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REVISIÓN
Implicación de la dopamina en los procesos
cognitivos del aprendizaje y la memoria
F.B. García, C. Pedraza y J.F. Navarro
Universidad de Málaga. Málaga. España.
En este artículo se describe el papel de la dopamina
en los procesos cognitivos del aprendizaje y la
memoria. Numerosos trabajos han evidenciado que la
disfunción del sistema dopaminérgico se asocia a un
deterioro de la memoria de trabajo, y están
principalmente involucradas la corteza prefrontal y
sus conexiones con estructuras subcorticales, así
como los receptores dopaminérgicos D1.
Role of dopamine in the cognitive processes
of learning and memory
The present article describes the role of dopamine
in learning and memory processes. Numerous studies
have shown that dysfunction of the dopaminergic
system is associated with impaired working memory.
The main areas involved are the prefrontal cortex
and its connections with subcortical structures, as
well as the dopamine D1 receptors.
Palabras clave: Dopamina. Aprendizaje. Memoria.
Key words: Dopamine. Learning. Memory.
La dopamina endógena desempeña un papel importante en los cambios sinápticos específicos observados
en ciertos estados de aprendizaje y memoria, así como
de plasticidad sináptica. En este sentido, las deficiencias
en memoria de trabajo asociados a la enfermedad de
Parkinson se han relacionado con una disminución importante en los valores dopaminérgicos1,2. Asimismo,
estudios llevados a cabo sobre las consecuencias del déficit dopaminérgico, en ratones evaluados en la prueba
de memoria del laberinto de Morris, evidenciaron que la
adquisición del aprendizaje era más lenta, así como que
éste iba acompañado de un decaimiento motivacional3.
Por otro lado, trabajos realizados en monos han mostrado que los efectos moduladores de los receptores dopaminérgicos sobre la activación de neuronas piramidales
y no piramidales en las capas superficiales de la corteza
prefrontal dorsolateral desempeñaban un papel relevante
en los procesos cognitivos regulados por esta región4.
Así pues, numerosas investigaciones han evidenciado
que la disfunción del sistema dopaminérgico puede tener como consecuencia un deterioro de la memoria de
trabajo debido, posiblemente, a la regulación de procesos cognitivos por parte de la transmisión dopaminérgica existente en la corteza prefrontal, ya que los inputs
Correspondencia: Dr. J.F. Navarro.
Departamento de Psicobiología y Metodología. Facultad de Psicología.
Universidad de Málaga.
Campus de Teatinos, s/n. 29071 Málaga. España.
Correo electrónico: [email protected]
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dopaminérgicos mesocorticales a la corteza prefrontal
podrían ser críticos en los procesos cognitivos
normales5. De este modo, los diferentes estudios realizados en animales han revelado que la corteza prefrontal
es muy sensible a cambios neuroquímicos, de manera
que pequeñas modificaciones de la modulación catecolaminérgica de esta región, y concretamente dopaminérgica, pueden ocasionar importantes efectos en su capacidad para guiar la conducta6,7.
Sin embargo, existe bastante controversia con respecto al papel de la dopamina en la corteza prefrontal, debido probablemente a diferentes factores, como los distintos perfiles de los efectos postsinápticos de la dopamina
(ya que respuestas postsinápticas diferentes son contingentes con la duración de la estimulación del receptor
dopaminérgico), los efectos de duración prolongada, los
efectos bidireccionales seguidos de la activación de los
receptores D1 y D2, el estado de potencial de membrana
y la historia de dependencia de las acciones dopaminérgicas8.
Estudios recientes implican a la corteza prefrontal y,
especialmente, a la activación de los receptores dopaminérgicos de la familia D1-like en la memoria de trabajo
mediante la acción de segundos mensajeros, concretamente el adenosín monofosfato cíclico (AMPc) y el
AMPc dependiente de proteincinasas, y la afección de la
transmisión de las corrientes glutamatérgicas y GABAérgicas de esta región cerebral9. Aunque también se ha
involucrado a los receptores dopaminérgicos D2 en la
generación de deterioro de la memoria de trabajo, los re20
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sultados obtenidos no son concluyentes, y se ha planteado que, posiblemente, una regulación a la baja de los receptores D1 producida por un bloqueo de los receptores
D2 podría ser el origen de los daños ocasionados en la
memoria de trabajo10,11. En esta línea, algunos estudios
han puesto de manifiesto que ratones knockout del receptor D1 exhiben un déficit en memoria espacial, lo
que sugiere que este receptor desempeña un papel importante en la cognición mediada por el sistema dopaminérgico al mantener una influencia neuromoduladora en
las funciones de memoria de trabajo espacial de la corteza prefrontal12,13. De este modo, se ha observado que
valores excesivos de cinc producen modificaciones en
las propiedades cinéticas de los receptores D1, lo que
tiene como consecuencia una alteración de la memoria
espacial14. Igualmente, la administración de psicoestimulantes, como la cocaína, produce alteraciones en el
sistema dopaminérgico a través de la mediación de los
receptores D1, y se observa una relación de “U” invertida entre los valores dopaminérgicos y la realización de
tareas cognitivas, puesto que una estimulación excesiva
o deficiente de este receptor perjudicaría la memoria de
trabajo. Además, la sensibilización a la anfetamina tras
un tratamiento de 6 semanas en primates produce un importante déficit de la memoria de trabajo espacial, que
se correlaciona con una reducción en los valores de
turnover de dopamina en la corteza prefrontal y en el estriado15. Así, se ha identificado una inhibición presináptica sobre conexiones corticales excitatorias a través de
los receptores dopaminérgicos D1, de modo que la acción normal de la dopamina consistiría en reservar la activación neuronal durante la realización de procesos de
memoria de trabajo.
En este sentido, se ha observado que el bloqueo de los
inputs a la corteza prefrontal o de los receptores dopaminérgicos D1 localizados en la corteza prefrontal interfieren en la realización de las pruebas de memoria de
trabajo16,17, mientras que los agonistas dopaminérgicos
aplicados localmente incrementan la actividad de disparo sostenido de las neuronas de la corteza prefrontal y
codifican información mnemónica18. No obstante, las
especificidades de esta modulación son complejas. En
general, los receptores D1, pero no la activación de los
receptores D2, parecen ser un requisito para una realización óptima de la memoria de trabajo19. Para comprender la regulación de las neuronas de la corteza prefrontal
mediada por los receptores D1, hay que tener en cuenta
que éstas desempeñan un papel primordial en las bases
celulares de la memoria de trabajo. Así, a escala celular,
la dopamina ejerce muchos efectos en las corrientes sinápticas dependientes de voltaje en las neuronas de la
corteza prefrontal, de manera que, a través de los receptores D1, la dopamina potencia la corriente de sodio20,
mientras que reduce de forma más lenta la inactivación
21
de la corriente de potasio en las neuronas de la capa más
profunda de la corteza prefrontal y potencia la excitabilidad21,22. Asimismo, afectaría diferencialmente varios
canales de calcio activados por alto voltaje, produciendo
una reducción en las corrientes dependientes de estos
canales23. Además, la dopamina por medio de los receptores D1 también tiene un mayor impacto en la gran mayoría de corrientes sinápticas, y potencia tanto receptores NMDA (corrientes excitatorias), como receptores
GABA-A (corrientes inhibitorias), mientras que reduce
ligeramente las corrientes mediadas por los receptores
AMPA24-26. Por tanto, sería la activación de los receptores D1 la responsable de la modulación de las neuronas
piramidales de la corteza prefrontal y, por consiguiente,
de la regulación óptima de los procesos cognitivos27.
En suma, los receptores para la dopamina D1 regularían los procesos cognitivos mediados en la corteza prefrontal, mediante la potenciación de las corrientes excitatorias de los receptores glutamatérgicos NMDA y las
corrientes inhibitorias de los receptores GABA-A, así
como la reducción de las respuestas excitatorias mediadas por los receptores para el glutamato AMPA, de manera que su disfunción supondría deficiencias en dichos
procesos28-31.
Experimentos en los que se ha examinado la liberación de dopamina en la corteza prefrontal durante tareas
de memoria de trabajo han puesto de manifiesto que la
señal dopaminérgica en la corteza prefrontal está presente durante la codificación y el uso de la información
de la memoria de trabajo, pero no en su retención32,33.
Esta conclusión es consistente con el papel de la corteza
prefrontal en su capacidad para usar la memoria y trabajar con ella, más que un almacén de información mnemónica8. Así, en la corteza prefrontal existiría un equilibrio entre los receptores D1 y D2 que repercutiría sobre
la neuromodulación de la dopamina en los procesos
cognitivos regulados por la corteza prefrontal, de manera que la dopamina actuaría expandiendo o inhibiendo la
amplitud de la información retenida en la memoria de
trabajo que se almacenaría en las redes neuronales que
la conforman8.
Por otro lado, se han relacionado las reducciones del
transportador de dopamina (DAT) con déficit en funciones ejecutivas y memoria episódica, de modo que el déficit cognitivo sería mediado por reducciones en la densidad de DAT. Estos resultados sugieren que el DAT es
un poderoso mediador de los cambios cognitivos relacionados con la edad34. Asimismo, también se ha relacionado con la edad la disminución en el número de receptores D1 y D2, lo que podría deberse a una regulación a la baja de dichos receptores por el incremento de
los valores de dopamina tras la reducción de DAT. Dado que se ha descrito una importante relación entre la
función dopaminérgica estriatal y los procesos cognitiPsiq Biol. 2005;12(6):232-6
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vos relacionados con la edad, hay que tener en cuenta
que el estriado mantiene conexiones recíprocas importantes con el neocórtex y el tálamo, de manera que alteraciones en algunos de los componentes de la red frontoestriatal podrían llevar a cambios funcionales y estructurales en algunos de los componentes del circuito. Así,
una alteración de la funcionalidad del sistema nigroestriatal podría tener como consecuencia un empobrecimiento de los inputs al lóbulo frontal, lo que reduciría la
capacidad ejecutiva de la memoria de trabajo. De este
modo, un déficit del mecanismo dopaminérgico-frontal
podría tener como consecuencia cambios en el procesamiento de contextos relacionados con la edad, lo que
llevaría a la pérdida de dominios cognitivos como la
atención, la inhibición y la memoria de trabajo35.
Dreher y Burnord36 han propuesto un modelo integral
de los efectos fásicos y tónicos de la dopamina en el
mantenimiento de las representaciones de la memoria de
trabajo en la corteza prefrontal. El planteamiento inicial
parte de que la dopamina modularía la eficacia de los inputs en las neuronas piramidales de la corteza prefrontal
para impedir interferencias durante su mantenimiento
activo. De este modo, la liberación de dopamina fásica,
debido a descargas de las neuronas dopaminérgica, actuaría en una escala de tiempo corta (unos pocos segundos), mientras que el modo tónico de la liberación de
dopamina actúa, independientemente del disparo de las
neuronas dopaminérgicas, en una escala de tiempo larga
(unos pocos minutos), de manera que ambos modularían
la entrada o restricción de inputs que llegarían a las neuronas de la corteza prefrontal.
Además, estudios en roedores, donde se han realizado
lesiones neurotóxicas sobre diferentes áreas de la corteza prefrontal, han revelado la especificidad de las áreas
prelímbicas e infralímbicas en la ejecución de tareas que
suponen una participación de la memoria de trabajo espacial. Estas áreas prefrontales son de particular interés,
ya que reciben proyecciones del subiculum y del área
CA1 del hipocampo y del núcleo accumbens, además de
mantener conexiones recíprocas con la amígdala37-39.
En este sentido, se ha propuesto un circuito cerrado
entre corteza prefrontal y el área tegmental ventral, cuyas proyecciones de las neuronas dopaminérgicas estarían implicadas en los valores dopaminérgicos corticales,
de manera que cuando los valores de dopamina son bajos, el circuito cortical se presentaría menos activado
debido a la insuficiente transmisión glutamatérgica. En
cambio, cuando los valores de dopamina son excesivos,
la actividad de la corteza prefrontal estaría suprimida
por la activación excesiva de las interneuronas en la corteza40.
Asimismo, la conexión existente entre corteza prefrontal e hipocampo a través de un circuito neuronal que
conecta el subículum y el área CA1 del hipocampo con
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las áreas órbitofrontal y prelímbica de la corteza prefrontal está implicada en aspectos de procesos cognitivos y de memoria, donde los sistemas dopaminérgicos
ascendentes mesocortical, mesolímbico y nigroestriatal
desempeñan un papel crucial en funciones controladas
por estas estructuras y sus interconexiones. Además, la
corteza prefrontal y el hipocampo proyectan al núcleo
accumbens, que recibe una inervación dopaminérgica
densa procedente desde el área tegmental ventral, estructuras involucradas en el refuerzo, en conductas dirigidas a metas y en el control de la actividad locomotriz.
De este modo, la existencia de conexiones directas entre
el hipocampo, la corteza prefrontal y el núcleo accumbens sugieren que estas estructuras operan como una
unidad integrada, donde el sistema dopaminérgico ascendente que inerva a estas estructuras podría modular
la información sináptica en distintas zonas de estos circuitos5.
La memoria declarativa se encuentra mediada por redes neuronales en el lóbulo temporal medial/sistema parahipocampal, donde las funciones ejecutivas y la atención dependen fuertemente de un circuito integrado dentro del lóbulo prefrontal5,41. Existen evidencias de que
los dos sistemas corticales funcionan como sistemas
complementarios en procesos cognitivos normales, incluyendo el aprendizaje y la memoria, y la interrupción
de las comunicaciones entre ambos lleva a déficit profundos. Witter et al41, según sus propios experimentos
anatómicos realizados en ratas, sugieren que esta conexión es mediada por, al menos, 3 vías directas e indirectas paralelas. La primera de ellas hace uso de proyecciones directas desde la formación hipocampal a la corteza
prefrontal, así como rutas indirectas paralelas a través
de la región parahipocampal. La segunda comprende las
conexiones de ambos dominios con partes conectadas
intrínsecamente de la corteza singular anterior y posterior. Finalmente, conexiones recíprocas con el núcleo talámico intralaminar conforman la tercera vía,
mediante la cual interactúan los sistemas hipocampalprefrontal.
Floresco et al42 plantearon que un circuito neuronal
entre el hipocampo y la corteza prefrontal supondría una
vía esencial por la que la información espacial se integraría en funciones cognitivas y en la planificación de
procesos motores mediados por la corteza prefrontal.
Estos autores mostraron que lesiones que desconectaban
el subículum y el área CA1 del hipocampo con el área
prelímbica de la corteza prefrontal perjudicaban la realización de tareas que implicaban memoria de trabajo espacial. Así, las sinapsis que se establecen entre la corteza prefrontal y el hipocampo son modificables y pueden
expresar diferentes formas de plasticidad que juegan un
papel importante en la regulación de diferentes funciones de aprendizaje y memoria, como la consolidación de
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la información y la memoria de trabajo43. Por otro lado,
algunos autores han propuesto diferencias en la función
atencional entre el hipocampo y la corteza prefrontal, de
modo que mientras el hipocampo estaría implicado en la
atención selectiva, la corteza prefrontal medial estaría
involucrada principalmente en procesos de atención sostenida44. Wall y Messier45 propusieron una posible conexión entre el hipocampo y la corteza prefrontal en torno a procesos atencionales, donde el hipocampo funcionaría como un comparador atencional que detectaría
aquellas discrepancias entre el presente y el pasado inmediato, información que sería integrada en la corteza
prefrontal, aunque también se ha relacionado en humanos la región prefrontal dorsolateral, que conecta con la
región parietal, con la atención selectiva46.
Así pues, circuitos neuronales entre la formación hipocampal, la corteza prefrontal y el núcleo accumbens se
encuentran en la base de conductas que suponen el uso
de la memoria para conseguir refuerzo de comida. En este sentido, se ha descrito un aumento en el flujo dopaminérgico en la corteza prefrontal y el núcleo accumbens
en anticipación al refuerzo, mientras que tras el desarrollo de saciedad se registra una disminución de ésta, de
manera que estos procesos estarían modulados por los
receptores D1, al tiempo que estarían relacionados con la
conducta de búsqueda basada en la memoria47.
Por tanto, las neuronas de la corteza prefrontal activamente codificarían la información de la memoria de
trabajo a través de patrones de disparo sostenidos, de
manera que los receptores D1 potencialmente modularían la actividad sostenida de las neuronas de la corteza
prefrontal y la realización de pruebas de memoria de
trabajo31.
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