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TRATAMIENTO DE LA ENDOMETRIOSIS PÉLVICA
Dra Mª Teresa Gómez, Junio 2004
Servicio de Obstetricia y Ginecología
TEORÍAS ETIOPATOGÉNICAS
DISEMINACIÓN O TRASPLANTE DE CÉLULAS ENDOMETRIALES
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Teoría
Teoría
Teoría
Teoría
Teoría
Teoría
de la implantación (Sampson,1921)
de trasplante mecánico
de las metástasis linfáticas y vasculares
de la extensión directa
uterotubárica
compuesta
TEORÍAS DE METAPLASIA
* Teoría de la metaplasia celómica (Meyer,1919)
* Teoría de la inducción
* Teoría de los restos embrionarios
ALTERACIONES INMUNOLÓGICAS Y ENDOMETRIOSIS
-Defecto en la actividad NK en sangre periférica. Correlación entre
el descenso de la actividad y la severidad de la enfermedad ( Vigano,
Oosterlynck 1991)
-Incremento de la celularidad del líquido peritoneal a expensas del
número de macrófagos. Hiperreactividad (Hill,1988)
-Descenso de la inmunidad celular mediada por céls T (Starseva, 1980)
-Hiperreactividad de células B (Starseva, Weed y Arquembourg 1980)
Presencia de autoanticuerpos antiendometriales (Mathur, 1982, 1995)
-Alteración en la expresión de integrinas, factores de crecimiento y
otras moléculas protéicas (Gebel, 1995)
COMPLEJIDAD ETIOPATOGÉNICA
TRATAMIENTOS CONTROVERTIDOS, INCIERTOS
Y NO DEFINITIVOS
TRATAMIENTO DE LA ENDOMETRIOSIS
• MÉDICO: Tratamientos hormonales clásicos
Analgésicos
Otros
• QUIRÚRGICO: Conservador / Radical
• MÉDICO – QUIRÚRGICO
• REPRODUCCIÓN ASISTIDA
• NUEVOS ENFOQUES TERAPEÚTICOS (inmunomoduladores)
ALGORITMO DE TRATAMIENTO
- No es posible generalizar de manera absoluta
-Las endometriosis asintomáticas, sin daño tisular, no deben ser
consideradas como enfermedad y no deberían ser tratadas (Wardle
1993, Valle RF 2003)
Documento de consenso, Gambone JC, 2002
SEGO, Matorras, 2003
-Paciente con sintomatología leve, poco florida y en estadios iniciales:
TTO FARMACOLÓGICO
- Edad, deseos reproductivos, estadío, CLÍNICA (Valle RF, 2003)
(excepción paciente estéril -> laparoscopia Qx)
-Paciente sintomática, con cuadros graves y estadíos avanzados:
TTO QUIRÚRGICO
TTO COMBINADO
ANTICONCEPCIÓN HORMONAL ORAL
-Kistner (1975): Pseudoembarazo. Decidualización del endometrio
y atrofia de las lesiones endometriósicas
A FAVOR:
- Buena efectividad (Vercellini P, 2003, 75-80%)
- Bajo coste
- Escasos efectos secundarios
- Método anticonceptivo
EN CONTRA:
- Recidiva clínica tras 6 meses sin tto. (Moore J, 2000)
- Escasez de estudio actuales
DANAZOL
-Derivado de 17α etinil-testosterona (menopausia)
- Aumenta la testosterona libre (proteína de transporte)
- Inhibe a nivel central la secreción de FSH y LH
- Efecto inhibitorio directo de la esteroidogénesis ovárica
A FAVOR:
Altamente eficaz en el alivio de los síntomas (estadios iniciales)
Estudio clásicos, 100% resolución de dolor pélivco
Mingarez DA, 2000, 90%
Rotondi M, 2002, 82’5%
EN CONTRA:
Efectos secundarios hasta en un 85% (androgénicos y anabólicos)
Alto porcentaje de abandono de tratamiento
GESTÁGENOS
- Decidualización y atrofia del tejido endometriósico. Pauta continua
A FAVOR:
Eficacia analgésica del 90% a los 6 meses (Vercellini 1997,2003)
Bajo coste
EN CONTRA:
Efectos secundarios variables (5-20%)
Eficacia anticonceptiva limitada
DIU LEVONORGESTREL
-
Fedele. Fertil Steril.2001;75:485-8
Lockhat. Human Reprod.2004;19:179-48
Potente eficacia analgésica
Contraceptivo
Alta aceptación por las pacientes
Son necesarios estudios más ambiciosos y de mayor seguimiento
GESTRINONA
-19 noresteroide antiprogestacional, androgénico y antiestrogénico
- Atrofia endometrial
A FAVOR:
Alta eficacia (similar al danazol), 90%
Reduce el tamaño de los implantes
Prentice, 2000
EN CONTRA:
Efectos secundarios muy frecuentes, de naturaleza
androgénica y potencialmente irreversibles
AGONISTAS GN-RH
-1971, ocupan los receptores de la Gn-Rh induciendo liberación de FSH y LH,
que se continúa con una supresión de las mismas por agotamiento e hipoE
Revisión Cochrane 2003, Sagsveen M
A FAVOR:
Buena eficacia analgésica (90% mejoría, 50% asintomáticas)
EN CONTRA:
Alto coste
Severidad de efectos secundarios
Pérdida de masa ósea (add back therapy)
ANTAGONISTAS DE LA GN-RH
-Experiencia limitada.
- Kupker W, 2002: Buenos resultados (100% resolución, 15 pacientes)
Alto coste
Importantes efectos secundarios
TTO MÉDICO Y MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA
-Farguhar C. Curr Opin Obstet Gynecol 1998;10:321-32 (79 estudios)
-Prentice A. En: Cochrane Library, 4,2000. Oxford (26 publicaciones)
-Sagsveen M. Cochrane Library, 4, 2003: CD001297 (30 estudios y 2391 m)
-NO SE ENCONTRARON DIFERENCIAS ENTRE LOS DISTINTOS
FÁRMACOS ESTUDIADOS RESPECTO A SU EFICACIA CLÍNICA
-IMPORTANCIA DE LOS EFECTOS SECUNDARIOS EN LA ELECCIÓN
DEL FÁRMACO:
USO RESTRINGIDO DANAZOL Y GESTRINONA
ANALOGOS CON TTO COADYUVANTE
NUEVOS ENFOQUES TERAPEÚTICOS: INMUNOMODULADORES
Teniendo en cuenta la posible naturaleza autoinmune de la enfermedad, se
abren nuevos campos terapéuticos para esta entidad
Los objetivos de estos ttos están encaminados a eliminar las posibles
alteraciones inmunológicas asociadas, ya sea de forma específica (disminuir
niveles de autoanticuerpos) o inespecífica
Existen ensayos con fármacos inmunomoduladores, aunque esporádicos,
algunos en trabajos experimentales, con resultados sugerentes
Diversas drogas hormonales empleadas habitualmente (DANAZOL, GESTRINONA, ANALOGOS) presentan efectos biológicos capaces de modificar
la respuesta inmune
CORTICOIDES
Potentes inmunosupresores. Hacen progresar la endometriosis experimental
La esterilidad asociada a la endometriosis parece estar determinada por la
hiperreactividad de macrófagos, secreción de citocinas, depósitos de Igs y C
-Simón C (1995). La administración de metilprednisolona 20mg/día IM,
3 días, reduce la embriotoxicidad en ratonas.
-Dmowski (1998). La presencia de autoAc en mujeres con endometriosis
afecta negativamente a la implantación, y este efecto puede ser revertido
con la administración de corticoides.
A (endometriosis)
B (esterilidad otras causas)
Tasa de gestación ciclo
25%
29%
HASTA LA FECHA NO MÁS ENSAYOS CLÍNICOS
DMOWSKI (1998)
AutoAc positivos
AutoAc negativos
Tasa de gestación
por ciclo FIV
22’9%
47’7%
Tasa de gestación
CORTICOIDES
80%
46%
VERAPAMILO
Agente bloqueador de los canales de Ca, con numerosos efectos sobre las
células inmunes:
- Inhibe la activación de los macrófagos in vitro
- Disminuye la síntesis de interferon gamma
- Reduce la actividad de las células NK
Steinleitner (1991). Administrando el fármaco de forma periovulatoria a hamster
Con endometriosis experimental se corrigió satisfactoriamente su fertilidad.
Szamatowicz (2000). Es eficaz para regenerar la capacidad de fagocitosis de los
Macrófagos peritoneales, lo que implica disminución del tamaño de las lesiones
Pélvicas. Se precisan estudios más amplios.
HASTA LA FECHA, NO MÁS ENSAYOS CLÍNICOS
PENTOXIFILINA
Derivado metilxantínico, potenciador de la motilidad espermática, capaz de
Inhibir la activación de los macrófagos.
Steinleitner (1991). Mejora la fertilidad de las ratonas
Szamatowicz (2000). No mejoró, ni empeoró la fertilidad en mujeres con E
EN ESTUDIO ACTUALES, PUBLICADOS EN EL 2004,
INDOMETACINA
TODAVÍA SE HABLA DE ESTE TIPO DE TRATAMIENTOS
COMO
ALTERNATIVA
A LOS
HORMONALES
Recupera
la función
de los macrófagos
peritoneales.
CLASICOS,
PARA HACER
REGRESAR
ENFERMEDAD
Braun
(1992). Mejora
la fertilidad
en mujeresLA
con
endometriosis
GAMMAGLOBULINAS
Gleicher (1992). Sugirió importantes efectos beneficiosos
Hasta la fecha, no ha habido ningún ensayo clínico ni experimental
INTERLEUKINA 2 RECOMBINANTE
Citocina producida por los linfocitos T CD4, capaz de promover la proliferación
de linfocitos B y T
Estudios celulares in vitro, demostraron que la estimulación con IL2 de células
citotóxicas de pacientes con endometriosis, aumentaron su citotoxicad.
Melioli, 1993 – Oosterlynck, 1994 – Garzetti,1995
Primer y único ensayo clínico. Acien, 2003
.- 24 mujeres sintomáticas, con aumento Ca 125 y endometriomas > 3cm
.- Propuestas para tto. Qx
.- Analogos 2meses (+) punción aspiración del endometrioma (+) instilación de
600.000 UI de IL2-R en el quiste
RESULTADOS: Buena eficacia analgésica
Mejora de la fertilidad
No recidivas
No efectos secundarios
INHIBIDORES DE LA AROMATASA
.- Zeitoun y Bulun, 1999. Importancia de la expresión de la aromatasa en la
fisiopatología de la endometriosis.
.- Enzima llave para la biosíntesis de los estrógenos
Ovario, piel, tejido adiposo y cerebro. No endometrio normal
Expresión aberrante en el endometrio ectópico (progresión de la enf)
.Estrógenos
Estimulación de la ciclooxigenasa-2
Actividad aromatasa
Aumento de PGE2
Shippen ER. Fertil Steril. 2004 May; 81(5):1395-8
TTO. EXITOSO DE 2 PACIENTES CON END. SEVERA CON ANASTROZOL
Diagnóstico laparoscópico
Anastrozol oral 21 días (7 no) durante 6 ciclos
Rápida y progresiva reducción de los síntomas (3meses)
Ausencia de síntomas tras 24 meses sin tto.
Gestación en ambas pasados 24 meses
A los 15 meses, laparoscopia blanca
Tto bien tolerado
INTERFERONES
.......-
Acción antiproliferativa
Inhibición de la expresión oncogéncia
Inducción de la reversión fenotípica
Efectos sobre la diferenciación celular
Efectos sobre el complejo mayor de histocompatibilidad
EFECTO INMUNOMODULADOR
Efecto antiviral
El interferón alfa 2-B reduce el tamaño de los implantes de endometriosis
experimental en rata Wistar. Ingelmo Fertil Steril, 1999
Acien. Fertil Steril,2002
Ensayo clínico INF alfa2B, 52 pacientes infértiles, estadíos III-IV
Laparotomía y Qx conservadora
Suero salino
IFN alfa 2B
Mayor número de recurrencias y en menos tiempo con IFN
TRATAMIENTO QUIRÚRGICO
-Pritts EA. Endocrinol Met Clin North Am. 2003 Sep; 32(3):653-67
-Olive DL. Ann N Y Acad Sci. 2002 Mar;955:36-72
-Donnez J. Human Reprod 2002; 8(1):89-94
-Howard FM. J Am Assoc Gynecol Laparosc. 2000; 7 (4):477-88
- Con máximo nivel de evidencia, la indicación princeps del tto. Qx es la E en
estadíos iniciales asociada a esterilidad.
-En estadíos moderados-severos el tto. Qx aporta beneficios frente al médico.
- El tto médico post-Qx reduce significativamente el dolor pélvico, pero a los
6 meses de suspender el tto, no existen diferencias entre pacientes con o sin
tto coadyuvante
-En pacientes estériles sometidas a Qx y posteriormente a FIV, el tto supresor
con análogos y la prematuridad de las TRA mejoran los resultados.
TRATAMIENTO COMBINADO
Soysol S. Human Reprod. 2004 Jan; 19(19):160-7
-Comparación del efecto postQx entre goserelina / goserelina más anastrozol
- Prospectivo, aleatorizado, 80 pacientes E severa
- Cascada celular inflamatoria in situ y/o sangre periférica propia de la E,
permitiría la aromatización de los andrógenos adrenales y de ahí el fracaso
de algunos ttos.
-La asociación postQx de análogos e inhibidores de la aromatasa incrementa
el intervalo libre de enfermedad y disminuye la intensidad de los síntomas
cuando éstos aparecen
Vercellini. Fertil Steril. 2003 Aug; 80(2):305-9
-Comparación Qx – DIU LNG / Qx – Manejo expectante
-Prospectivo, aleatorizado, 40 pacientes con dismenorrea moderada-severa
-Tras un año, pacientes con DIU, recurrencia sintomática 10%
pacientes sin DIU, recurrencia sintomática 45%
- El DIU LNG reduce el riesgo de recurrencia de síntomas
TRATAMIENTO QUIRÚRGICO
-Principios de microcirugía: irrigación, manejo cuidadoso, hemostasia, suturas
- LAPAROSCOPIA / laparotomía. Mismos resultados. Habilidad del cirujano
- Inspección meticulosa de la pelvis para identificar lesiones. ELIMINACIÓN
TOTAL.
-Implantes. Destrucción (bipolar, láser) o escisión
- Endometriomas.
Apertura del quiste
Succión del contenido y lavado
Tracción de la cápsula y extirpación completa (recurrencias)
Correcta hemostasia
Cicatrización por 2ª intención
Extracción de toda la cápsula de la cavidad (E extragenital)
Lavados
TRATAMIENTO QX DEL DOLOR
NEURECTOMÍA PRESACRA
-1899. Jabouloy y Ruggi. Muy utilizada hasta aparición de AINEs y AHO
-Plexo hipogastrico superior a nivel de la V lumbar. Vías aferentes de vísceras
pélvicas excepto ovario y 1/3 distal tubárico.
-Precisa exhaustivo conocimiento de la anatomía retroperitoneal y avanzada
habilidad del cirujano.
LUNA
-Ablación de nervios uterosacros vía laparoscópica.
-Vias aferentes sensitivas pélvicas por medio del plexo Lee Frankeuhouer
- Sección de ligamentos uterosacros. Más sencillo, poco peligroso
Zullo F. 2003 y 2004
-Estudio prospectivo, aletorizado. 140 pacientes
-Tras 12 y 24 meses de cirugía, la frecuencia y severidad del dolor es
significativamente más baja
CONCLUSIONES
• La endometriosis sólo debe ser tratada cuando existan síntomas y /o
signos de progresión de la enfermedad.
• En estadíos iniciales (no estériles) está indicado el tto. médico
• La eficacia para los fármacos hormonales estudiados es similar
• Se deben evitar los fármacos con severos efectos secundarios
• No existen evidencias para los tratamientos inmunomoduladores
• El tto quirúrgico debe reservarse para estadíos avanzados.
• El tto médico postcirugía reduce el dolor, pero tras 6 meses sin tto
no existen diferencias entre pacientes con o sin tto. adyuvante