONSUMIDORES DE GRASA LOCALIZADO EN EL CROMOSOMA 1 (SIBPAL) A 0.00001 AMPD1 (p=0.00006) P-value 0.0001 0.001 0.01 0.1 1 0 50 100 150 200 250 LDB Comp distance (Mb) “GLOTONUS GENOTYPE” CONCEPTO APOYADO POR DIVERSOS ESTUDIOS QUE DEMUESTRAN UN COMPONENTE GENÉTICO HACIA EL CONSUMO DE DIETAS RICAS EN GRASAS, MACRONUTRIENTES Y ENERGÍA ESTUDIO DE LIGAMIENTO PARA INACTIVIDAD FÍSICA SOBRE EL CROMOSOMA 2 (QUEBEC FAMILY STUDY) 0.001 p-value 0.01 0.1 1 0 50 100 150 200 250 Chromosome 2 map position, cM “PEREZOSOUS GENOTYPE” LA PRESENCIA DE COMPONENTES GENÉTICOS ASOCIADOS A LA INACTIVIDAD FÍSICA (FENOTIPO PAL) TAMBIÉN HA SIDO PROPUESTA CON LOCALIZACIÓN CROMOSOMAL REGULACIÓN GÉNICA POR NUTRIENTES NUTRIGENOMICA Y ECV MÁS ALLA DE LA ASOCIACIÓN POLIMORFICA EFECTO DE LA VARIANTE (-75A G) DEL GEN APO A1 FRENTE A UN ESTIMULO DIETARIO APO A1 + HDLc PROTECTOR CVD BAJO HDL EL GEN DE APOA1 ES REGULADO POR PUFAs Dieta baja en grasa Dieta mixta Dieta alta en grasa EL CONSUMO DE LOS ÁCIDOS GRASOS EPA Y DHA INFLUENCIAN LA FUNCIÓN ENDOTELIAL EN FORMA DIFERENCIAL SEGÚN EL POLIMORFISMO DE LA ENZIMA ÓXIDO NÍTRICO SINTETASA SON LAS PRUEBAS GENÉTICAS LA RESPUESTA ? SÓLO SERÁN UTILES SÍ: • ELLAS ADICIONAN MAYOR INFORMACIÓN PREDICTIVA • PUEDEN TOMAR EN CUENTA LA INFLUENCIA AMBIENTAL • SON REALIZABLES, REPRODUCIBLES E INTERPRETABLES SI ESTUVIERA DISPONIBLE, USTED TOMARÍA UN “TEST” GENÉTICO PARA RIESGO DE ECV? ESTARÍA DISPUESTO A CAMBIAR SU ESTILO DE VIDA SI SE DEMUESTRA “GENÉTICAMENTE” QUE USTED ESTÁ EN RIESGO? DISMINUIR EL ESTRÉS EJERCICIO MEDICAMENTOS DIETA DEJAR DE FUMAR APO E Y HÁBITO TABÁQUICO FUMAR INCREMENTA EL RIESGO EN TODOS LOS GRUPOS DEJARÍA USTED DE FUMAR ? No Fumador Fumador 3,5 3 Riesgo Relativo 3 2,5 2 1,8 1,5 1,2 1 0,5 RIESGO PROMEDIO POBLACIONAL 0 E3-E3 GENOTIPO COMÚN E3-E2 E3-E4 GENOTIPO SENSIBLE GENETICA Y ECV: buenas y malas noticias BUENAS NOTICIAS MALAS NOTICIAS • • • • • ECV ES COMPLEJA • MÚLTIPLES GENES & AMBIENTE • EFECTO DE UN GEN ÚNICO ES UNA CONDICIÓN RARA (GRAN EFECTO) • EFECTO MULTIGÉNICO PEQUEÑO (MUCHOS GENES INVOLUCRADOS) ESTIMACIÓN DE RIESGO MUCHOS GENES CANDIDATOS POSIBLES DE MEDIR HF ES UN BUEN EJEMPLO A SEGUIR • PRUEBA GENÉTICA, SCREENING FAMILIAR LA NATURALEZA CARGA EL ARMA (genes), PERO NOSOTROS PODEMOS QUITAR EL DEDO DEL GATILLO (ambiente) USTED PAGARÍA POR UN SNP-CARDIOVASCULAR-CHIP Usted posee 100 variantes de riesgo para ECV Usted posee 80 variantes de riesgo para ECV USTED PAGARÍA POR UN ARRAY- CARDIOVASCULAR-CHIP Usted posee 10 variantes de riesgo (SNPs) para ECV Cuando Usted se expone a una baja concentración de EPA gatilla la expresión de 10 genes respuesta de alto riesgo