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Efecto del alcohol y de polimorfismos del gen FGFR2 sobre el riesgo de cáncer de
mama en mujeres mexicanas
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Murillo-Zamora Efrén , Torres-Mejía Gabriela , Moreno-Macías Hortensia , Vidal-Millán Silvia
Resumen
Introducción. El polimorfismo de nucleótido único (del inglés Single Nucleotide
Polymorphism) rs2981582 (C>T) del gen FGFR2 (del inglés, Fibroblast Growth Factor
Receptor 2) y el consumo de alcohol se han asociado consistentemente con un
incremento en el riesgo de cáncer de mama (CM). Es biológicamente plausible que las
variantes alélicas del polimorfismo modifiquen el efecto del alcohol sobre el riesgo de CM.
Objetivo. Evaluar si las variantes alélicas del polimorfismo rs2981582 modifican el efecto
de la asociación entre el consumo de alcohol y el riesgo de CM.
Metodología. Se incluyeron 691 casos incidentes de CM y 911 controles con base
poblacional. Mediante una entrevista las mujeres proporcionaron información sobre
consumo de alcohol. La determinación de polimorfismos se realizó mediante ensayos
iPlex© y protocolos para PCR Multiplex. El equilibrio de Hardy-Weinberg (EHW) de las
frecuencias alélicas fue evaluado. Se calcularon razones de momios (RM) e intervalos de
confianza (IC) del 95% empleando modelos de regresión logística múltiple condicional.
Resultados. En el grupo control las frecuencias alélicas están en EHW (p= 0.326). En los
modelos de efectos principales, tanto el alcohol (RM= 2.17, IC 95% 1.56 - 3.02) como el
polimorfismo rs2981582 del gen FGFR2 (RM
POR ALELO
= 1.26, IC 95% 1.07 - 1.47) se
asociaron con un incremento en el riesgo de CM. El valor P del término de interacción fue
0.040; la RM del efecto del alcohol sobre el riesgo de CM fue de 3.49 (IC 95% 1.90 6.44), 2.10 (IC 95% 1.30 - 3.37) y 1.07 (IC 95% 0.43 - 2.66) para los genotipos CC, CT y
TT respectivamente.
Conclusiones. El efecto del alcohol sobre el riesgo de cáncer de mama se modifica
dependiendo de la variante alélica del polimorfismo rs2981582 del gen FGFR2.
1
Candidato a Maestro en Ciencias con área de concentración en Epidemiología, ESPM INSP
2
Directora de tesis, CISP INSP
3
Asesora, UAM Iztapalapa
4
Asesora, INCan
Introducción
El consumo de alcohol es un factor de riesgo modificable bien documentado para el
desarrollo de cáncer de mama (CM).1-4 Las últimas Encuestas Nacionales de Adicciones,
en México, han evidenciado que la proporción de mujeres que consumen de alcohol se ha
incrementado, además de que la edad en que inician su consumo ha disminuido.5-7
Por otra parte, recientemente dos estudios de asociación de genoma completo (del inglés
genome-wide association) evidenciaron que los polimorfismos de un nucleótido único (del
inglés Single Nucleotide Polymorphism, SNP) intrónicos del gen FGFR2 (del inglés
Fibroblast Growth Factor Receptor 2) se asocian también con un aumento en el riesgo de
CM.8,
9
En la primera mitad del año en curso, dos meta-análisis independientes
concluyeron que existe evidencia suficiente para que el polimorfismo rs2981582 (C>T) del
gen FGFR2 sea considerado un factor de riesgo para CM.
10, 11
investigación publicados al respecto han incluido a mujeres chinas,
12
Los trabajos de
japonesas,13 judías
(askenazi y sephardi),14 árabes-israelíes,14 europeo-americanas,15 afro-americanas,14
rusas16 y alemanas.17
Autores como Travis et al., en estudios de asociación epidemiológica, han caracterizado
al SNP rs2981582 con A como alelo menor. Este hecho no tiene una mayor repercusión
metodológica.
El mecanismo preciso de carcinogénesis inducida por el etanol y por los polimorfismos del
gen FGFR2 aún no ha sido descrito.18, 19 Hay evidencia de que las alteraciones en el gen
FGFR2 pueden producir un efecto anti-apoptótico.20
El objetivo de este estudio es evaluar si el polimorfismo de nucleótido único rs2981582 del
gen FGFR2 modifica el efecto del consumo de alcohol sobre el riesgo de CM en mujeres
mexicanas.
Métodos
Población de estudio, Selección de los casos y controles. Un estudio de casos y
controles con base poblacional fue conducido en la Ciudad de México, Monterrey y
Veracruz entre enero de 2004 y octubre de 2007. Los casos (n=1000) correspondieron a
mujeres entre 35 y 69 años de edad con CM invasivo con diagnóstico histopatológico
confirmatorio; fueron reclutadas en 12 hospitales públicos pertenecientes al Instituto
Mexicano del Seguro Social (IMSS, 6 hospitales), Instituto de Seguridad Social al Servicio
de Trabajadores del Estado (ISSSTE, 2 hospitales) y de la Secretaría de Salud (SS, 4
hospitales). La distribución de edad para las mujeres elegibles se basó en la distribución
de edad de tumores mamarios reportada en el Registro Histopatológico de Neoplasias
Malignas (RHNM) 2002. Los casos fueron pareados frecuencialmente a los controles
(n=1074) por lugar de residencia, quinquenio de edad e institución de servicios de salud
de adscripción. Los controles elegibles fueron seleccionados usando una técnica de
muestreo probabilístico polietápico en las Áreas Geo-Estadísticas Básicas (AGEBs)
consideradas en la zona de influencia para cada uno de los hospitales participantes.
Secundario a observaciones faltantes en las variables estudiadas, el análisis final incluyó
a 691 casos y 911 controles.
Las participantes proporcionaron mediante una entrevista información sobre dieta, estilo
de vida, historial reproductivo, antecedentes patológicos familiares y personales además
de otros factores asociados con el riesgo de CM. La exposición a alcohol fue medida
como consumo alguna vez en la vida, actual y consumo alguna vez de una o más bebidas
al mes durante uno más años. Adicionalmente se registraron medidas antropométricas de
las participantes y proporcionaron una muestra de sangre venosa.
La variable de consumo de alcohol empleada en el análisis estadístico fue consumo
alguna vez en la vida (sí/no). La decisión de usar la variable de consumo de alcohol
alguna vez en la vida en el análisis estadístico se basó en lo siguiente: a) a diferencia del
resto de las variables de consumo de alcohol disponibles, el consumo del mismo alguna
vez en la vida refleja la exposición crónica que se ha evidenciado como necesaria en la
carcinogénesis inducida por otros compuestos del Grupo 1 de la IARC (Agencia
Internacional de Investigación en Cáncer, del inglés International Agency for Research on
Cancer) como el arsénico21 y benceno;22 b) alta prevalencia de consumo de alcohol entre
mujeres mexicanas7 y edad temprana en que las mujeres se inician en su consumo;23 c)
fuerte asociación, en nuestra muestra de estudio, del consumo de alcohol alguna vez en
la vida con el consumo actual (p< 0.001) y consumo alguna vez de una o más copas por
mes durante uno o más años (p< 0.001). Tomando en cuenta los anteriores aspectos,
trabajamos bajo el supuesto de que una mujer mexicana que ha consumido en el pasado
alcohol, ha persistido en su consumo a lo largo de su vida con una determinada y
frecuencia y cantidad.
La exposición genética fue evaluada como una variable cuantitativa de acuerdo al número
adicional de alelos menores (0, 1 y 2 para los genotipos CC, CT y TT respectivamente).
Métodos de laboratorio. La genotipificación fue realizada utilizando reactivos y
protocolos iPLEX® para PCR multiplex, extensiones primers de base única (del inglés
Single Base primer Extension, SBE) y generación de espectro de masa; todo de acuerdo
a las instrucciones del fabricante (Sequenom®).24 Los productos fueron medidos usando el
sistema compacto MassARRAY®, y el espectro de masa analizado usando el programa
TYPER® 4.0 (Sequenom®) para generar los genotipos y frecuencias alélicas.
El control de calidad fue realizado en todas las muestras de ADN usando un
procedimiento de dos fases. En caso de que el ADN no hubiese sido cuantificado previo a
su arribo, fue cuantificado y normalizado usando PicoGreen® y métodos estándar, y
normalizado a una concentración estándar. La primera fase del control de calidad, la fase
cuantitativa, incluyó RT-PCR no-alélica usando una prueba TaqMan®, con el fin de
asegurar la posterior amplificación de las muestras de ADN. El control de calidad
cualitativo, la segunda fase del procedimiento, consistió en la genotipificación usando un
polimorfismo balanceado presente en la mayoría de las poblaciones, con el objetivo de
descartar contaminación cruzada de las muestras. Todo el procedimiento de laboratorio
tuvo lugar en la UCSF (Universidad de California, San Francisco; Estados Unidos de
América).
Análisis estadístico. Fueron calculadas frecuencias y medias aritméticas con
desviaciones estándar de las variables estudiadas. En la comparación entre los casos y
controles, se emplearon pruebas de ji-cuadrada y t de Student para variables categóricas
y continuas respectivamente. Se determinó el equilibrio de Hardy-Weinberg de las
frecuencias alélicas en los controles de la muestra de estudio.
Razones de momios (RM) e intervalos de confianza (IC) al 95% fueron estimadas usando
modelos de regresión logística condicional para determinar la asociación entre las
exposiciones de interés y el riesgo de CM. La construcción del modelo múltiple de
regresión logística fue de acuerdo a la estrategia sugerida por David W. Hosmer y Stanley
Lemeshow.25 Fueron construidos tres modelos estadísticos: dos para estimar el efecto
principal del consumo de alcohol y del polimorfismo rs2981582 respectivamente sobre el
riesgo de CM y un tercer modelo para evaluar la interacción entre ambas exposiciones.
Adicionalmente a las variables de pareamiento, las siguientes variables fueron incluidas
en el análisis: ancestralidad (porcentaje de nativo, europeo o africano), índice de masa
corporal (kg/m2), actividad física moderada (horas a la semana), ingesta calórica diaria
(kilocalorías), nivel socio-económico (bajo, medio y alto), paridad (número de hijos
nacidos vivos), edad de menarca (años), lactancia total (meses), historial personal de
enfermedad benigna de la mama (sí/no), estado de menopausia (pre-/posmenopausia),
antecedente de CM en familiares de primer grado (sí/no), tabaquismo (sí/no) e historial
personal de diabetes mellitus (sí/no).
La definición operacional de mujeres en la premenopausia incluyo a aquellas con menos
de 12 meses de su último periodo y a aquellas con el antecedente de menopausia
quirúrgica a los 48 años de edad o antes. La mujeres en la posmenopausia fueron
aquellas con menopausia natural (≥ 12 meses desde su último periodo) y mujeres con
menopausia quirúrgica que reportaron ooforectomía o aquellas que no conocían el tipo de
cirugía al que fueron sometidas pero que tenían más de 48 años cuando fue realizada. El
punto de corte (48 años) responde a la media de edad de instauración de la menopausia
en mujeres mexicanas.26
El poder estadístico fue calculado usando el programa Quanto® de acuerdo a las
características del diseño de este estudio epidemiológico y bajo la hipótesis de una
interacción gen-ambiente. El modelo de herencia especificado fue dominante; la
frecuencia del alelo ancestral (61.64%) empleada en la estimación corresponde a la
estimada en nuestra muestra. La prevalencia de la exposición ambiental (46.32%)
corresponde a la prevalencia nacional de “consumo de alcohol en el año previo” reportada
por mujeres de zonas urbanas en la Encuesta Nacional de Adicciones 2002.
En el modelo de la enfermedad, el P0 (riesgo basal) en el modelo corresponde al riesgo
estimado de la enfermedad en una mujer no expuesta al alcohol y homocigoto al alelo
mayor. El riesgo conferido por la alteración genética (RG) corresponde al riesgo estimado
en individuos no expuestos al alcohol. El riesgo conferido por la exposición al alcohol (RE)
corresponde al riesgo estimado en individuos homocigotos al alelo mayor. Por último, el
riesgo de interacción (RGE) es el cociente del exponencial del coeficiente de regresión
estimado para el término de interacción dividido por el producto de RG y RE. De acuerdo
con las estimaciones, se requerían 111 casos para alcanzar un poder estadístico del 80%
en la evaluación de la interacción aquí planteada; para estimar el efecto de la exposición
genética y ambiental sobre el riesgo de CM con igual poder se requerían de 184 y 437
casos respectivamente.
Resultados
La comparación entre los grupos de estudio se muestra en la Tabla I. En los casos, la
prevalencia de consumo de alcohol fue mayor que la de los controles (19.54% y 9.99%
respectivamente). La prevalencia del consumo de alcohol estratificada por el genotipo del
polimorfismo fue, en los casos, de 33.33%, 46.67% y 20.00% para los genotipos CC, CT
y TT respectivamente; en el grupo control fue de 28.57%, 50.55% y 20.88% de forma
respectiva.
La frecuencia del alelo menor fue de 43.63% en casos y 38.31% en el grupo control. En
este último, la frecuencia alélica observada del polimorfismo rs2981582 está bajo el
equilibrio de Hardy-Weinberg (p= 0.326).
Dos variables de ajuste fueron excluidas del modelo estadístico final. Estas variables
fueron el tabaquismo y escolaridad por su asociación con el consumo de alcohol (p<
0.001) y ancestralidad (p< 0.001) respectivamente. En los modelos de efectos principales
(Tabla II), tanto el consumo de alcohol (RM= 2.17, IC 95% 1.56 - 3.02) como el
polimorfismo rs2981582 del gen FGFR2 (RM
POR ALELO
= 1.26, IC 95% 1.07 - 1.47) se
asociaron con un incremento en el riesgo de CM. Cuando el rs2981582 fue analizado
como una variable categórica en donde la categoría de referencia corresponde al genotipo
silvestre (CC), la RM estimada fue 1.11 (IC 95% 0.86 – 1.42) y 1.67 (IC 95% 1.20 - 2.31)
para los genotipos CT y TT respectivamente.
En el modelo multivariado de regresión logística condicional, la el valor p del término de
interacción entre el polimorfismo rs2981582 y el consumo de alcohol fue de 0.040. De
acuerdo a lo anterior, la RM estimada del efecto del alcohol sobre el riesgo de CM fue de
3.49 (IC 95% 1.90 - 6.44) para homocigotos al alelo mayor, 2.10 (IC 95% 1.30 - 3.37) para
heterocigotos y 1.07 (IC 95% 0.43 – 2.66) para homocigotos al alelo menor. El poder
estadístico estimado fue de 80%.
Discusión
Nuestros hallazgos sugieren que las variantes alélicas del polimorfismo rs2981582 del
gen FGFR2 modifican el efecto del alcohol sobre el riesgo de cáncer de mama. Hasta
donde nuestro conocimiento nos permite decirlo, no hay evidencia científica publicada
acerca del posible mecanismo implicado en dicha modificación, sin embargo
consideramos que este hecho es biológicamente plausible por, al menos, los mecanismos
que a continuación se describen.
El mecanismo de carcinogénesis inducida por los polimorfismos del gen FGFR2 no ha
sido descrito,19 pero parece ser secundario a un efecto anti-apoptótico más que a un
estímulo mitogénico.20 Este efecto inhibitorio de la apoptosis celular puede estar mediado,
en parte, por una reducción en la transcripción de proteínas FOXO, un subgrupo de la
familia de factores transcripcionales denominados “cabeza de tenedor” (del inglés
forkhead). Las proteínas FOXO están implicadas en la inducción de apoptosis a través de
la activación de Bim y FasL,27 reparación de daños al ADN por la activación de
GADD45a,28 destoxificación de ROS mediante la síntesis de la enzima manganeso
superóxido dismutasa en la respuesta al estress29 e inhibición de la actividad
transcripcional de ER-α y ER-β.30
Los Factores de Crecimiento de Fibroblastos (del inglés Fibroblast Growth Factors,
FGFs), los ligandos del receptor codificado por el gen FGFR2,19 y otros factores de
crecimiento regulan a la baja la expresión y actividad de FOXOs.31 El sistema fosfoinositol
3-quinasas (del inglés Phosphoinositide 3-kinase, PI3K), un sistema de señalización
intracelular activado por la activación dependiente de ligando de FGFR2,32 regula a la baja
la transcripción de los factores FOXO.31
Los SNPs del FGFR2, en CM y cáncer gástrico, se asocian a amplificación del gen y
sobre-expresión del receptor codificado.33 Estas alteraciones pueden ocasionar que el
receptor se torne activo.34 Considerando que este evento puede conducir a una activación
aberrante del sistema PI3K y subsecuentemente a la inhibición de la transcripción de
FOXOs, es biológicamente plausible que los polimorfismos de nucleótido único del gen
FGFR2 modifiquen el efecto del consumo de alcohol sobre el riesgo de CM mediante,
entre otros, la reducción en la destoxificación de ROS, menor reparación de daños al
ADN ocasionados por la acumulación de aductos y pérdida de la inhibición sobre la
actividad transcripcional de los ER.
Debido a las limitantes generales de un estudio de casos y controles retrospectivo, los
resultados aquí presentados deben ser considerados con cautela. El tamaño muestral y el
poder estadístico son una de las fortalezas de este trabajo de investigación.
La prevalencia de consumo de alcohol entre mujeres en este trabajo de investigación fue
menor a la reportada por las últimas Encuestas Nacionales de Adicciones. Debido a
diferencias en la definición de las variables, estas encuestas y nuestro estudio no son del
todo comparables entre si. La frecuencia del alelo menor que identificamos en mujeres
mexicanas fue similar a la reportada en otras poblaciones. 12, 35
Previamente, la interacción gen-ambiente aquí planteada fue evaluada en mujeres
japonesas13 y residentes del Reino Unido;36 en ambos casos la interacción no resultó
estadísticamente significativa. En el primero de los casos, los tamaños de muestra en
dicho estudio y en el nuestro son muy similares, sin embargo la frecuencia del alelo T fue
menor en mujeres japonesas que en mexicanas tanto en casos (30.26% y 43.63%
respectivamente) como en controles (25.93% y 38.31% respectivamente). Consideramos
que este aspecto puede haber determinado los hallazgos en mujeres de Japón. Por otra
parte, la prevalencia de consumo de alcohol en mujeres japonesas37 es similar a la
prevalencia reportada en mujeres mexicanas. En el último caso, el del Reino Unido, los
autores consideraron a los alelos G y A como mayor y menor respectivamente. La
variable de consumo de alcohol fue operacionalizada como una variable cuantitativa de
acuerdo al número de copas consumidas por día (<1 o ≥1 copas por día). El consumo de
alcohol en mujeres del Reino Unido es mayor que en mujeres mexicanas; la Encuesta
General de Hogares de Gran Bretaña de 2002 (del inglés General Household Survey of
Great Britain) encontró que 23.00% de las mujeres reportaron haber ingerido más de 3
unidades de alcohol (10 ml de alcohol puro) en al menos un día de la semana previa a la
entrevista.
Nuestros hallazgos sugieren que el efecto del alcohol sobre el riesgo de CM es mayor en
mujeres homocigotas al alelo mayor C y disminuye conforme se incrementa el número de
alelos menores. Este comportamiento fue también identificado en la interacción entre el
polimorfismo rs2420946 y el historial familiar de CM,13 así como en la interacción entre
rs3050817 con el uso de terapia de reemplazo hormonal.38 Ambos polimorfismos
corresponden también al gen FGFR2.
En nuestra investigación, la probabilidad exacta del término de interacción fue 0.032 con
un nivel de significancia del 5%. Especialistas en el tema han sugerido un error Tipo I tan
grande como del 20% en lugar del tradicional de 5% cuando se evalúan interacciones
pues, comúnmente, el poder en el análisis de interacciones es pobre.39 Encontramos
también evidencia estadística de una interacción entre el consumo alguna vez de 1 o más
bebidas por mes durante más de 1 año (sí/no) y las variantes alélicas del polimorfismo
rs2981582 (p= 0.033).
La interacción gen-ambiente estudiada en este trabajo de investigación es de gran interés
para la Salud Pública pues el consumo de alcohol es un factor de riesgo modificable para
CM. Encontramos que el efecto del alcohol depende de la variante del gen FGFR2. Los
mecanismos de modificación de efecto antes citados representan solo algunos de los
mecanismos posibles. Resulta necesario, en caso de que nuestros hallazgos se repliquen
en nuevas investigaciones y en otras poblaciones,
un estudio profundo de los
mecanismos implicados, para con esto, lograr un mejor entendimiento de la
carcinogénesis mamaria.
La eliminación de alguna de las variables confusoras tuvo un efecto mínimo o nulo sobre
las estimaciones, a excepción de la variable “antecedente personal de diabetes mellitus”,
cuya omisión sí tuvo un efecto sobre las estimaciones. Tomando en cuenta que la
actividad de los factores FOXO está asociada con la sensibilidad a la insulina y al
metabolismo de la glucosa40 y, como sucede con el consumo de etanol,41 la hiperglicemia
ocasiona un incremento en la producción de ROS,42 consideramos prudente la futura
investigación de la relación entre los polimorfismos del gen FGFR2 y esta enfermedad
crónica.
Como antes fue citado, dos variables fueron excluidas de las variables de ajuste:
tabaquismo y escolaridad. El nivel socio-económico se encontró asociado con la
ancestralidad nativa (r= - 0.24, p< 0.001) y europea (r= 0.24, p< 0.001); fue incluido en el
análisis debido a que determina múltiples factores conocidos y no conocidos de índole
ambiental y de estilo de vida asociados con el riesgo de cáncer43 que no son explicados
en su totalidad por la ancestralidad. Más aún, la evidencia científica actual referente al
riesgo de cáncer sugiere que el ambiente (mayormente el estilo de vida) tiene una mayor
influencia que los genes.44
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Tablas
Tabla I: Comparación de los grupos de estudio y asociación cruda (RM) de las variables estudiadas con el riesgo de cáncer de mama
Casos
n= 691
Edad, años (media ± DE)
52.11
Cáncer de mama en familiares de primer grado
No
640
Sí
51
Consumo caloríco diario, kcal (media ± DE)
2176.10
Actividad física moderada por semana,
horas (media ± DE)
9.76
Índice de masa corporal, kg/m2 (media ± DE)
29.23
Consumo de alcohol, g/día (media ± DE)
1.33
Consumo alguna vez de > 1 bebidas por mes durante ≥ 1 años
No
263
Sí
135
Consumo actual de alcohol
No
206
Sí
191
Tabaquismo, alguna vez en la vida
No
502
Sí
185
Nivel socio-económico
Bajo
212
Medio
171
Alto
308
Estado de menopausia
Premenopausia
297
Posmenopausia
394
Edad de menarca, años (media ± DE)
12.77
Edad de primer embarazo a término, años (media ± DE)
22.76
Paridad (media ± DE)
3.01
Lactancia total, meses (media ± DE)
21.81
Antecedente personal de diabetes mellitus
No
547
Sí
144
Antecedente personal de enfermedad benigna de la mama
No
589.00
Sí
102.00
Ancestralidad
Nativo
0.60
Europeo
0.36
Africano
0.04
Genotipo rs2981582
CC
234
CT
311
TT
146
Frecuencias alélicas
C
779
T
603
DE: desviación estándar.
± Probabilidad exacta de la prueba ji-cuadrada o t según corresponda.
† RM cruda.
9.75
Controles
n= 911
51.12
9.16
p value±
RM†
IC 95%
p value
0.038
1.03
0.96
1.10
0.416
92.62
7.38
857.64
876
35
1833.55
96.16
3.84
708.84
0.002
< 0.001
1.00
2.04
1.00
1.30
1.00
3.22
1.00
0.002
< 0.001
12.42
5.67
5.13
15.30
30.38
0.62
16.23
5.23
2.97
< 0.001
< 0.001
0.001
0.98
0.96
1.07
0.97
0.94
1.03
0.98
0.98
1.12
< 0.001
< 0.001
0.002
66.08
33.92
314
91
77.53
22.47
< 0.001
1.00
2.15
1.53
3.02
< 0.001
51.89
48.11
213
192
52.59
47.41
0.842
1.00
1.07
0.80
1.45
0.635
73.07
26.93
721
186
79.49
20.51
0.003
1.41
1.11
1.79
0.006
30.68
24.75
44.57
318
293
300
34.91
32.16
32.93
< 0.001
1.00
0.83
1.45
0.63
1.11
1.09
1.90
0.183
0.007
42.98
57.02
1.66
5.57
2.17
28.62
408
503
12.88
21.19
3.83
31.01
44.79
55.21
1.59
4.67
2.51
35.84
0.471
0.188
< 0.001
< 0.001
< 0.001
1.00
0.90
0.95
1.06
0.81
0.99
0.65
0.89
1.04
0.77
0.99
1.25
1.02
1.08
0.86
0.99
0.535
0.139
< 0.001
< 0.001
< 0.001
79.16
20.84
769
142
84.41
15.59
0.007
1.00
1.39
1.06
1.83
0.017
85.24
14.76
848.00
63.00
93.08
6.92
< 0.001
1.00
2.75
1.93
3.90
< 0.001
0.20
0.20
0.06
0.64
0.32
0.04
0.20
0.18
0.05
< 0.001
< 0.001
0.249
0.27
3.49
10.45
0.16
1.99
1.48
0.46
6.11
73.52
< 0.001
< 0.001
0.018
33.86
45.01
21.13
354
416
141
38.86
45.66
15.48
0.008
1.00
1.17
1.67
0.93
1.25
1.47
2.25
0.174
0.001
0.56
0.44
1124
698
0.62
0.38
Tabla II: Asociación (RM) cruda y ajustada del consumo de alcohol y del polimorfismo rs2981582 del gen FGFR2 sobre
el riesgo de cáncer de mama
RMα
CI 95%
p value
RMβ
CI 95%
p value
Consumo de alcohol, alguna vez en la vida
No
1.00
1.00
Sí
2.24
1.66
3.03
<0.001
2.17
1.56
3.02
< 0.001
rs2981582(C>T)*
1.27
1.10
1.47
0.001
1.26
1.07
1.47
0.004
Genotipo rs2981582
CC
1.00
1.00
CT
1.17
0.93
1.47
0.174
1.11
0.86
1.42
0.416
TT
1.67
1.25
2.25
0.001
1.67
1.20
2.31
0.002
α RM cruda.
β RM ajustada por estado de menopausia, ancestralidad, actividad física moderada a la semana, historial de CM en familiares
de primer grado, antecedente de diabetes mellitus, enfermedad benigna de la mama, IMC, edad de menarca, paridad,
lactancia total, nivel socio-económico, edad, institución de salud de adscripción, ingesta calórica diaria y lugar de residencia.
* RM POR ALELO
Tabla III: El polimorfismo rs2981582 modifica el efecto del alcohol sobre
el riesgo de cáncer de mama
RMα
CI 95%
p value
Consumo de alcohol, alguna vez en la vida
Genotipo rs2981582
CC
3.49
1.90
6.44
< 0.001
CT
2.10
1.30
3.37
0.002
TT
1.07
0.43
2.66
0.887
Termino de interacción
0.040
α OR ajustado por estado de menopausia, ancestralidad, actividad física
moderada a la semana, ingesta calórica diaria, historial familiar de cáncer de
mama en familiares de primer grado, antecedente de diabetes mellitus,
enfermedad benigna de la mama, IMC, edad de menarca, paridad, lactancia
total, nivel socio-económico, edad, institución de salud de adscripción y
lugar de residencia