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EL GENOMA HUMANO
Introducción
Recuerdo histórico
Estructura del DNA
Función del material genético
Organización del genoma
Paradoja del valor C
Genoma de los virus
Genoma de las bacterias
Proyecto Genoma Humano
Objetivos
Resultados
Tipos de secuencias en el genoma humano
Estructura de un gen humano típico
Futuro del proyecto
EL GENOMA HUMANO
Introducción
El genoma es el conjunto de genes que poseen las
células de un organismo.
Los genes están en la base de las funciones que hemos
considerado como específicas de los seres vivos:
Son, en último término, los reguladores del estado
de equilibrio de las células y del organismo (saludenfermedad).
Son los responsables de la estructura y función de
las células, y del mantenimiento de las
características vitales a lo largo del tiempo.
Esta información hereditaria se transmite desde
una célula a todas sus células hijas mediante la
división celular y de un organismo a otro a través
de sus células germinales.
Recuerdo histórico
1865. Mendel: existen factores discretos que no se
mezclan sino que se combinan unos con otros cuando se
transmiten de una generación a otra.
Se trata de entidades estadísticas abstractas. No se
conoce su naturaleza química.
1900-1910. Primeros genetistas: los genes están en los
cromosomas (teoría cromosómica de la herencia).
Un determinado gen ocupa un sitio (locus) concreto en el
cromosoma.
¿Cuál es la estructura química de los genes?
Recuerdo histórico
1928. Griffith: transformación bacteriana.
Cepa S: bacterias lisas
patógenas producen neumonía
Cepa R: bacterias mutantes
rugosas no patógenas
Bacterias lisas (S) inactivadas por
calor son no patógenas
Algunas bacterias de la cepa R
se han transformado en bacterias
de la cepa S y recuperan
actividad patógena
Recuerdo histórico
1941. Beadle y Tatum: un gen – un enzima
Generalización:
La información genética consta esencialmente de
instrucciones para producir proteínas. Son las moléculas
responsables de la mayor parte de las funciones
celulares:
• Enzimas que catalizan todas las reacciones químicas
• Bloques de construcción para las estructuras celulares
• Regulan la expresión génica
• Permiten la comunicación entre las células
• Controlan el movimiento celular
• …
Recuerdo histórico
1944. Avery, McLeod y McCarthy: el DNA es el portador de la
información genética
Recuerdo histórico
1953. Watson y Crick: estructura secundaria del DNA. Inicio de
la genética molecular.
Recuerdo histórico
1966. Nirenberg, Ochoa y Khorana descubren el
código genético.
La secuencia de nucleótidos en el DNA determina la
secuencia de aminoácidos en la proteína
Recuerdo histórico
1970… Varios: ingeniería genética.
2000. Celera y Consorcio público: publicación del
primer borrador del genoma humano.
2003. Celera y Consorcio público: se da por
finalizada la secuenciación completa del genoma
humano.
Era postgenómica (a partir de 2003): estudio de la
regulación de la actividad genética.
Proyecto ENCODE
Proyecto HapMap
Otros proyectos…
JAMES
CRAIG
Primer genoma individual (2007 Venter) WATSON
VENTER
GEORGE
CHURCH
Función del material genético
Una propiedad importante del DNA:
Desnaturalización
hibridación
renaturalización
Función del material genético
Autosintética
Heterosintética
Función del material genético
La estructura del DNA explica el mecanismo de la herencia
Los genes de DNA codifican proteínas
Función del material genético
GENOMA
TRANSCRIPTOMA
PROTEOMA
Función del material genético
Función del material genético
Correlación morfológica
Organización del genoma
Paradoja del valor C
Organismo
x 106 pb
Bacteria
Levadura
Drosófila
Pollo
Ratón
Hombre
Maiz
Salamandra
Lirio
4,7
15
155
1.000
2.600
3.000
15.000
90.000
90.000
C = cantidad de DNA por genoma haploide
Organización del genoma
Tamaño comparativo de diversos genomas
Organización del genoma
Especies muy próximas, pueden tener
cariotipos muy diferentes
No existe ninguna relación directa entre la complejidad de las
especies, el número de cromosomas y el tamaño del genoma
Parece que cada uno de los genomas y de los cromosomas de
las especies actuales ha surgido por un proceso histórico de
acontecimientos genéticos único, realizado al azar y sometido a
las presiones de la selección a lo largo de la evolución
Organización del genoma
Genoma de los virus
Pequeño
Compacto
Algunos genes superpuestos
Genoma de las bacterias
Menor que el de los eucariotas
Compacto
Muy poco DNA repetido
Los genes relacionados
funcionalmente
aparecen agrupados
Organización del genoma
Genome de eucariotas
Grande
Mucho ADN repetido
Genes formados por exones e intrones
Proyecto Genoma Humano
Objetivos:
■ Determinar la secuencia completa de nucleótidos
■ Almacenar toda la información en bases de datos
■ Mejorar los métodos de análisis
■ Identificar los genes que existen en el genoma humano
Fechas importantes:
■ 1990: Inicio del Proyecto liderado por el Departamento de
Energía y el Instituto Nacional de la Salud (USA)
■ Junio 2000: Se completa el borrador de todo el genoma
humano
■ Febrero 2001: Se hace público el análisis de este
borrador
■ Abril 2003: Se completa la secuenciación y el Proyecto se
declara terminado
Estado actual del Proyecto Genoma Humano
Mayo 2006
Abril 2005
Abril 2006
Marzo 2006
Abril 2005
Abril 2006
Enero 2006
Septiembre 2005
GENOMA COMPLETO
Marzo 2006
Secuenciación del genoma humano
Método de estudio
cromosoma completo
contigs
secuenciación de cada contig
búsqueda informática de las secuencias de superposición
alineación y ordenación de todos los contigs
Proyecto Genoma Humano
GENOMA HUMANO
Longitud del DNA
3.2 por 109 pb
Número de genes
25.000 aproximadamente
Gen más largo
2.4 x 106 pb
Tamaño medio de los genes
27.000 pb
Número menor de exones por gen
1
Número mayor de exones por gen
178
Exón más largo
17.106 pb
Exón más corto
145 pb
Número de pseudogenes
Más de 20.000
Porcentaje de DNA de exones
1.5%
Porcentaje de DNA en otras
secuencias muy conservadas
3.5%
Porcentaje de DNA en elementos muy
repetidos
50% aproximadamente
Existen genes con secuencias muy parecidas dentro de la misma
especie (parálogos), o entre especies distintas (ortólogos).
Proyecto Genoma Humano
Resultados:
Disposición de los genes
• El genoma humano tiene zonas ricas en genes, donde
predominan los nucleótidos G y C.
• Existen zonas con pocos genes (“desiertos”), donde
predominan los nucleótidos A y T.
• Los genes se concentran en regiones al azar del genoma,
con grandes espacios de DNA no codificante entre ellos.
• Existen “islas” de unas 30.000 bases C y G repetidas,
adyacentes a las zonas ricas en genes, que parecen formar
una barrera entre éstos y el resto del genoma.
• El cromosoma 1 es el que más genes tiene (3141), y el
cromosoma Y el que menos (231).
Proyecto Genoma Humano
Resultados:
Algunos genomas secuenciados completamente
Organismo
Tamaño (Bases)
Genes estimados
Homo sapiens
3.200 millones
25.000
Mus musculus
2.600 millones
25.000
Arabidopsis thaliana
100 millones
25.000
Cenorhabditis elegans
97 millones
19.000
Drosophila melanogaster
137 millones
13.000
Sacaromices cerevisiae
12.1 millones
6.000
Escherichia coli
4.6 millones
4.200
Virus de la inmunodeficiencia humana
(HIV)
9.700
9
Tipos de secuencias en el genoma humano
REPETIDAS
Localizadas
Centrómeros
Telómeros
Dispersas
LINES (6 - 8 Kb, 100 copias completas y 850.000 incompletas)
SINES (Alu 300pb, 1.500.000 copias)
Retrovirus endógenos (HERV)
Mini y microsatélites
UNICAS
Genes
Pseudogenes
Tipos de secuencias en el genoma humano
Tipos de RNA transcritos en el GH
•
mRNA (codifica proteínas)
•
rRNA (ARN ribosómico, forma la estructura básica del ribosoma y
cataliza la síntesis de proteínas)
•
tRNA (ARN de transferencia, adaptador entre el mRNA y los
aminoácidos en la síntesis de proteínas)
•
snRNA (ARN nuclear pequeño, interviene en el splicing del pre-mRNA)
•
snoRNA (ARN nucleolar pequeño, actúa en el procesamiento y
modificación química de los rRNAs)
•
scaRNA (RNAs pequeños de Cajal, modifica los snoRNAs y snRNAs)
Tipos de RNA transcritos en el GH (2)
• miRNA (microARN, regula la expresión génica bloqueando
la traducción de determinados mRNAs)
• siRNA (ARN pequeño de interferencia, bloquea la
expresión genética degradando selectivamente mRNAs y
formando estructuras compactas de cromatina)
• TER (ARN de la telomerasa, participa en la síntesis de los
telómeros)
• lncRNA (RNA largo no codificante, pueden actuar en la
activación o represión de genes)
• Xist (Inactivación del cromosoma X)
Estructura de un gen humano típico
Proteínas
reguladoras
distales
Proteínas
reguladoras
proximales
Factores
generales de
transcipción
RNA polimerasa II
Proteínas
reguladoras
Gen X
TATA
Secuencia
reguladora
DNA
espaciador
Promotor basal
RNA transcrito
REGIÓN DE CONTROL DEL GEN X
Los promotores que solo son reconocidos por factores de transcripción
generales y proximales controlan los genes constitutivos (housekeeping genes),
es decir, los que se expresan en todas las células del organismo
Los factores de transcripción que actúan sobre los promotores distales, controlan
la expresión de los genes inducibles, que se expresan solamente en tejidos
específicos
Estructura de un gen humano típico
DNA
genómico
RNA
inmaduro
1
2
3
4
5
1
2
3
4
5
RNA
maduro
1 2 3 45
exones
intrones
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Estructura de un gen humano típico
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JGDGVPANMRNBHYQBAGDKIRBMVHFIKFBBCDJNHGCARNECHI
Volume 489 Number 7414 pp5-170
6 September 2012
http://www.nature.com/encode/#/threads
ENCODE (Encyclopedia Of Dna Elements)
Objetivo: describir los elementos funcionales que hay en el genoma
442 científicos
10 años de trabajo
Estudian 147 tipos celulares distintos (hay unos 2.000)
Resultado: a más del 80% del genoma humano se le ha asignado una
función
Algunas funciones de las partes no codificantes:
•Son sitios a los que se pueden unir proteínas y afectar a la expresión de
genes próximos o distantes
•Transcriben moléculas de RNA que nunca se traducen a proteínas
•Afectan al plegamiento y compactación del DNA
Nature 1 noviembre 2012
Proyecto Genoma Humano
Lo que todavía no conocemos
• Número de genes, localización exacta y funciones.
• Regulación genética. Coordinación de la expresión genética,
síntesis de proteínas y eventos post-traduccionales
• Estructura y organización de los cromosomas.
• Tipos de DNA no codificante, cantidad, distribución y funciones.
• Interacción de proteínas en complejos macromoleculares.
• Conservación evolutiva entre organismos diversos.
• Proteomas (contenido y función de todas las proteínas) de los
organismos.
• Identificación de genes de susceptibilidad a enfermedades, en
base a variaciones de su secuencia.
• Identificación de genes implicados en enfermedades complejas
(multigénicas).
Proyecto Genoma Humano
Posibles beneficios
Medicina Molecular
• Mejorar el diagnóstico de la enfermedad
• Detectar la predisposición genética a la enfermedad
• Terapia génica
• Diseño de fármacos (farmacogenómica) en base a
perfiles genéticos individuales
• Identificación de muestras de DNA (medicina forense)
• Medicina personalizada