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Papel de la RT holocraneal en el tratamiento de la metástasis cerebral (1-3). Marisa Chust, FIVO 2010. • Metástasis cerebrales ocurren entre un 15-30% de pacientes con cáncer: – Pulmón – Mama – Melanoma • La mayoría son supratentoriales distribución: – 80% hemisferios cerebrales – 15% cerebelosos – 5% tronco cerebral • Entre un 40-50% son únicas con un patrón de • Tratamientos: – Cirugía – Radiocirugía – Radioterapia • Primer consenso en RT paliativa publicada en 1992: – M1 única: • Cirugía: lesión accesible IK > 70% • + RT postoperatoria ( disminuye recaída intracerebral) • Si no cir : RT……….RC técnica prometedora. – M1 múltiples: • Selección de pacientes que pueden beneficiarse tratamiento paliativo con RT o solo sintomático si: – – – – IK (< 40%) Pacientes asintomáticos y /o con escasa expectativa de vida Tumor primario radioresistente Buena respuesta a corticoides de Criterios de Cirugía ¾ L es iones > 35 mm acces ibles ¾ L es iones metas tás icas hemorrágicas ; quí s ticas . ¾ L es iones que provocan obs trucción del LCR ¾ E xpectativa de vida por enfermedad extracerebral > 6 mes es ¾ R es cate de la R C. ¾ Aus encia de diagnós tico his tológico ¾ T ambién indicada en pacientes oligometas tás icos ¾ 1 lesión > 35mm (lesión dominante) ¾ Has ta 3 les iones < 35mm Clinical Oncol 2001 Radiocirugía: S ecuencia tratamiento Lars Leksell ( 1951): “La impartición de una única y alta dosis de radiación a un pequeño y criticamente localizado volumen intracraneal a través del cráneo intacto.” Criterios de R adiocirugía ¾ L esiones < 30 – 35 mm. ¾ Índice de K arnofs ky del 70 % ó mayor ¾ Has ta 3 - 4 lesiones (?¿). ¾ Primario o lesiones metas tás icas s is témicas con tratamiento eficaz ¾ E xpectativa de vida por enfermedad extracerebral > 6 mes es . ¾ L esión recidivada o pers istente, con los criterios anteriores. RT holocraneal: – RT holocraneal, junto con los corticoides ha sido el tratamiento principal en pacientes con m1 cerebrales múltiples. – La RT holocraneal aumenta la superviviencia de estos pacientes ,de 1 mes sin tratamiento o 2 meses solo con corticoides, a 4-6 meses. – Índice de respuesta clínicas y radiológicas: • 55%-60% • Se alcanza en 1-2 meses por lo que en pacientes con corta expectativa de vida ( PS, número de localizaciones m1) quizá sea mejor el tratamiento de soporte ( solo un 20% de estos pacientes mejoran y la mitad de ellos tienen progresión o mueren al mes) RT holocraneal: campos RT RT holocraneal: fraccionamiento. Nº pacientes Dosis / fracciones Sv media meses Harwood and Simson (1977) 101 30 Gy/ 10 F 10 Gy /1 4-4.3 Kurtz (1981) 255 30 Gy/ 10 F 50 / 20 F 3.9-4.2 138 30 Gy/ 10 F 10 Gy /1F 40 Gy/ 20F 4.2-4.8 64 12 Gy/2F 20 Gy/5 F 2.8-3 Borgelt ( 1980) Borgelt ( 1981) Chatani (1986) Haie-Meder (1993) Chatani (1994) Murray (1997) JCO, 2003 70 30 Gy/ 10 F 50 / 20 F 3-4 216 18 Gy/3F 36 Gy/6F 43 Gy/13 F 4.2-5.3 72 30 Gy/ 10 F 50 Gy / 20 F 20 Gy/5F 2.4-4.3 445 54.4 Gy/34 F 30 Gy/ 10 F 4.5 RT holocraneal: radiosensibilizantes • • • • • • • Ionidamina Talidomida Metronidazol Misonidazol Motexafin–gadolinium Bromodeoxyuridina Efaproxiral MGd : respuestas 70% •Estudio fase III no diferencias en Sv pero si en TPN 8.3 vs 9.5 con mayor efecto en ca. Pulmón •Estudios posteriores en ca.pulmón no se ha podido confirmar excepto para pacientes tratados en US por iniciar antes el tratamiento. RT holocraneal: + QT • TMZ: – Antonadou: • Respuestas: – RT+TMZ – RT 96% 67% • Sv media 8.6 vs 7 ns – Verger: • TPN: – 72% TMZ + RT – 54% RT RT vs CIR+RT Patchell (1990): – 48 pacientes, m1 única: Vecht (1993): – 63 pacientes,m1 única: • Biopsia +RT vs CIR completa + RT • Cir +RT vs RT sola • RT: 36 Gy /12 fracciones • 40 Gy/ 2v día , 2 semanas • IK > 70, no clínica neurológica aguda ni tumores radiosensibles. No exclusión por la extensión de la enfermedad extracerebral • Sv 10 m CIR vs 6m RT sola • Tendencia a > tiempo de independencia funcional en CIR. • Sv CIR 40 semanas vs 15 RT • Mortalidad al mes 0 % en RT vs 9 % en CIR. • SL de recidiva intracerebral, muerte por causa neurológica y duración de la funcionalidad > en grupo CIR • CIR no beneficio en > 60años o EP sistémica 3 meses antes de m cerebral RT vs CIR+RT Mintz (1996) • 84 pacientes, m1 única • RT vs Cir + RT • RT: 10 x 300 cGy • SV: – – • 6.3 m RT 5.6 m Cir + RT Peores resultados en grupo quirúrgico posiblemente por enfermedad sistémica y PS • Beneficio SV en pacientes CIR+RT vs RT sola CIR vs Cir+RT • Patchell (1998): – 95 pacientes: • IK> 90 • Un tercio en ambos grupos no enfermedad sistémica: ( 37% cir + RT, 35% cir) – M. única, exéresis completa: • Observación • RT postoperatoria 50.4 Gy / 28 fracciones CIR vs Cir+RT • Resultados: • • • • • • • RL RC TPL TPC Muerte neurol SV F(x) CIR CIR+RT 46% 70% 27 sem 26 sem 44% 43 sem 35 sem 10% 18% >50 sem 220 sem 14% 46 sem 37 sem RT+RC • Kondziolka ( 1999): – 27 pacientes ( stop 60% reclutamiento) – Ik >70 – 2-4 m, < 2.5 cm – Randomizados: • RT sola 12 x 250 cGy • RT + RC , 16 Gy al margen. RT+RC • Kondziolka ( 1999): – Resultados: • • • • RL a 1 año TRL medio TRC medio SV RT 100% 6m 5m 7.5m RT+RC 8% 36m 34m 11m • CL no está relacionado con la histología • Progresión intracerebral no está relacionada con el número de metástasis. RT+RC • Sanghavi (2001): – Estudio retrospectivo 502 pacientes – Estratificados por RPA – Sv media: RPA I RPA II • RT+RC • RT 16.1 7.1 10.3 4.2 RPA III 8.7 2.3 – Factores pronósticos Sv: • PS • Primario controlado • No metástasis extracerebrales – Beneficio en la adición de RC incluso en pacientes con más de una metástasis, mal estado general y presencia de enfermedad extracerebral RT+RC • Andrews, RTOG 9508 ( 2004): – Estudio fase III multicéntrico – 333 pacientes: • • • • IK>70 1-3 metástasis Diametro máximo 4 cm la mayor ( < 3 cm las restantes) Postcirugía si número de M 3 o <. – Randomización: • RT 37.5 Gy/ 2.5 Gy • RT + RC RT+RC • Andrews, RTOG 9508 ( 2004): • Resultados: – Aumento de SV con RT+RC en pacientes con M. única. – No diferencias en SV en pacientes con > 1 metástasis pero si aumenta el IK y disminuye el uso de corticoides. – No diferencias en el MMSE a los 6 meses. – No diferencias en el tiempo a progresión intracerebral – Mayor tasa de respuestas a los 3 meses y mejor control al año en el grupo de RT+ RC. • Solo tipo de tratamiento factor pronóstico en el control local. • Riesgo de presentar recidiva local 43% > en grupo de RT sola RT+RC • Mayor control local • Aumento de superviviencia estadísticamente significativa en algunos subgrupos ( M. única) • Tendencia a aumento de supervivencia en pacientes de peor pronóstico (RPA III) • Mejora de IK y disminución de uso de corticoides, en pacientes con M múltiples. RC • Sneed (2002): – 569 pacientes, 16% 3 o más M: • 268 RC • 301 RT +RC – No diferencias en Sv: • 8.2 RC vs 8.6 RT+RC – Análisis multivariante ( Sv): • • • • • Edad < 65 años IK No enfermedad extracerebral Primario controlado RPA No diferencias por tipo de tratamiento – Rescate: • 37% en grupo de RC ( 24 % RT holocraneal) • 7% en RT+RC RC • Hasegawa (2003): – – – – – 172 pacientes No RT holocraneal Sv media 8 meses CL 87% Probabilidad control intracerebral al año 43% • 78.3 % fallecen por causa extracerebral – RC como tratamiento único adecuado en: • • • • Pacientes jóvenes 1-2 M IK alto Buen control del primario RC • Li ( 2000): – Estudio prospectivo tres brazos: • RT holocraneal • RC • RT+RC – Cancer de pulmón microcítico y no microcítico – M1 única, < 4.5 cm – – – – Sv Resp. EP TMP RC 9.3m 87% 0% 6.9m RT 5.7m 38% 14% 4m RC • Rades ( 2007): – 186 pacientes – 1-3 M, RPA I-II – < 4 cm – Sv media: • RC 13 m • RT 7m FP: edad, M extracerebrales CL a 1 año • RC • RT 64% 26% Control cer. distan. 61% 66% Control cer. global: 49% 23% RC • Estudios japoneses RC como tratamiento único: • • • • 1-10 M Volumen T mayor < 10 cc Volumen total < 15cc Ik>70 – Sv media 7.2 m (enfermedad extracerebral, IK, sexo masculino) – SL nuevas lesiones 1 año: • 43.8% con diferencias entre pacientes con menos o más de 3 lesiones. – Importancia del volumen tumoral, no solo del número: • Total skull integral dose – 10 J = 1 sesión de 3 Gy o 15 cc volumen – Límite 12J RC • Tratamiento único: – No diferencias en SV – Mayor CL que RT sola – Posible en pacientes con M. múltiples – Peor control cerebral a distancia. RC vs RC+RT • Li ( 2000): – Estudio prospectivo tres brazos: • RT holocraneal • RC • RT+RC – Cancer de pulmón microcítico y no microcítico – M1 única, < 4.5 cm – Sv – TMPL – TMP D RC 9.3m 6.9m 6.7m RT+RC 10.6m 8.6m 8.6m NS RC vs RC+RT Aoyama ( 2006): – 132 pacientes • 1-4 M • < 3 cm • IK > 70 – Randomización: • RC sola (67) • RT+RC (65) • Dosis RC en trat comb < 30% Resultados: RC RT+RC • SV 8m 7.5 • CL 1a 72.5% 88.7% • RL 1a 27.5% 11.3% • RD 1a 63.7% 41.5% • RG 1a 76.4% 46.8% • TTO resc. 43.3% 15.4% RC vs RC+RT • Toxicidad crónica: – Leucoencefalopatía 7 pacientes en tratamiento combinado vs 2 en RC ( p=0.09). – Preservación de la función neurológica a 1 año: • 72% RT+RC • 70% RC – Deterioro función neurológica 43pacientes • 22 RT+RC 13 (59%) EP cerebral • 21 RC 18 (86%) • Deterioro por efectos tóxicos RT: – 4 RT+RC – 2 RC RC vs RC+RT • MMSE: – 28 / 44 pacientes que viven > 1 año. • Pretratamiento • Postratamiento RT+RC 28 27 RC 27 28 RC vs RC+RT • EORTC 22952: – – – – – – Estudio fase III RT vs observación tras RC o CIR 1-3M Enfermedad sistémica estable o primario asintomático PS<2 Objetivo principal: tiempo PS> 2 359 pacientes: – 199 RC: 100 observación / 99 RT – 160 CIR: 79 observación/81 RT RC vs RC+RT • Resultados: Observación • TP PS>2 • SV media RT 10m 10.9m 9.5m 10.7m • RT reduce la recaída local y a distancia (L/D) 2a: • CIR Observación 59% /42% RT 27% / 23% (L/D) • RC 31% / 48% 19% /33% • Muerte por EP cerebral menos frecuente en el grupo de RT: – 44% vs 28% RC vs RC+RT • No diferencias en SV • No diferencias en FNC ni PS • RT mejora el control intracerebral ( local y a distancia) • RT disminuye la probablidad de muerte por causa neurológica RT-CIR • • • • • • Beneficio SV en pacientes CIR+RT vs RT sola. CIR +RT: mejora control cerebral y aumenta el tiempo de progresión (I) RT+RC M 1-3: Mayor control local Aumento de SV significativa: M. única. Tendencia a aumento de supervivencia en pacientes de peor pronóstico (RPA III) Mejora de IK y disminución de uso de corticoides, en pacientes con M múltiples. •Cir + RT holocraneal (I) •RC + RT holocraneal (I) •RC sola (2a) RC vs RT+RC • • • • No diferencias en SV No diferencias en FNC ni PS RT mejora el control intracerebral ( local y a distancia) RT disminuye la probabilidad de muerte por causa neurológica ¿ Cual es el problema? Efectos secundarios RT • Agudos: – Primeras semanas de RT – Son reversibles – Causados por edema • Cefalea • Nauseas, vómitos • Aumento del déficit focal • Subagudos: – 1-3 meses post RT – Cefalea, somnolencia,astenia, aumento de focalidad – Causados por desmielinización transitoria de sustancia blanca – Reversibles Efectos secundarios RT • Crónicos: – Aparecen generalmente > 6 meses – Suelen ser irreversibles y progresivos – Alteraciones memoria, demencia, ataxia. – Se localizan en sustancia blanca y son debidos a alteraciones vasculares, desmielinización y necrosis . Efectos secundarios RT – RT holocraneal – RT parcial TD 5/5 45 Gy 60 Gy – Fraccionamientos utilizados : TD 5/50: 60Gy 75 Gy α/β 2 (45Gy =100Gy2) • 10 x 300 cGy • 15 x 2.5 Gy BED 75 Gy2 BED 78.7 Gy2 – Estos fraccionamientos resultan en riesgo bajo de efectos tardíos, aunque generalmente la escalas de toxicidad no evalúan función neurocognitiva. Efectos secundarios RT • Alteraciones cognitivas después de RT holocraneal varian en intensidad, desde alteraciones leves a demencia en un 11% de casos. • Generalmente no han sido estudiadas o si lo han sido: • No suele haber evaluación pretratamiento. • Utilizan test poco sensibles y específicos • Estudio retrospectivo ( DeAngelis,1989): – 12/488 pacientes demencia – No evaluación pretratamiento – Fraccionamientos altos: 3-6Gy Efectos secundarios RT • Primeros estudios: RT preserva FNC. – RTOG 91-04: MMSE > en pacientes con enfermedad no controlada. – Fase III RT + MGd: crecimiento tumoral. FNC se correlaciona con Efectos secundarios RT • Li (JCO, 2007): – 208 pacientes brazo control : RT • Pacientes con buena respuesta presentan mayor intervalo hasta el deterioro FNC sobre todo en funciones ejecutoras y coordinación fina. • La memoria tiene una relación menor con la disminución del volumen tumoral , aunque hay tendencia a preservarla más en pacientes con buena respuesta. Efectos secundarios RT • Largos supervivientes ( 15 meses) persiste esta correlación: • Si se analiza FNC a los 4 meses existe una disminución de FNC sobre todo para la memoria ( no se ha conseguido todavía máxima respuesta). • En los supervivientes 15 meses la FCN permanece estable los primeros meses y mejora después sobre todo para función ejecutora, coordinación fina y fluencia verbal. • RT mejora ciertos aspectos NC pero no la memoria: • RT hipocampo,sistema límbico : implicaciones en el aprendizaje y memoria. Efectos secundarios RT • Aoyama (2007): – MMSE basal está en relación con el volumen , más que con el número de M y también con la presencia de edema. – No diferencia entre RT+RC vs RC en la mejoria de MMSE. – Deterioro de MMSE no diferencia entre ambos grupos pero si en el tiempo : • 13.6 m RT+RC • 6.8 m RC Efectos secundarios RT • Probabilidad de no deterioro en MMSE: RT+RC RC • 12m • 24m • 36m 76.1% 68.5% 14.7% 59.3% 51.9% 51.9% • RT es efectiva en prevenir deterioro cognitivo debido a EP en fase inicial pero en largos supervivientes (“ sin tumor”) el deterioro continúa. Efectos secundarios RT • Chang (2009): – 58 pacientes – 1-3 M – RPA I-II – RT+ RC vs RC – Objetivo: determinar FNC. • Stop a los 4 meses por diferencia significativa en probabilidad de deterioro en memoria y aprendizaje: – 52 % RT+RC – 24% RC. Efectos secundarios RT • RT tiene impacto en deterioro de FNC más que recaída cerebral. – Con•Grupos seguimiento estrecho la mayoría de pacientes con recaída son no bien balanceados (factores favorables en RC). asintomáticos •Análisis a 4m : SV media RT 5.7 meses • Control local y a distancia cerebral mayor en el grupo de RT+RC•Sv en grupo de RC >> a pesar de que el control intracerebral es mejor con RT: • Sv media •mayor en RC 15.3m vs 5.7m: 27 % vs 73% • 27 % vs 73% – 33% cir como rescate – QT inicia antes que en grupo de RT+RC ¿ Podemos seleccionar pacientes de alto riesgo para indicar RT holocraneal de inicio? • 30-60% pacientes tratados con RC sola desarrollan nuevas lesiones a los 12 meses. • Tiempo medio de aparición: 6-9 meses • Varios factores de riesgo: – Número de M: <o= 3 vs más de 3. – Enfermedad sistémica controlada o no – Histología : melanoma , carcinoma renal – Volumen tumoral intracerebral • Bajo riesgo: – Número de M < o= 3 – Enfermedad sistémica controlada – Histología distinta a melanoma (NSCLC) • Sperduto (IJROBP,2010): – Estudio retrospectivo 4259 pacientes: – Intenta identificar factores pronóstico aplicando GPA en distintos tipos histológicos. Análisis estadístico en función del diagnostico y tratamiento(CIR, RT, RC o combinaciones entre ellas): • MAMA y NSCLC: – Todos mejor que RT holocraneal • SCLC: – RT holocraneal – CIR o RC puede ser útil en determinados pacientes • MELANOMA – CIR+RT +/- RC >RT o RC solas – RC sola no es mejor que RT sola. • CARCINOMA RENAL: – Ningún tratamiento es significativamente mejor que RT sola. • GI: – CIR +RT Conclusiones • La asociación de RT holocraneal + tratamiento local de M1 mejora el control local e intracerebral, aunque no hay diferencias en la supervivencia. • RT holocraneal produce , por si misma,deterioro en FNC sobre todo en la memoria: – Implicaciones en la técnica de RT. – Selección de pacientes • RC como tratamiento único en pacientes con número limitado de lesiones consigue un alto control local, no diferencias en la supervivencia, pero obliga a un seguimiento estrecho .