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Acta Otorrinolaringol Esp. 2011;62(2):83—86
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ARTÍCULO ORIGINAL
Prevalencia de la mutación A1555G del gen MTRNR1 en
pacientes con hipoacusia postlocutiva sin antecedentes
familiares de sordera
Carmelo Morales Angulo a,∗ , Jaime Gallo-Terán b , Blanca Señaris c , Ana Fontalva d ,
Rocío González-Aguado e y José Luis Fernández-Luna d
a
Servicio de ORL, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Profesor Asociado Universidad de Cantabria, Santander, España
Servicio de Radiodiagnóstico, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander, España
c
Servicio de ORL. Hospital Sierrallana, Torrelavega, Santander, España
d
Unidad de Genética Molecular, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander, España
e
Servicio de ORL, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander, España
b
Recibido el 13 de julio de 2010; aceptado el 5 de agosto de 2010
Disponible en Internet el 3 de diciembre de 2010
PALABRAS CLAVE
Aminoglucósidos;
Hipoacusia
neurosensorial;
ADN mitocondrial
∗
Resumen
Introducción: La mutación A1555G del gen MTRNR1 del ADN mitocondrial es responsable de
hipoacusia neurosensorial bilateral no sindrómica que se ve exacerbada por la exposición a
aminoglucósidos. El objetivo de nuestro estudio fue determinar la frecuencia de esa mutación en pacientes con hipoacusia neurosensorial, postlocutiva, sin antecedentes familiares de
hipoacusia, ni exposición a ototóxicos.
Métodos: Se realizó una estudio genético para detectar la mutación A1555G del ADN mitocondrial en los pacientes que consultaron por hipoacusia neurosensorial bilateral postlocutiva, de
etiología desconocida, en la consulta de ORL de un hospital comarcal durante 4 años.
Resultados: Doscientos diecinueve pacientes fueron estudiados durante dicho período. Dos de
ellos (0,9%) eran portadores de la mutación A1555G del ADN mitocondrial en homoplasmia.
Ambos tenían una hipoacusia neurosensorial, bilateral y simétrica, moderada para frecuencias
medias y severa para altas frecuencias no relacionada con la exposición a ototóxicos.
Conclusiones: La mutación A1555G del gen MTDNR1 en pacientes con hipoacusia neurosensorial
bilateral postlocutiva en ausencia de antecedentes familiares de hipoacusia por vía materna o
desencadenada por aminoglucósidos, es poco frecuente en nuestro medio. Se debe sospechar en
aquellos con hipoacusia neurosensorial bilateral con predominio para altas frecuencias menores
de 50 años de edad.
© 2010 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (C. Morales Angulo).
0001-6519/$ – see front matter © 2010 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.otorri.2010.08.003
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C. Morales Angulo et al
KEYWORDS
Aminoglycosides;
Mitochondrial DNA;
Sensorineural hearing
loss
Prevalence of the A1555G MTDNA mutation in sporadic hearing-impaired patients
without known history of aminoglycoside treatment
Abstract
Introduction: The A1555G mitochondrial DNA (mtDNA) mutation is responsible for maternally
inherited non-syndromic hearing loss that is increased by aminoglycoside exposure. The objective of this study was to ascertain the frequency of the A1555G mutation among patients without
family history of hearing loss or known exposition to aminoglycosides.
Methods: We screened for the mtDNA A1555G mutation in Spanish patients with sporadic sensorineural hearing impairment without a known family history of hearing loss or aminoglycoside
exposition seen at the ENT Department in Sierrallana Hospital (Torrelavega, Cantabria, Spain)
over a four-year period.
Results: A total of 219 patients with bilateral hearing loss were screened. Two of them (0.9%)
had the A1555G mitochondrial DNA mutation. Both patients had a moderate bilateral sensorineural hearing loss for low frequency, and moderate to severe loss for high-frequency.
Conclusions: The mtDNA A1555G mutation in patients with sensorineural hearing loss without
family history of deafness or aminoglycoside ototoxicity is infrequent in our region. We should
suspect this mutation in patients younger than 50 years old, with postlingual bilateral sensorineural hearing loss that is more pronounced at high frequency.
© 2010 Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción
El ADN mitocondrial (mt) es un genoma de doble cadena circular de 16.569 pares de bases que codifica 13 subunidades
de los complejos respiratorios presentes en la mitocondria1 .
Dado que las células espermáticas pierden sus mitocondrias
durante la fertilización, el ADNmt se trasmite siempre vía
materna. Los trastornos mitocondriales tienen lugar más a
menudo en tejidos como los músculos y los nervios ya que
precisan unos altos requerimientos energéticos2 .
Diferentes mutaciones del ADN mitocondrial están
implicadas en el desarrollo de hipoacusia neurosensorial síndrómica o no sindrómica3 . En nuestro país una de ellas, la
mutación A1555G, del gen MTRNR1, es una causa frecuente
de hipoacusia neurosensorial familiar postlingual no sindrómica, exacerbada de manera notable tras la exposición a
aminoglucósidos, sobre todo estreptomicina4—9 .
El objetivo de nuestro estudio fue determinar si es útil
la detección de la mutación A1555G del ADN mitocondrial
en pacientes con hipoacusia neurosensorial bilateral sin
antecedentes familiares de hipoacusia u ototoxicidad por
aminoglucósidos.
Pacientes y métodos
Se realizó un estudio prospectivo, en una consulta ORL de un
hospital comarcal, de todos los pacientes que consultaron de
forma ambulatoria por hipoacusia neurosensorial bilateral,
postlocutiva, sin antecedentes familiares de sordera, y sin
una causa evidente de la misma, desde enero del año 2001
hasta diciembre del año 2004. Ninguno de ellos presentaba
otros síntomas o signos asociados que hiciesen sospechar la
presencia de un cuadro sindrómico.
A todos los pacientes se les realizó una audiometría de
tonos puros. La intensidad de la hipoacusia fue determinada
según las recomendaciones de la BIAP10 y el perfil de la
misma según la clasificación de Liu y Xu11 . Otros estudios
audiológicos, radiológicos o analíticos fueron realizados en
casos seleccionados.
Se les suministró un consentimiento informado para participar en el estudio. Diecisiete pacientes rehusaron la
participación en el mismo. Al resto se les extrajo un tubo
de sangre de 5 ml preservada en citrato sódico, para la realización de un estudio genético en la Unidad de Genética
Molecular del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla.
Estudio genético
Para el estudio de la mutación A1555G, la muestra de ADN
de cada individuo se utilizó para amplificar, por medio de la
reacción en cadena de la polimerasa (PCR), un fragmento de
ADN mitocondrial de 358 pares de bases (pb). Este producto
de la PCR se sometió a digestión con la endonucleasa de restricción Alw26I. Los fragmentos resultantes se sometieron a
electroforesis en gel de agarosa para determinar su tamaño.
El fundamento de esta prueba genética radica en que el fragmento amplificado de 358 pb tiene una única diana de corte
para la enzima Alw26I en los individuos normales. En dichos
individuos la digestión del fragmento de 358 pb produce dos
fragmentos más pequeños, uno de aproximadamente 230 pb
y otro de unos 130 pb. En los portadores de la mutación se
pierde dicha diana, por lo que el fragmento no resulta digerido. Finalmente, la presencia de la mutación se confirmó
mediante secuenciación del ADN.
Como control positivo se utilizó la muestra de un paciente
con hipoacusia neurosensorial bilateral secundaria a la
mutación A1555G.
Resultados
Doscientos diecinueve pacientes con edades comprendidas
entre 6 y 75 años (52% eran mujeres) fueron incluidos en
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Prevalencia de la mutación A1555G del gen MTRNR1 del ADN mitocondrial en pacientes
Caso 2 (43 años)
Caso 1 (48 años)
-10
-10
0
0
10
10
20
20
30
30
40
40
50
50
dB
dB
60
60
70
70
80
80
90
90
100
100
110
110
120
125
85
120
250
500
1000
2000
4000
8000
125
Hz
Figura 1 Audiograma por vía aérea del paciente 1 a los 48
años de edad. Círculos, oído derecho, cruces, oído izquierdo.
nuestro estudio. Casi todos los pacientes (95%) eran de origen español y mayoritariamente de Cantabria. La mutación
A1555G del ADNmt fue encontrada en dos pacientes (0,9%).
En ambos casos estaba presente en homoplasmia (todo el
ADNmt estaba mutado).
250
500
1000
2000
4000
8000
Hz
Figura 2 Audiograma por vía aérea del paciente 2 a los 43
años de edad.
en 8000 Hz compatible con presbiacusia. En el estudio genético también se encontró la mutación A1555G del ADNmt en
homoplastmia.
Discusión
Casos clínicos
Caso n◦ 1
Varón de 48 años de edad, que presenta una hipoacusia
neurosensorial bilateral global de grado severo y con predominio para altas frecuencias (fig. 1). El paciente refiere
el inicio de la sordera a los 15 años de edad presentando
desde entonces una lenta progresión de la misma. Tiene
acúfenos bilaterales, pero no síndrome vertiginoso o mareo.
Refiere exposición a ambiente ruidoso desde hace más de
10 años sin protección auditiva. Actualmente es portador
de audioprótesis en un oído. Una tomografía computarizada
(TC) del oído interno fue normal. Se le ofreció estudiar a
sus ascendientes por vía materna y a sus dos hermanos.
Sólo un hermano accedió a ser estudiado y aunque subjetivamente no refería acúfenos o hipoacusia presentaba
una ligera hipoacusia neurosensorial exclusivamente para
las frecuencias de 4000 y 8000 Hz en la audiometría tonal. El
estudio genético confirmó que también presentaba la mutación A1555G del ADNmt en homoplasmia.
Caso n◦ 2
Varón de 43 años de edad, que presenta una hipoacusia neurosensorial bilateral moderada-severa con predominio para
altas frecuencias (fig. 2), de inicio en la segunda década, y
no evolutiva subjetivamente. No refiere acúfenos, síndrome
vertiginoso o mareo. No refiere exposición a ambiente ruidoso. El estudio radiológico mediante TC fue normal. El
paciente no utiliza audífonos. Se le realizó una audiometría
a su madre (69 años de edad) que demostró una ligera hipoacusia neurosensorial para altas frecuencias exclusivamente
La mutación A1555G del gen MTRNR1 del ADN mitocondrial
se ha encontrado en familias con hipoacusia neurosensorial
con un patrón materno de trasmisión de la misma y con antecedentes de sordera por exposición a aminoglucósidos8 . En
un estudio previo en Cantabria se encontró una prevalencia
de la mutación A1555G entre pacientes con AF de hipoacusia
de un 25,8%7 , en un 75% de los pacientes con ototoxicidad
coclear y antecedentes familiares de hipoacusia8 y en un
100% de los pacientes con ototoxicidad coclear y antecedentes familiares de ototoxicidad coclear por aminoglucòsidos
por vía materna8 .
Aunque la mutación A1555G aparece generalmente en
homoplasmia, como en el caso de nuestros dos pacientes, es decir, todo el ADN mitocondrial aparece mutado,
un 5% de los portadores de la mutación lo hacen en
heteroplasmia12 . Se han encontrado diferencias entre la
intensidad de la pérdida auditiva y el grado de heteroplasmia (mayor severidad en los casos de mayor grado de
heteroplasmia12 .
Se desconoce el porqué de la alta especificidad de esta
mutación por la cóclea. Probablemente esté relacionada con
la alta dependencia de la misma con el metabolismo de la
cadena respiratoria.
En artículos previos se ha descrito las características clínicas de la sordera en pacientes con la mutación A1555G6 .
Habitualmente se trata de una hipoacusia neurosensorial
bilateral y simétrica, sobre todo para altas frecuencias, ligeramente progresiva, sin patología vestibular asociada, cuya
edad de aparición es variable aunque en ausencia de tratamiento con aminoglucósidos lo suele hacer a partir de la
segunda década6 . El hecho de que un 9% de los pacientes con dicha mutación presentan audición normal6 hace
que se estén investigando la presencia de otras mutaciones
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genéticas asociadas que podrían ser responsables del la
diferente severidad de la sordera, aunque no se puede descartar que dichas diferencias se deban exclusivamente a
factores ambientales actualmente desconocidos.
La hipoacusia de los 2 pacientes que presentaban la
mutación en nuestro estudio tenía todas las características
previamente citadas; sin embargo, no tenía antecedentes
subjetivos de hipoacusia familiar por vía materna como es
habitual en los enfermos con dicha mutación. Aunque en el
caso de los 2 familiares estudiados (uno por cada paciente)
portadores también de la mutación A1555G del ADNmt se
demostró la presencia de hipoacusia neurosensorial para
altas frecuencias a pesar de que ambos estuviesen subjetivamente asintomáticos.
El hecho de que esta mutación se haya detectado con
mucha más frecuencia en países de Asia, como Japón13,14 ,
o en nuestro país no quiere decir que realmente sea más
prevalente en estas poblaciones, sinó que en estos países
debido al uso indiscriminado de aminoglucósidos durante
la década de los 70 desencadenó la aparición de muchos
casos de hipoacusia neurosensorial severa por acción de
los mismos y las familias fueron ‘‘marcadas’’ y por tanto
fácilmente identificables en la actualidad. Esta hipótesis
se apoya en el hecho de que en otras poblaciones europeas en las que el uso de los aminoglucósidos siempre
ha estado restringido a infecciones severas, la prevalencia
de la mutación en pacientes no sometidos a tratamiento
con aminoglucósidos es muy similar o incluso superior a
nuestro estudio15 . Así Ostergard et al encontraron la mutación en el 2,4% de pacientes daneses, no seleccionados,
con hipoacusia neurosensorial15 , Kupka et al en 2 (0,5%)
de 391 pacientes alemanes con hipoacusia neurosensorial
esporádica16 y Angeli et al en 1 (1,7%) de 60 pacientes americanos con hipoacusia neurosensorial de etiología
desconocida17 .
Conclusiones
El hecho de que solamente encontrásemos dicha mutación en dos de los 219 pacientes estudiados sugiere que a
pesar de la alta prevalencia de esta mutación en nuestro
país, no está justificada la realización sistemática de estudios genéticos encaminados a detectar la mutación A1555G
del gen MTRNR1 en pacientes sin antecedentes familiares
vía materna de sordera y/o hipoacusia desencadena por
aminoglucósidos, excepto en aquellos con audiometrías de
características similares a las descritas, esto es, con predominio para altas frecuencias en pacientes jóvenes (menores
de 50 años) dado que a partir de esta edad la asociación de
presbiacusia justifica la hipoacusia en la mayor parte de los
pacientes.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
C. Morales Angulo et al
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