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Historia Familiar
ROCHE
LINEA ONCOLOGIA
(MISMO AVISO T29)
La historia familiar
– el primer paso a la genómica médica –
Dr. Mario Stoll
Coordinador y Médico Área Genética Molecular,
Comisión Honoraria para la Salud Cardiovascular (CHSCV)
y Policlínica de Genética Cardiovascular, Hospital de Clínicas.
Integrante del Consultorio de Genómica Médica (CME).
pag 2
Dr. Víctor Raggio
Prof. Adj. Dpto. de Genética, Facultad de Medicina.
Médico Área Genética Molecular, CHSCV
y Policlínica de Genética Cardiovascular, Hospital de Clínicas.
Integrante del Consultorio de Genómica Médica (CME).
Historia familiar
La historia médica familiar es una excelente herramienta
para predecir la susceptibilidad a la enfermedad e identificar pacientes de alto riesgo para la mayoría de las enfermedades crónicas de alta incidencia. Se transforma en una
ayuda a la presunción diagnóstica preclínica y al diagnóstico, y encamina estrategias de prevención tanto de cambio de hábitos como farmacológicas, especialmente en el
adulto joven.
Este instrumento clásico y sub-utilizado de la anamnesis,
se ha potenciado en su uso clínico por nuevos conocimientos sobre la heredabilidad de enfermedades poligénicas,
multifactoriales, una mayor sistematización del interrogatorio en las enfermedades complejas y sus correlaciones clínico-moleculares.
Con la llegada de la era genómica, uno de los grandes desafíos en todas las especialidades médicas es integrar los
conocimientos que permitan utilizar las herramientas derivadas del estudio del genoma en estrategias preventivas
y de tratamiento de las patologías más frecuentes.1
De hecho, su resurgimiento se explica, por la necesidad
de orientar el estudio diagnóstico a un gene o grupos de
genes específicos recogiendo la mayor información posible entre los familiares. Las nuevas tecnologías de análisis rápido de ADN (esencialmente amplificación y secuenciación) y una inmensa multiplicación de la información
que busca correlacionar variantes génicas (alelos) o sus
combinaciones (haplotipos) con patología específica en
las enfermedades crónicas, están impactando la clínica en
todas las especialidades.
La historia médica familiar es además una buena forma de
evidenciar la interacción entre susceptibilidad genética y
ambientes compartidos –nutricionales, farmacológicos y
de comportamiento- en relación al riesgo de enfermar.
Agregación familiar
e historia familiar positiva
El rango de información familiar obtenible puede variar
entre información de padres e hijos hasta una detallada
genealogía médica que incluya todas las generaciones in-
Riesgo relativo estimado
por historia familiar en enfermedades seleccionadas
Enfermedad
Cardiovascular
arteriosclerótica
Diabetes tipo 2
Cáncer de mama
Cáncer colorectal
Cáncer de próstata
Osteoporosis
Asma
Grado de familiaridad y edad de comienzo
1 familiar de 1 grado
2 o más familiares. de 1er grado < de 55 años
1 familiar de 1er grado y uno de 2do grado
er
Madre
Familiar materno y paterno
1 familiar de 1er grado
3 familiare s o más
1 familiar de 1er grado
2 familiares de 1er grado
1 familiar de 1er grado
3 familiares de 1er grado
1 familiar de 1
Madre
Madre y padre
er
grado
Tabla 1
Riesgo relativo
odds ratio *
2,0
5,6
9,8
2,4
4,0
2,1
3,9
1,7
4,9
3,2
11,6
2,0
3,0
7,0
* Modificado de Yoon et al. Family history tool for public health. Gen in Med 4, 305-310, 2002
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Avances en Genética Médica
formativas, la edad de comienzo y forma de expresión de
la patología en estudio en cada individuo. La hermandad
del paciente es particularmente importante de tener en
cuenta en una historia rápida, ya que es donde habrá más
genes y ambientes compartidos.
Los familiares de primer grado, padres, hijos y hermanos
pueden compartir hasta un 50% de los genes; los de segundo grado incluyen abuelos, nietos, tíos, sobrinos y
medios hermanos y pueden compartir hasta un 25% de
genes; los de tercer grado, primos hermanos, bisabuelos y
bisnietos pueden compartir una media de 1/8 de genes. A
mayor número de genes compartidos, mayor probabilidad
de compartir patología.
La calificación de historia familiar positiva surge de estimaciones cuali o cuantitativas de "agregación familiar" del
carácter o marcador en estudio, considerando el número de
familiares y la edad de comienzo de la patología en estos.
Una historia familiar positiva es un factor de riesgo independiente reconocido para la mayoría de las enfermedades de gran impacto en salud pública, incluyendo las enfermedades crónicas, epidémicas y frecuentes como la
enfermedad cardio y cerebrovascular, la diabetes, las dislipemias, la hipertensión arterial, la obesidad, el cáncer, la
osteoporosis, el asma, las patologías autoinmunes y alérgicas, la enfermedad gastrointestinal y las enfermedades
neurodegenerativas, entre otras.2, 3
El aumento del riesgo relativo para un paciente con antecedentes familiares es claro para ciertos grupos de enfermedad como se ve en la Tabla 1.
Grupos familiares de alto riesgo
y "agregación familiar"
En el 2001 Williams y col. demostraron que en 122.155
familias de Utah (EE.UU.), el 14% de las familias con
historia familiar positiva explicaban el 72 % de los casos
de cardiopatía isquémica (CI) temprana, (varones antes
de los 55 años y mujeres antes de los 65 años de edad).
Estos grupos familiares explicaban el 48% de las CI en
todas las edades.
Otro producto del trabajo que se extendió por mas de 10
años, permitió concluir que un 11% de los grupos familiares estudiados generaron el 86 % de los accidentes cerebro vasculares (ACV) tempranos (considerados estos en
menores de 75 años) y el 68% de los ACV a cualquier
edad.4 Esta "agregación familiar" de patología vascular fue
un fuerte indicador de que se podía estratificar el riesgo
de cardiopatía isquémica y stroke en la población, basándose en la historia familiar y que esto sustentaba un componente genético importante en su patogenia. Generó, además, las primeras estrategias de identificación y registro
de grupos familiares con riesgo aumentado para estas enfermedades vasculares; Williams y sus colaboradores llegaron a crear con la OMS el programa Internacional MEDPED (de la sigla en inglés: "Make Early Diagnosis Prevent Early Death") para la identificación de grupos familiares de alto riesgo.
Los registros se basan esencialmente en estrategias de identificación "en cascada" de portadores, a partir de los casos
índice, llegando a los familiares directos y los núcleos familiares expuestos en las familias (genealogías ampliadas).
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Historia Familiar
Esto evita el screening masivo y aprovecha la clínica institucional establecida a bajos costos pero generando ahorros
efectivos en prevención dirigida a grupos de riesgo.
Estas permiten identificar grupos de población más susceptibles a determinadas enfermedades y sus miembros
con riesgo presumible que requieren especial atención y
eventualmente una identificación pre-clínica de la enfermedad o sus componentes, y calificar el riesgo de acuerdo
a los antecedentes en promedio, moderado o alto (independientemente de la presencia o ausencia de otros factores de riesgo clásicos o emergentes).
El paso siguiente en un algoritmo diagnóstico de genómica médica es realizar una identificación directa de mutaciones específicas o polimorfismos de susceptibilidad
avanzando en la determinación de un perfil genómico del
riesgo genético individual.
El cambio de la genética
a la genómica médica
Hasta ahora la genética clínica ha resuelto aspectos diagnósticos y de asesoramiento genético en enfermedades de
baja prevalencia en la población, producidas por alteraciones cromosómicas o mutaciones de baja frecuencia, alta
penetrancia y de efecto poco modificable por intervenciones terapéuticas. Sin embargo, el descubrimiento de una
amplia gama de variantes genéticas frecuentes en la población y su asociación con diversas enfermedades de gran
relevancia en salud pública, ha establecido una nueva hipótesis: variantes genéticas comunes - enfermedades comunes.
Existen algunas premisas evolutivas que se utilizan en el
marco conceptual de esta hipótesis:
• El genoma humano surge de la selección en ambientes
pasados diferentes a los actuales.
• La evolución cultural y la generación de nuevos estilos
de vida en la historia reciente generaron una disociación
entre genomas y nuevos ambientes.
• El desarreglo entre biología y estilos de vida (especialmente alimentación y sedentarismo) promueve el desarrollo –en ocasiones epidémico– de enfermedades crónicas y degenerativas por acumulación del efecto de factores de riesgo tanto genéticos como ambientales.
Aunque una simplificación, estos desfasajes entre tiempos evolutivos y tiempos adaptativos a cambios de comportamientos ilustra un componente esencial en la comprensión de la evolución de las epidemias actuales. Los
genes en tiempos evolutivos nacen, actúan, decaen y eventualmente mueren. Sus historias evolutivas diversas (variación y selección) se reflejan en la diversidad de formas
de presentación o polimorfismos con que se presentan en
los grupos humanos. Los genes no son únicos sino que
existen como unidades de información con decenas o cientos de variantes, algunas neutras y otras que funcionan
peor o mejor. Esta variabilidad es la que llamamos diversidad alélica.
La frecuencia de cada forma alélica en la población depende no sólo de su adaptabilidad o agresividad, sino de
la historia reproductiva de los grupos humanos, costumbres, aislamiento, migraciones y su interacción con otros
genes que pueden modificar su expresión.
NEOSTRATA
CABEZAL
Cambio en el público en la
percepción de la genética
Los pacientes han comenzado a preguntar a sus médicos
sobre como la genética familiar influye a sus hijos y su
futuro de salud. En los hechos, el uso casi abusivo de impactos de la genética molecular en los medios de difusión
masiva, ha generado también una expectativa sobredimensionada de sus posibilidades diagnósticas y terapéuticas
en un ambiente informativo confuso de genómica, transgénicos, clones, terapias génicas y celulares, acompañados de discusiones éticas, legales, económicas y sociales,
que ha generado confusión en el marco de una revolución
de información en genética médica.
Por otro lado, el impacto de los medios ha resultado positivo para jerarquizar la genética individual y familiar, traducida ahora como Genómica Médica, pero exigen al trabajador médico que pueda aclarar conceptos generales
sobre la transmisión genética, la susceptibilidad, el riesgo
genético, las modificaciones en la expresión de los genes
y el modo de prevenir las enfermedades frecuentes.
Cuando se evaluó en EE.UU la percepción de genética
familiar en médicos en prevención primaria y especialistas se encontró falta de conocimiento actualizado, se
reportó inseguridad en la interpretación de los resultados de tests e incomodidad en el asesoramiento y una
baja utilización de la historia familiar. Sin embargo, varios estudios muestran que entre 10 y 40% de los pacientes que concurren a consulta tienen historia familiar relevante o riesgo genético presumible para enfermedad
conocida y para los que existen test diagnósticos o de
susceptibilidad accesibles.
Estos reclamos llegan a la atención primaria como una
oportunidad para la mejor atención y comprensión de la
genética individual y familiar en la determinación y prevención de la enfermedad y la intervención acertada desde el equipo médico.5
Existe una respuesta sencilla a la exigencia del paciente
informado. Richard Carmona, del U.S. Surgeon General
propone: "Conocer su historia familiar le ofrece un vistazo a su propio genoma". En noviembre del 2004 Carmona
se unió a varias autoridades del U.S. Department of Health and Human Services (HHS) en Washington para anunciar la "Iniciativa de la historia familiar" y para declarar el
Día de Acción de Gracias en EE.UU. como el "Día nacional de la historia familiar".
Una reciente encuesta llevada a cabo por los CDC americanos (Centers for Disease Control and Prevention) encontró que el 96% de los estadounidenses considera que
conocer su historia familiar es importante para su salud.
Pero sólo un tercio ha tratado de recolectar los datos y
organizarlos de manera útil. Por otra parte esta herramienta sigue siendo subutilizada en los programas de prevención primaria.
En nuestra experiencia, en el núcleo familiar, la comprensión de los mecanismos genéticos de la enfermedad
y sus interacciones con el ambiente y el comportamiento
(alimentación, tabaquismo, actividad física, adherencia
a la medicación), mejora francamente el involucramiento de miembros de la familia como promotores de salud,
influencia positivamente la adopción de conductas preventivas y mejora el apego a la medicación en la enfermedad crónica. Además observamos que puede influir
positivamente la modificación de conductas difíciles de
modificar, cuando se comparten a nivel del núcleo familiar con el concepto incorporado del riesgo genético. Esto
resulta especialmente útil en la enfermedad cardiovascular, la diabetes, la hipertensión; donde la percepción
de curabilidad es más alta.
La historia genética familiar ayuda a entender cómo los rasgos genéticos se presentan en una familia y se transmiten a
través de las generaciones, además de generar comportamientos de promoción y prevención de la salud dentro de la
familia. También puede ser la base de la estimación del riesgo
de que el trastorno vuelva a ocurrir en la familia, la identificación de otros familiares en riesgo presumible y la prescripción de medidas educativas y preventivas.
Una historia familiar detallada
La genealogía médica (la forma gráfica de relevar los antecedentes familiares), tan usada para las enfermedades
monogénicas puede ser también utilizada para las enfermedades complejas pero comunes del adulto que resultan
de la interacción entre múltiples genes con múltiples factores ambientales.
Para elaborar una historia familiar detallada de tres generaciones el tiempo agregado a la consulta puede resultar
en mejor presunción y precisión diagnóstica y ahorrar exámenes, consultas reiteradas, y trasiego de los pacientes
entre especialidades con pérdidas que a la larga representan mayores costos. (Ver figura 1)
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Avances en Genética Médica
Metodología de la elaboración de la historia familiar
Figura 2
La forma gráficamente más representativa de describir la historia familiar es la elaboración de la genealogía médica. En la misma se
usan una serie de símbolos standard para representar a los individuos, el estado de salud o patología y las relaciones de parentesco
entre los mismos.
Se representan a los individuos de
una misma generación en la misma fila. Los individuos de sexo
masculino como cuadrados y los
de sexo femenino como círculos.
Se debe indicar, usualmente con
una flecha, al caso índice o propósito, a partir del cual se elabora
la genealogía. Los individuos fallecidos se indican con una línea
diagonal.
Para la obtención de los datos se debe recurrir a la memoria familiar entrevistando a uno o
varios miembros de la familia y solicitándoles que investiguen los antecedentes con sus familiares más longevos. La revisión de registros médicos, resúmenes de alta, informes de exámenes complementarios, etc., así como el interrogatorio cuidadosamente dirigido, son pasos
esenciales para confirmar la veracidad de los datos aportados.
Estudios internacionales al respecto demuestran que la memoria familiar es un método válido
y fiable para investigar antecedentes en relación a los principales factores de riesgo cardiovasculares, cáncer y otras enfermedades de alta frecuencia poblacional.
Una historia de antecedentes familiares bien colectada
permite apreciar la percepción del paciente sobre la historia de la salud y enfermedad familiar. Nos permite valorar
la agregación específica de elementos de la o las enfermedades en análisis o sus factores de riesgo en la hermandad,
los ascendientes y descendientes directos (padres, hermanos, hijos) así como estimar las formas de expresión clínica temprana y preclínica e informar al paciente sobre el
componente genético y su eventual repercusión individual
y familiar.
Eventualmente, el análisis de la genealogía puede revelar
patrones de herencia mendelianos característicos, sugestivos de un síndrome genético (genes de efecto mayor).
Además permite evaluar la presencia de patologías con
expresividad variable en varios individuos genéticamente
relacionados, por lo que permite poner en evidencia la presencia de un síndrome, que muchas veces no se expresa
completamente en un solo individuo, facilitando así el diagnóstico. (Ver figura 2)
Una historia médica familiar centralizada, completa y con
un informe escrito facilita la comunicación entre médicos
y se transforma en un vehículo efectivo de comunicación
dentro de los grupos familiares y hacia el equipo de salud.
Los polimorfismos genéticos
son el paso siguiente
Las variantes que llamamos formas o variantes alélicas
(alelos) de un gene pueden ser tan simples como el cambio de una base por otra a nivel del ADN, sin embargo, en
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muchos casos, pueden generar un cambio funcional en la
proteína que codifica ese gene. La mayoría de las variantes de nuestro genoma son cambios de una sola base conocidos como SNPs (pronúnciese snips) del inglés Single
Nucleotide Polymorfisms (polimorfismos de nucleótido
único). En genética, se denomina polimorfismo, cuando
aparece en determinado locus dos o más variantes alélicas, que existen como componentes estables de la variabilidad genética de una población (por definición están en la
población en una frecuencia mayor del 1%). Son, por lo
tanto, parte de la diversidad humana. Se estima que los
snips ocurren en promedio en 1 de cada 1.000 bases y que
representan entre el 90-95% de todas la variaciones en el
ADN humano. Por lo tanto entre dos individuos existen
varios miles de estas diferencias. Muchos snips son neutros a los efectos de la selección natural (sin pérdida o
ganancia de función aparente) y se trasmiten por generaciones. En la complejidad de la homeostasis metabólica
los cambios pueden ser patológicamente relevantes o no,
según la gravedad del cambio funcional, la dosis del alelo
(uno en el heterocigoto, dos en el homocigoto) o la compensación que otras vías metabólicas puedan generar.
Esta variación molecular, que determina, en general, diferencias funcionales leves y graduales, es importante para
explicar la heterogeneidad de la presentación clínica, la
evolución, la severidad, el pronóstico, la respuesta a los
fármacos o el impacto de la nutrición o el tabaquismo,
entre diferentes individuos. La herencia de estas variaciones también explica la presentación familiar (o agrega-
Avances en Genética Médica
Historia Familiar
Ejemplo de representación gráfica de la historia familiar
Figura 2
En este caso se trata
de una familia de alto
riesgo cardiovascular.
Los números debajo
de los individuos
muestran: la edad del
individuo y, cuando
corresponde, la edad
al primer evento cardiovascular.
vante y frecuentemente utilizado en nuestro medio es el
de las variantes genéticas de susceptibilidad a eventos
trombóticos con la variante termolábil de la MTHFR
C677T. Este polimorfismo frecuente en la población se
utiliza con la mutación de Leiden del factor V, la variante 20210 del factor II (Protrombina) para caracterizar el
perfil trombofílico hereditario individual. Recientemente se agregaron también las variantes 4G/5G de PAI1 (Inhibidor del activador del plasminógeno 1), y la variante
de ECA I/D ya mencionada. En patología cardiovascular
se pueden agregar otras variantes a estos perfiles genómicos de riesgo, fundamentalmente el ya analizado polimorfismo de la ApoE.
De la historia familiar
a la prevención
ción familiar de eventos clínicos) cuando entre progenitores coinciden variantes cuya combinación en los hijos puede generar patología.
Por ejemplo, las variaciones en el locus de la apolipoproteina E (ApoE) son el factor genético más relevante, a nivel
poblacional, que afecta las concentraciones de colesterol
plasmático y el perfil lipídico pro-aterogénico o protector
frente a enfermedad cardiovascular arteriosclerótica. La
ApoE es un constituyente estructural de varias partículas
lipoproteicas potencialmente aterogénicas como quilomicrones y LDL. La variante génica que conocemos como
ApoE E3, es la más frecuente actualmente en la población
y se considera la referencia "normal", mientras que las variantes ApoE E2 y ApoE E4 son considerados alelos de riesgo. Aunque ApoE E2 parece un alelo protector y sus portadores ostentan un nivel algo menor en la concentración de
colesterol total (CT) parecen ser más lábiles a la descompensación cuando son homocigotos E2/E2 y generan el agresivo cuadro de la hiperlipoproteinemia tipo III con un fuerte componente aterogénico. Por su parte la variante ApoE
E4 que se asocia fuertemente al riesgo de enfermedad coronaria (EC) y multiplica el efecto del tabaquismo y la progresión de la lesión endotelial; es uno de los principales
indicadores de expresión temprana de la enfermedad de
Alzheimer (EA) tardía. Numerosos datos epidemiológicos
y clínicos sugieren una relación entre Alzheimer y otras
patologías neurodegenerativas con el desarrollo de enfermedad cardiovascular y una serie de publicaciones han analizado la convergencia de factores de riesgo para ambas
patologías que comparten el gene de ApoE como factor de
susceptibilidad común y responden eventualmente a estrategias terapéuticas y preventivas comunes.6
Otro ejemplo relevante es el polimorfismo inserción/delección (I/D) del gene de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). Esta variante ha sido extensamente estudiada
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en la década pasada y asociada a un aumento de la actividad plasmática de la ECA. Es por tanto un polimorfismo
funcional ya que puede ser vinculado a un fenotipo enzimático primario como la concentración plasmática, (útil en el
calor de la sabana africana hace miles de años). Se ha demostrado que la concentración de ECA en suero es proporcional a la dosis génica: el nivel plasmático medio de la
enzima en individuos genotípicamente D/D es aproximadamente el doble que en individuos I/I, mientras que los
heterocigotos tienen niveles intermedios. El genotipo de D/
D se ha asociado con el aumento del riesgo de infarto del
miocardio, el remodelado miocárdico post-infarto, la reestenosis post-intervención percutánea, la hipertrofia del ventrículo izquierdo y el daño renal en diabéticos. Este pequeño efecto en la presión arterial se puede transformar en un
factor modificador de la expresión de alelos de genes mayores y puede acelerar por ejemplo, la evolución en las miocardiopatías hipertróficas familiares dependientes de mutaciones de genes del sarcómero (decenas de genes y cientos
de mutaciones) y aumentar la susceptibilidad a la muerte
súbita o separadamente acentuar el efecto del tabaquismo
para el desarrollo de enfermedad coronaria prematura. Variantes comunes de genes como este, generan efectos pleiotrópicos en una variedad de fenotipos intermedios que influyen en la evolución de enfermedades de base multifactorial donde la acumulación de factores de riesgo va definiendo su expresión clínica y su evolución.
Manejo de múltiples factores
de riesgo genético
Cada una de estas variantes polimórficas de pequeño efecto individual, tiene, sin embargo, efectos aditivos (o sinérgicos) o potenciadores, tanto entre genes como con
factores ambientales, donde la sumatoria puede conferir
riesgos significativos y cuantificables. El caso más rele-
En la patología cardiovascular por ejemplo, la estimación
de lo que llamamos "el componente genético" de la enfermedad permite la inclusión del paciente y su familia en
categorías de riesgo: promedio, moderado, alto, que condicionan la estrategia de intervención y los objetivos terapéuticos.
Basándose en la evaluación de riesgo genético se pueden
hacer diferentes recomendaciones para los grupos familiares que incluyen: evaluación y modificación de factores de riesgo, cambios de estilo de vida, estrategias de
detección temprana, desarrollo de recursos educacionales
para estas familias, prevención farmacológica, seguimiento
y referencia para evaluación con médico genetista. (Ver
figura 3)
La idea es que cada médico comience a incorporar los principios de la genética moderna cuando atiende a sus pacientes. Como mínimo, cada profesional debe ser capaz de:
• construir una historia familiar;
• entender la terminología básica de la genética y los patrones de herencia;
Links de interés
• Consultorio de Genómica Médica.
Centro de Medicina y Especialidades.
Acevedo Díaz 1024. Tel: 408 6686
[email protected]
• Área Genética Molecular.
Comisión Honoraria para la
Salud Cardiovascular
www.cardiosalud.org/
• Centers for Disease Control and Prevention,
Genómica y Prevención de Enfermedades
www.cdc.gov/genomics/spanish/default.htm
• NHLBI Family Heart Study
www.biostat.wustl.edu/fhs/
• The National Coalition
for Health Professional
Education in Genetics (NCHPEG)
www.nchpeg.org/
Bibliografía
• apreciar los límites de sus conocimientos en genética y
entender cómo y cuándo referir un paciente a un especialista en genética,
• esforzarse para entender las implicancias sociales y psicológicas de los componentes genéticos en sus pacientes y núcleos familiares.
La historia familiar ha sido denominada como el "puente
entre la genética y la genómica",7 ya que refleja la presencia, no solo de afecciones determinadas por un solo gene,
sino también el efecto combinado de múltiples genes en el
desarrollo del individuo y la variación de su expresión en
una sucesión de ambientes y conductas.8
En resumen, es un método barato y directo de evaluar el
genoma de un individuo y el paso previo a cualquier evaluación genética a escala molecular.9 10
1 Yoon PW, Scheuner MT, Khoury MJ. Research priorities for evaluating family history in
the prevention of common chronic diseases.
Am J Prev Med 2003;24(2):128-35.
2 Kiely DK, Wolf PA, Cupples LA, Beiser AS,
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The Framingham Study. Stroke 1993;
24:1366-71.
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history assessment strategies for prevention of cardiovascular disease. Am J Prev
Med 2003;24(2):136-42.
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medical research (the Health Family Tree
Study and the NHLBI Family Heart Study).
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Feetham, S. (Eds.). Toward the 21st Century: Incorporating genetics into primary
health care. Cold Spring Harbor, NY: Cold
Spring Harbor Laboratory Press; 1997.
6 Martin, IJ et al. Apolipoprotein E, cholesterol metabolism, diabetes, and the convergence of risk factors for Alzheimer’s disease and cardiovascular disease Molecular
Psychiatry (2006) 11, 721-736.
7 Khoury MJ. Genetics and genomics in practice: the continuum from genetic disease to
genetic information in health and disease.
Genet Med 2003;5(4):261-8.
8 Guttmacher AE, Collins FS, Carmona RH.
The family history - more important than
ever. New Engl J Med 2004; 351(22):
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9 Scheuner MT, Wang SJ, Raffel LJ, Larabell
Rotter JI. Family history: a comprehensive
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conditions adulthood. Am J Med Genet
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10 Yoon PW, Sheuner MT, Peterson-Oehlke
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health and preventive medicine? Genet Med
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