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TEMA 19. CARCINOGÉNESIS.
1.- PERSPECTIVA HISTORICA E INTRODUCCION
Dos de las primeras observaciones realizadas acerca de la relación entre exposición de
las personas a ciertos agentes químicos y aumento de la incidencia de cáncer, fueron realizadas
en los años 1761 y 1775, independientemente. Estas observaciones hacían referencia al cáncer
nasal (debido a sustancias inhaladas) y cáncer de escroto (en los deshollinadores). En el año 1918
se demostró experimentalmente esta relación en animales. Finalmente, en la década de 19301940 se aisló un agente carcinogénico del alquitrán del carbón, el benzopireno, hidrocarburo
aromático policíclico que resulta de la combustión incompleta de moléculas orgánicas.
Hacia 1950 se describió una amplia variedad de agentes químicos de diversas estructuras
que podían producir cáncer en animales. Se sugirió que estas sustancias requerían la activación
metabólica a intermediarios electrofílicos reactivos que se unen covalentemente a centros
nucleofílicos de proteínas, ARN o ADN. Desde entonces se han descrito muchos más
carcinógenos que actúan de esta forma y producen mutaciones en células procarióticas y
eucarióticas.
En cuanto a la forma de actuación, muchos carcinógenos químicos pueden alterar la
secuencia primaria del ADN. Los proto-oncogenes (genes específicos que se encuentran en
células normales) pueden ser dianas de tales carcinógenos, sufriendo mutaciones que les da la
capacidad de transformar determinadas células. El papel de las proteínas codificadas por estos
oncogenes y proto-oncogenes, así como las interacciones covalentes de agentes químicos con los
proto-oncogenes, son áreas activas en la investigación actual.
Otra forma de actuar los carcinógenos es a través de un mecanismo epigenético (en el
que no se altera la secuencia primaria del ADN) alterando la expresión o represión de ciertos
genes o funciones de la célula (tales como proliferación o diferenciación). Un ejemplo de este
tipo de actuación es el de los promotores tumorales.
CARCINOGÉNESIS
El cáncer (significa “maligno” y procede del griego “karkinos” = cangrejo), es una
condición que se caracteriza por la replicación y crecimiento descontrolado de las células
somáticas del organismo.
Un cáncer es el resultado de dos procesos sucesivos: aumento de proliferación celular
(tumor o neoplasia) y adquisición de capacidad invasiva que les permita escapar de su lugar
natural y colonizar y proliferar en otros tejidos u órganos (metástasis). Si sólo ocurre la
primera parte se considera un tumor benigno. En el segundo caso se denomina tumor maligno
o cáncer. Las metástasis son las responsables de la gran mayoría de las muertes por cáncer.
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FASES DE LA APARICIÓN DE UN CÁNCER
Tejido normal
I.
AUMENTO DE LA
PROLIFERACIÓN
Tumor primario benigno
Tumor maligno
II.
INVASIVIDAD
Y METÁSTASIS
Tumor secundario o metástasis
Existen unos 200 tipos de células distintas en nuestro organismo. Según el tipo de célula
afectada los tumores reciben distintos nombres. Los tumores generados por:
• Células epiteliales (90%) se denominan carcinomas
• Células del tejido conectivo o muscular: sarcoma
• Células de la sangre: leucemias, linfomas, mielomas.
• Células del S.N.: neuroblastomas y gliomas.
Se consideran tumores agudos si son de aparición rápida y crónicos si aparecen
gradualmente. El tumor epitelial se denomina también adenoma si es benigno y
adenocarcinoma si es maligno.
ORIGEN DEL CANCER
El proceso de formación de un tumor a partir de una célula implica la acumulación
sucesiva de alteraciones en los genes durante el periodo de años de crecimiento hasta que se
hace aparente. Las células van adquiriendo alteraciones en su material genético que les
proporciona ventaja en cuanto al crecimiento frente a las normales, van siendo seleccionadas
y serán mayoritarias en el tumor. Así, el proceso de carcinogénesis tumoral se compone de
alteración genética (mutación), competición y selección celular y tiene lugar durante años.
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Células
normales
MUTACIÓN
MUTACIÓN
Competición
Células
tumorales
Selección
Tumor monoclonal
Tumor policlonal
El cáncer es una enfermedad genética, pero generalmente no hereditaria. Existen dos
posibilidades: cambio genético en el ADN celular (la mayoría, ya que dan lugar a nuevas
células cancerosas) o cambio epigenético (alteración en la forma de expresarse los genes).
2.- GENES IMPLICADOS EN LA APARICION DEL CANCER
a)
Protooncogen: gen normal con posibilidad de mutar. A veces se les llama oncogenes
celulares y se escribe: c-jun, c de celular ( v si es de un virus) y jun de la proteína.
Oncogen: gen normal mutado o forma activada de protooncogenes.
b) Genes supresores de tumores: originan proteínas que bloquean el proceso de división.
c) Genes de reparación del ADN: son los responsables de subsanar los errores producidos
en la incorporación de los nucleótidos durante la replicación del ADN, y reparar las
alteraciones inducidas en el ADN por radiaciones y agentes químicos.
NOMBRE
Nº aproximado
Mutados en
tumores humanos
Mecanismo de
oncogenicidad
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------Proto-oncogenes
100
30
cambio de función
Genes supresores de tumores
30
15
pérdida de función
Genes de reparación del DNA
25-35?
>6?
pérdida de función
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a) ONCOGENES Y TRANSFORMACION CELULAR
La transformación de una célula normal en célula cancerígena puede tener lugar
espontáneamente, ser causada por agentes químicos o producirse como resultado de una
infección con virus tumorígenos. Se denominan oncogenes a los genes que confieren a las
células la capacidad para convertirse en tumorígena. El oncogén se define como un fragmento de
ADN capaz de provocar alteraciones morfológicas en la célula y de inducir su transformación.
Al menos en algunos casos, es muy posible que para producir la transformación tumoral no baste
con un solo oncogen, sino que se precise la cooperación de varios. Los denominados
protooncogenes representan la versión normal y no modificada del oncogén. La activación de un
protooncogén lo convierte en un gen canceroso u oncogen. La aparición del tumor es el resultado
de una ganancia de función, es decir, un efecto biológico distinto del que tienen los protooncogenes normalmente.
b) GENES SUPRESORES DE TUMORES
Los genes supresores de tumores y las proteínas que codifican funcionan como
reguladores negativos del crecimiento celular, en contraste con la función de los oncogenes
transformantes que actúan como reguladores positivos del crecimiento celular. Por ello, a los
genes supresores de tumores se les llama tambien anti-oncogenes, oncogenes recesivos y genes
supresores del crecimiento. Cuando estos genes se pierden (deleción, mutación, etc.) ya no son
capaces de regular negativamente el crecimiento celular y se desarrolla el cancer. Es posible que
la función de algunos genes supresores de tumores pueda ser regular negativamente la expresión
de proto-oncogenes u otros genes implicados en la diferenciación y/o proliferación.
MODELO DE LOS EFECTOS DE PROTO-ONCOGENES Y GENES SUPRESORES
SOBRE LA PROLIFERACION CELULAR. Las mutaciones en uno u otro tipo de genes
conducen a la aparición de tumores.
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COOPERACIÓN ENTRE UN PROTO-ONCOGEN Y UN GEN SUPRESOR DE
TUMORES ANTES Y DESPUÉS DE LA MUTACIÓN
TÓXICOS
formación de aductos
desreparación
replicación
desapareamiento
transcripción
PROTEÍNA
PROTO
ONCOGÉNICA
(señal activada)
-
PROTO
ONCOGEN
ras
traducción
Mutación
transcripción
ONCO
GEN
PROTEÍNA
ONCOGÉNICA
(activada)
traducción
APOPTOS IS//MITOSIS
+
PROLIFERACIÓN
CONTROLADA
PROLIFERACIÓN
APOPTOS IS // MITOSIS
DESCONTROLADA
Φ
-
PROTEÍNA
SUPRESORA
DE TUMORES
(activa)
+
+
+
-
+
GEN
SUPRESOR
DE
TUMORES
traducción
transcripción
(p53)
desapareamiento
GEN
SUPRESOR
DE
TUMORES
replicación
MUTADO
Mutación
traducción
transcripción
Φ
PROTEÍNA
SUPRESORA
DE TUMORES
MUTADA
(inactiva)
desreparación
formación de aductos
TÓXICOS
Cooperación entre un protooncogen y un gen supresor de tumores antes y después de la mutación.
c) GENES DE REPARACION DEL ADN
La mutación producida en los genes de reparación de errores durante la replicación
del ADN conduce a la aparición de múltiples mutaciones en el genoma. Estas mutaciones
tendrán efectos cancerígenos cuando impliquen a proto-oncogenes o genes supresores de
tumores.
REPARACIÓN DEL ADN EN CÉLULAS DE MAMÍFEROS
Reparación
Estado del
Tipo de daño
ciclo celular
Escisión
Agentes alquilantes
Rayos X
Radiación ionizante
Dímeros de Pi (via UV)
Agentes arilantes
Escisión de Nt
Foto-reactivación
la región reparada
Duración de
la reparación
Todos
Escisión de
Bases o apurínica
Reparación posreplicación
Longitud de
Fase S
1-4 Nt
1h
15-50 Nt
24h
Todos
Dímeros de Pi
2 Nt
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3.- CARCINÓGENOS:
Los carcinógenos son agentes capaces de producir cáncer. Se encuentran, entre otros,
en el humo del tabaco, contaminantes de alimentos y en solventes usados en la industria y la
manufactura .
x
Se pueden clasificar en:
• Agentes químicos, tales como nitrosaminas, aminas nitrogenadas, agentes alquilantes e
hidrocarburos aromáticos policíclicos. Suelen llamarse carcinógenos químicos.
• Agentes físicos, tales como la radiación ionizante (rayos X y rayos γ), luz U.V. y fibras
minerales.
• Agentes biológicos, como retrovirus.
• Factores genéticos.
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A) CARCINÓGENOS QUÍMICOS. Se dividen en dos grandes categorías, aunque esta
clasificación no es del todo exacta por el hecho de que ciertos químicos, en determinadas dosis,
poseen ambas actividades: iniciadora (genotóxica) y promotora (no-genotóxica).
1.- Genotóxicos, que producen alteraciones en el material genético del huésped. Por ejemplo, los
agentes inorgánicos, como el arsénico, cromo, níquel, que interfieren con enzimas relacionadas
con la replicación del ADN alterando la fidelidad. Pueden ser de acción:
a) directa, si no requieren activación y reaccionan con grupos nucleofílicos en los ácidos
nucleicos. Por ejemplo, los gases mostaza nítrico y sulfúrico.
b) indirecta, si requieren activación por enzimas. Como por ejemplo los hidrocarburos
policíclicos aromáticos (benzopireno, cloruro de vinilo) y las aminas.
Como ya se ha comentado en otros temas, las sustancias que no requieren activación se
llaman carcinógenos primarios ó de acción directa. Las sustancias que requieren activación
metabólica se llaman procarcinógenos, las intermedias carcinógenos próximos, y las que
son responsables finales del efecto se llaman carcinógenos últimos.
2.- Epigenéticos (no genotóxicos) alteran la expresión de genes por transcripción o traducción
pero no alteran la secuencia primaria del ADN. Estos cambios se relacionan con alteraciones en
la proliferación y diferenciación celular. Ejemplos: xenobióticos inmunosupresores, hormonas y
promotores tumorales (fenobarbital).
La mayoría de las sustancias clasificadas como carcinógenos epigenéticos son
promotores que actúan tras la iniciación. Muchos promotores de tumores son ligandos de
receptores y suelen inducir una respuesta proliferativa en las células. Sus efectos incluyen un
aumento del número de células tumorales y disminución del tiempo de desarrollo de los
tumores (tiempo de latencia). Los promotores no son mutágenos y no producen tumores por
sí solos. No inician el cáncer, no son electrofílicos y no se unen al ADN, pero se necesitan
para inducir un neoplasma después de la aplicación de un iniciador de tumor.
B) AGENTES FISICOS MUTAGENICOS
Las radiaciones poseen un elevado potencial mutagénico (5% de los cánceres en el
hombre) al incidir sobre la molécula de ADN, a la que alteran de distintos modos, causando
roturas en las cadenas de nucleótidos o induciendo la formación de enlaces covalentes
estables entre bases de la misma o distinta cadena, lo que genera a su vez errores durante la
replicación o expresión del ADN. La acción de los mutágenos puede ser directa o, a veces,
indirecta, mediante la interacción con otras moléculas y la formación de radicales libres que
dañarán el ADN.
Las radiaciones ionizantes (con energía suficiente para provocar la separación de uno
o más electrones de un átomo o de una molécula), producen la liberación de grandes
cantidades de energía capaz de romper los enlaces químicos de las moléculas de ADN y de
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proteínas. El mecanismo más probable de acción de este tipo de radiaciones, como las del
radón (causante de cánceres especialmente de pulmón), es la generación de deleciones o
pérdidas de fragmentos en el ADN, y de traslocaciones cromosómicas.
La radiación UV, por su parte, está asociada a la aparición de cánceres de piel. El
mecanismo de la acción mutágena es la formación de dímeros de pirimidina en el ADN (ver
figura), y ademas tiene efectos nocivos sobre el sistema inmune. El posible efecto
mutagénico de radiaciones electromagnéticas débiles provenientes de fuentes de emisión
industriales o caseras (microondas) no ha sido demostrado.
Timinas
adyacentes
De las fibras, los asbestos son las que tienen un potencial mutagénico mejor
estudiado. Son un grupo de silicatos minerales que cristalizan formando fibras de distintos
tamaños y morfologías. Se utiliza desde hace tiempo por sus propiedades de aislante térmico,
y más recientemente en la industria moderna como protector del fuego. Causa principalmente
cáncer de pulmón. Parece ser que más que la composición química, es la estructura física
(forma, tamaño) de las fibras la responsable de su capacidad carcinogénica.
CONSECUENCIAS DEL DAÑO AL ADN: MUTACIONES
Agente modificante
Aducto pequeño
Aducto grande
Bases apareadas
Ejemplo Reconocido como
antes después
G----Me.G
A
G:C
A:T
G----G.benzopireno
T
G:C
T:A
Luz ultravioleta
Dímeros de C
T
G:C
A:T
Oxidaciones
G-----8-OH.G
T
G:C
T:A
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Oxidaciones
Ruptura de cadenas
Deleciones
Rad. ionizantes
Ruptura de cadenas
Deleciones
Agente intercalante
Inserción o eliminación de pares de bases
Cambio de cuadro
RELACIÓN ENTRE EL TIPO DE CÁNCER Y EL FACTOR DE RIESGO PROBABLE
TIPO DE CANCER
FACTOR DE RIESGO PROBABLE
Pulmón
+ asbestos, radón
Cavidad oral y faringea
+ alcohol
Esófago
Tabaco
Estómago
+ alcohol
+ salazones, ahumados,
Helicobacter pylori
Mama
estrógenos
Próstata
Hormonas
andrógenos
Útero
sexuales
estrógenos
Linfomas
Hígado
VIH y HTLV-I, -II
Virus
Virus de la hepatitis B, C
Cuello útero
papilomavirus
Nasofaríngeo
Epstein-Barr
Melanoma
luz UV solar
Leucemia
Radiaciones
rayos X
RESPUESTA DEL SISTEMA INMUNE
El sistema inmunológico actúa como sistema de defensa del organismo, protegiendolo
de los xenobióticos, agentes infecciosos (virus, bacterias) y células neoplásicas que dan lugar
a tejido canceroso. La exposición a sustancias peligrosas causa efectos adversos sobre el
sistema inmune. Estas sutancias pueden ser inmunosupresoras, que debilitan los mecanismos
de defensa natural del organismo, o pueden hacer que el sistema inmune pierda la capacidad
de controlar la proliferación celular, causando la leucemia o linfoma.
Otra respuesta importante del sistema inmune es la alergia ó hipersensibilidad. Ello
ocurre cuando el sistema inmune actúa de forma exagerada frente a un agente extraño o su
metabolito, causando la autodestrucción. Entre los xenobióticos que pueden causar estas
alteraciones se encuentran el berilio, cromo, niquel, formaldehido, pesticidas, resinas y
plásticos.
4.- CARCINOGÉNESIS QUIMICA EN HUMANOS
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A) CLASIFICACION DE CARCINÓGENOS HUMANOS CONOCIDOS
IARC: Internacional Agency for Research on Cancer
B) CAUSAS Y GRADO DE MORTALIDAD DE CANCERES HUMANOS
Se estima, mediante estudios epidemiológicos, que entre un 35-80% de los canceres
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están asociados con el medio ambiente en que vivimos o trabajamos. Las migraciones de
poblaciones junto con la diferente incidencia del cancer entre comunidades ha dado mucha
información sobre el papel del medio ambiente en la incidencia del cancer.
FACTORES IMPLICADOS EN LA ETIOLOGÍA DEL CÁNCER HUMANO
Factores principales
Estimación aproximada
Dieta
35%
Tabaco
30%
Comportamiento reproductivo y sexual
7%
Virus
5%
Trabajo
4%
Factores geofísicos
3%
Alcohol
3%
Contaminación
2%
Aditivos de la comida
1%
Medicinas
1%
Productos industriales
1%
Otros factores
8%
Está claro que la dieta y el tabaco (fundamentalmente el humo) constituyen los factores
principales asociados con la incidencia de cancer humano.
Pulmón
Cólon .....
Útero
Estómago
Pecho
Cólon
Próstata
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