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Boletín de Información de Medicamentos Centro Información de Medicamentos Servicio de Farmacia Julio 2016 Nº2 [email protected] http://www.humv.es/webfarma/ En este número… Contenido GENERAL ............................................................................................... 3 El boletín de información de medicamentos (BIM) es elaborado por el Centro de Información de Medicamentos del Servicio de Farmacia del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla (HUMV). Incluye resúmenes de los artículos de la literatura biomédica relacionados con medicamentos y considerados más interesantes. Los resúmenes son elaborados por farmacéuticos del Servicio de Farmacia del HUMV durante las sesiones bibliográficas semanales. Esta publicación pretende mantener actualizado al lector y servir de estímulo a la lectura. Problemas de suministros de medicamentos ......................................... 3 DERMATOLOGÍA ................................................................................... 3 Ensayos de fase III de Ixekizumab en la psoriasis en placa moderada a grave.......................................................................................................... 3 ENFERMEDADES INFECCIOSAS ............................................................ 4 Ensayo aleatorizado de Clindamicina versus Trimetoprim-Sulfametoxazol en infección no complicada ........................................................................ 4 FARMACOLOGIA ................................................................................... 5 Manejo de la interacción de Everolimus y Voriconazol en pacientes receptores de trasplante pulmonar ............................................................ 5 NEUMOLOGÍA ....................................................................................... 6 Nuevas formulaciones antimicrobianas inhaladas para uso en Fibrosis Quística ...................................................................................................... 6 NEUROLOGIA ........................................................................................ 7 Asociación entre el uso de antipsicóticos y el riesgo del mortalidad en la enfermedad de Parkinson .......................................................................... 7 medicamentos ONCOLOGIA ......................................................................................... 8 Administración secuencial de Nivolumab e Ipilimumab en pacientes con melanoma avanzado ................................................................................... 8 Aumento del riesgo de cáncer de piel de células escamosas tras tratamiento con Vismodegib en carcinoma basocelular ................................................ 9 SEGURIDAD CLÍNICA ............................................................................ 9 Uso de Pioglitazona y riesgo de cáncer de vejiga y otros cánceres en personas con Diabetes ............................................................................... 9 GENERAL Problemas de suministros de medicamentos Información sobre problemas de abastecimiento y las medidas adoptadas en nuestro hospital en página WEB del Servicio de Farmacia (intranet) en “Problema de suministro de medicamentos” DERMATOLOGÍA Ensayos de fase III de Ixekizumab en la psoriasis en placa moderada a grave Dos ensayos de fase III (UNCOVER-2 y UNCOVER-3) mostraron superioridad a las 12 semanas de tratamiento con Ixekizumab, un anticuerpo monoclonal anti-IL-17 frente a placebo y frente a Etanercept para la psoriasis en placa de moderada a grave. Se han recogido los datos de estos dos ensayos a la semana 60, tal y como se hizo en el ensayo UNCOVER-1. Métodos: Se aleatorizaron 1296 pacientes en el ensayo UNCOVER-1, 1224 en el UNCOVER-2, y 1346 pacientes en el UNCOVER-3 a recibir una inyección subcutánea de placebo (grupo placebo), 80mg de Ixekizumab cada 2 semanas tras una dosis inicial de 160mg (grupo de dosis cada 2 semanas), u 80mg de Ixekizumab cada 4 semanas tras una dosis inicial de 160mg (grupo de dosis cada 4 semanas). Unas cohortes adicionales fueron aleatorizadas en los ensayos UNCOVER-2 y UNCOVER-3 a recibir 50mg de Etanercept 2 veces a la semana. A la semana 12, en el ensayo UNCOVER-3, los pacientes fueron incluidos en un periodo de extensión del ensayo a largo plazo, en el cual recibían 80mg cada 4 semanas hasta la semana 60; a la semana 12 en los ensayos UNCOVER-1 y UNCOVER-2, si el paciente había respondido a Ixekizumab (definido por un índice entre 0 [claro] o 1 [mínima psoriasis]), se aleatorizó reasignándolo a recibir placebo, 80mg de Ixekizumab cada 4 semanas, u 80mg de Ixekizumab cada 12 semanas hasta la semana 60. El objetivo primario fue el porcentaje de pacientes con un índice de 0 o 1 y una disminución de 75% o más del índice PASI (PASI 75) a la semana 12. Resultados: En el ensayo UNCOVER-1, a la semana 12, los pacientes tuvieron una mejor respuesta a Ixekizumab que a placebo; en el grupo de dosificación cada 2 semanas, 81,8% tuvieron un índice de 0 o 1 y un 89,1% una respuesta PASI 75; en el grupo de dosificación a 4 semanas, se obtuvieron un 76,4% y 82,6% respectivamente; y en el grupo placebo los resultados fueron 3,2% y 3,9% (p<0,001 para todas las comparaciones de Ixekizumab con placebo). En los ensayo UNCOVER-1 y UNCOVER-2, entre los pacientes que se asignaron en la semanas 12 a recibir 80mg de Ixekizumab cada 4 semanas, el índice de 0 o 1 se observó en el 73,8% de los pacientes; en el grupo de 80mg de Ixekizumab cada 12 semanas en el 39,0% 3 y en el de placebo en el 7,0%. Los pacientes del ensayo UNCOVER-3 que recibieron la continuación del tratamiento hasta la semana 60, se observó un índice de 0 o 1 hasta en el 73% de los pacientes y un PASI 75 hasta en un 80%. Durante el uso de Ixekizumab se observó neutropenia, infecciones por Candida y enfermedad inflamatoria intestinal. Conclusiones: Los autores concluyen que en los 3 ensayos de fase III el tratamiento con Ixekizumab fue efectivo hasta la semana 60. Como con cualquier tratamiento, se debe sopesar el balance beneficio-riesgo. La eficacia y seguridad de Ixekizumab más allá de la semana 60 son todavía desconocidas. The New England Journal of Medicine, 8 de junio del 2016. Enlace ENFERMEDADES INFECCIOSAS Ensayo aleatorizado de Clindamicina Sulfametoxazol en infección no complicada versus Trimetoprim- Con la aparición de infecciones por Staphylococcus aureus meticilin-resistentes (SAMR) en Estados Unidos, las visitas por infecciones de piel se han incrementado enormemente. Staphylococcus y Streptococcus son considerados como la principal causa de infecciones de piel. Clindamicina y Trimetoprim-Sulfametoxazol son prescritas frecuentemente, pero la eficacia de Trimetoprim-Sulfametoxazol ha sido recientemente cuestionada. Material y método: Se llevo a cabo un ensayo aleatorizado, doble ciego, en 5 servicios de urgencias de Estados Unidos. Pacientes > 12 años con infecciones de piel no complicadas recibieron 300 mg de Clindamicina oral 4 veces al día o Trimetoprim-Sulfametoxazol 320mg/1600 mg 2 veces al día , durante 7 días. Comparamos los resultados principales de la curación de la infección después de 7-14 días y resultados secundarios después de 6-8 semanas de tratamiento. Resultados: La edad media de los pacientes fue de 40 años (rango; 14-76 años); 40,1% apareció SAMR, 25,7% creció Staphylococcus aureus meticilin-susceptibles y 5% Streptococcus. La infección fue curada en 7-14 días en 187 de 203 de los casos (92,1%) de los pacientes tratados con Clindamicina y en 182 de 198 (91,9%) de los pacientes tratados con Trimetoprim-Sulfametoxazol (diferencia de 0,2%). El grupo de la Clindamicina tuvo una menor tasa de recurrencia de la infección después de 7-14 días (1,5% vs 6,6%; diferencia de 5,1%) y después de 6-8 semanas de seguimiento del tratamiento (2% vs 7,1%; diferencia de 5,1%). Otros resultados secundarios fueron estadísticamente similares entre ambos grupos pero con tendencia a favor siempre de la Clindamicina. Los efectos adversos fueron también similares entre ambos grupos de estudio. Conclusión: los autores concluyen que en escenarios dónde la infección por SAMR es prevalente, Clindamicina y Trimetoprim-Sulfametoxazol producen los mismos efectos y reaccíones adversas entre los pacientes con infecciones no complicadas. Clin Infect Dis. 2016 Jun 15;62(12):1505-13. Enlace FARMACOLOGIA Manejo de la interacción de Everolimus y Voriconazol en pacientes receptores de trasplante pulmonar El objetivo de este estudio fue analizar el impacto que supone la administración de Voriconazol en la dosis, la concentración valle y el ratio concentración/dosis (C0/D) de Everolimus, con el objetivo de determinar el manejo adecuado de esta interacción en pacientes receptores de trasplante pulmonar. Material y método. Se llevó a cabo un estudio retrospectivo, desde enero de 2013 hasta febrero de 2014, en 16 pacientes sometidos a un trasplante de pulmón, con un régimen basado en Everólimus estable a los que se añadió Voriconazol oral. Los niveles sanguíneos de Everólimus se determinaron mediante inmunoensayo (Thermo Scientific QMS Everolimus Inmnunoassay) en un analizador Architect-C8000. La prueba de rangos con signo de Wilcoxon se empleó para determinar las variaciones en los parámetros de exposición antes, durante y después de la retirada del azol. El análisis estadístico se llevó a cabo mediante SPSS versión 19.0 (un valor p<0,05 se consideró estadísticamente significativo). Resultados. Se incluyeron 16 pacientes en el estudio. Se observó un incremento de 8,7 veces en el ratio C0/D de Everólimus al introducir Voriconazol. A pesar de haber reducido la dosis inicial un 48,5±20,5%, y posteriormente un 79,5±7,1%, se observó que solamente se alcanzaron niveles óptimos de Everólimus cuando se disminuyó la dosis un 86,6±3,9%. El ratio C0/D retornó a valores similares a los basales al retirar el azol. Se observaron cambios significativos (p<0,05) al comparar los parámetros de exposición antes y después de completar el tratamiento con Voriconazol con respecto al periodo de cotratamiento de ambos fármacos. Conclusión. La administración de Voriconazol oral inhibe de manera potente el metabolismo de Everólimus, requiriéndose reducciones de dosis en torno al 87%. En el momento de la retirada del azol, se debe aumentar la dosis de Everólimus con el objeto de lograr un ratio C0/D similar al de la situación basal. Se recomienda una reducción preventiva del 75% de la dosis de Everólimus con la primera administración del azol. Es necesaria una monitorización frecuente y ajustes correspondientes de dosis de Everólimus hasta alcanzar los niveles diana del fármaco durante la introducción y retirada del azol. 5 Ther Drug Monit; 18 (3): 305-312. Enlace NEUMOLOGÍA Nuevas formulaciones antimicrobianas inhaladas para uso en Fibrosis Quística Objetivo: Revisión de la literatura actual sobre las terapias con antibióticos inhalados en ensayos clínicos para el tratamiento de la fibrosis quística (FQ). Material y Métodos: se realizó una búsqueda bibliográfica a través de PubMed (1975 a septiembre de 2015), International Pharmaceutical Abstracts (1970 a septiembre de 2015), y en MEDLINE (1946 a septiembre de 2015). Se utilizaron los siguientes términos de búsqueda: FQ, Amikacina inhalada, Amikacina liposomal inhalada, Vancomicina inhalada y / o Levofloxacino inhalado. Fueron incluidos estudios fase II y III de eficacia y seguridad, casos clínicos y estudios retrospectivos de Amikacina inhalada, Vancomicina inhalada y Levofloxacino inhalado en pacientes con FQ. Resultados: Tobramicina y Aztreonam para inhalación, ambos actualmente disponibles, han demostrado producir mejoría en la función respiratoria en los pacientes con FQ. Los agentes más nuevos han mostrado una eficacia potencialmente similar, con mejoras en la facilidad de uso. Los limitados datos con los que se contaba, sugerían que Amikacina liposomal inhalada y Levofloxacino inhalado son no inferiores a Tobramicina en términos de mejora de la función respiratoria. Levofloxacino inhalado tiene una menor tasa de hospitalizaciones secundarias a exacerbaciones respiratorias y una reducción en la densidad de Pseudomonas aeruginosa en esputo, en comparación con Tobramicina inhalada. El uso de Vancomicina inhalada se ha documentado en casos clínicos y en dos pequeños ensayos de erradicación retrospectivos, aunque los datos son limitados para apoyar su uso. Conclusiones: Los autores concluyen que las distintas opciones de antibióticos inhalados para el tratamiento de FQ son prometedoras. La introducción de las diferentes clases de fármacos y de formulaciones para el tratamiento de resistencias de Gram negativas y Gram - positivas aumenta el número de opciones para los pacientes, tanto para la erradicación como para el tratamiento de la colonización crónica. Ann Pharmacother February 2016 vol. 50 no. 2 133-140. Enlace NEUROLOGIA Asociación entre el uso de antipsicóticos y el riesgo del mortalidad en la enfermedad de Parkinson Objetivo: Determinar si el uso de Antipsicóticos en pacientes con Parkinson está asociado con un incremento del riesgo de mortalidad. Materiales y métodos: Este estudio de cohortes retrospectivo usó datos de la base de datos Veterans Health Administration desde el año 1999 al 2010 para examinar el riesgo asociado al uso de Antipsicóticos (AP) en una cohorte de pacientes con enfermedad de Parkinson y reciente estabilización de la misma. Las tasas de mortalidad en 180 días se compararon en 7877 pacientes que iniciaron tratamiento con Antipsicóticos y 7877 paciente que no iniciaron la terapia AP (misma edad ± 2,5 años, sexo, raza, la presencia y duración de la demencia, la duración de la enfermedad de Parkinson, delirio, hospitalización y nuevos medicamentos psiquiátricos). Los datos fueron analizados a partir del 19 de octubre de 2012 al 21 de septiembre de 2015. Objetivo primario: Las tasas de mortalidad a los 180 días en los pacientes que iniciaron la terapia antipsicótica en comparación con los que no recibieron antipsicóticos. Resultados: La población de estudio incluyó 7877 pares de pacientes con enfermedad de Parkinson (65 mujeres [0,8%] y 7812 hombres[99,2%] en cada cohorte; edad media de 76,3 años para los que iniciaron la terapia AP y 76,4 años para los que no lo hicieron). El uso de antipsicóticos se asoció con más del doble del Hazar ratio (HR) de muerte en comparación con la ausencia de su uso (HR, 2:35; IC del 95%, 2,08-2,66; p <0,001). El HR fue significativamente mayor para los pacientes que utilizaron antipsicóticos típicos frente a los que usaron antipsicóticos atípicos (HR, 01:54; IC del 95%, 1,24-1,91; p <0,001). Entre los AP atípicos utilizados, los HRs en relación con la usencia de antipsicóticos en orden descendente fueron 2,79 (IC del 95%, 1,97-3,96) para la Olanzapina, 2,46 (IC 95%, 1,94-3,12) para la Risperidona y 2,16 (IC del 95%, 1,88 -2,48) para el fumarato de Quetiapina. Conclusiones: Los autores concluyen que el uso de Antipsicóticos atípicos se asoció con un aumento significativo del riesgo de mortalidad en pacientes con enfermedad de Parkinson, después de ajustar por factores de confusión medibles . Este hallazgo pone de manifiesto la necesidad de cautela en el uso de Antipsicóticos atípicos en los pacientes con Parkinson. Estudios futuros deben examinar el papel de las estrategias no farmacológicas en el manejo de la psicosis en Parkinson. Además, los nuevos tratamientos farmacológicos que no aumentan la mortalidad en pacientes con enfermedades neurodegenerativas necesitan ser desarrollados. JAMA Neurol. 2016;73(5):535-541. Enlace 7 ONCOLOGIA Administración secuencial de Nivolumab e Ipilimumab en pacientes con melanoma avanzado La administración simultánea de Nivolumab e Ipilimumab ha mostrado mayor eficacia que por separado en pacientes con melanoma avanzado, con el inconveniente de un mayor número de efectos adversos graves. Se evalúa si la administración secuencial de Nivolumab seguido de Ipilimumab, ó la secuencia inversa, podrían mejorar la seguridad sin comprometer la eficacia. Material y métodos: Se llevó a cabo un ensayo aleatorizado, de fase II, en nueve centros médicos en Estados Unidos. Se englobó a pacientes con una edad ≥ 18 años, con melanoma irresecable en estadío III ó IV (naïve a quimioterapia ó que habían progresado tras haber recibido un tratamiento como máximo), con un estado general que se correspondiese con un ECOG de 0 ó 1. Se aleatorizaron a recibir 1:1 inducción con Nivolumab endovenoso (3 mg/kg cada 2 semanas) durante 6 ciclos seguidos de Ipilimumab endovenoso (3 mg/kg cada 3 semanas) hasta completar 4 ciclos, ó a la inversa. Tras la inducción, ambos grupos recibieron Nivolumab a dosis de 3 mg/kg cada 2 semanas hasta progresión ó toxicidad inaceptable. El objetivo primario lo constituyeron los efectos adversos de grado 3-5 relacionados con el tratamiento, hasta el final del periodo de inducción (semana 25), en un análisis por intención de tratar. Los objetivos secundarios fueron la proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta a la semana 25 y la progresión de la enfermedad a las semanas 13 y 25. Resultados: Entre abril de 2013 y junio de 2014, se englobó a 140 pacientes y se aleatorizaron a recibir Nivolumab seguido de Ipilimumab (n=70) ó a la inversa (n=70), de los cuales, 68 y 70, respectivamente, recibieron al menos una dosis de fármaco y se incluyeron en los análisis. Frecuencia de efectos adversos grado 3-5 hasta la semana 25 Efectos adversos grado 3-4 más frecuentes (%) -Colitis -Elevación de lipasas -Diarrea Respuesta en la semana 25 (% pacientes) Progresión en semana 13 (% pacientes) Progresión en semana 25 (% pacientes) Mediana de supervivencia global (meses) Nivolumab-> Ipilimumab 34/68 (50%; IC95% 37,6-62,4) Ipilimumab-> Nivolumab 30/70 (43%; IC95% 31,155,3) 10 (15%) 10 (15%) 8 (12%) 28 (41%; IC 95% 29,4-53,8) 14 (20%) 12 (17%) 5 (7%) 14 (20%; IC95% 11,4-31,3) 26 (38%; IC95% 26,7-50,8) 43 (61%; IC95% 49-72,8) 26 (38%; IC95% 26,7-50,8) 42 (60%, IC95% 47,6-71,5) No alcanzada IC95% 23,7-no alcanzada) Mediana de 16,9 (IC95% 9,2-26,5) seguimiento 19,8 meses (IQR 12,8-25,7) Mediana de seguimiento de 14,7 meses (IQR 5,6-23,9) HR 0,48 (IC95% 0,29-0,80) Supervivencia global a los 12 meses (% pacientes) 76 (IC95% 64-85) 54% (42-65) Conclusión. Nivolumab seguido de Ipilimumab parece ser una opción de tratamiento con un mayor beneficio clínico que la secuencia inversa, aunque a costa de más efectos adversos. The Lancet Oncology; 17 (7): 943-955. Enlace Aumento del riesgo de cáncer de piel de células escamosas tras tratamiento con Vismodegib en carcinoma basocelular Los inhibidores de la proteína Smoothened (IS) constituyen una nueva diana en el tratamiento del carcinoma de células basales (CCB), y sus efectos a largo plazo están siendo investigados. Objetivo. Evaluación del riesgo de desarrollar un tumor distinto al CCB tras exposición a IS en pacientes con CCB. Material y métodos. Se llevó a cabo un estudio de casos y controles en el Stanford Medical Center, de pacientes con CCB de alto riesgo diagnosticados entre el 1 de enero de 1998 y el 31 de diciembre de 2014. El análisis se llevó a cabo del 1 de enero al 1 de noviembre de 2015. El grupo de casos lo constituyeron pacientes expuestos a Vismodegib, mientras que el grupo control estaba formado por pacientes que nunca habían llevado tratamiento con un IS. Se calculó el Hazard Ratio (HR) para tumores distintos a CCB tras exposición a Vismodegib, ajustado por covariables. Resultados. El estudio de cohortes comprendió a 180 participantes. La media de edad al diagnóstico fue de 56 (DE 16) años, y 68,9% de los pacientes eran hombres (n=124). Se comparó a 55 casos con 125 controles, agrupando por edad, sexo, radioterapia previa ó tratamiento con Cisplatino, índice de comorbilidad de Charlson, tiempo de seguimiento, inmunosupresión y estado del síndrome de nevo de células basales. Los pacientes expuestos a Vismodegib tuvieron un HR de 6,37 (IC95% 3,39-11,96; p<0,001) de desarrollar un tumor distinto al CCB. La mayoría de los tumores se clasificaron como carcinoma de células escamosos (HR 8,12; IC95% 3,89-16,97; p<0,001). En otro tipo de tumores el HR no fue estadísticamente significativo. Conclusión. El aumento de riesgo de padecer carcinoma de células escamoso tras tratamiento con Vismodegib pone de manifiesto la importancia de la vigilancia de la piel continuada tras iniciar este tratamiento. JAMA Dermatol. 2016; 152 (5): 527-532. Enlace SEGURIDAD CLÍNICA Uso de Pioglitazona y riesgo de cáncer de vejiga y otros cánceres en personas con Diabetes Estudios sugieren que el uso de Pioglitazona está asociado con mayor riesgo de cáncer. Por tanto, el objetivo de este estudio es evaluar si el uso de Pioglitazona en el tratamiento de la Dibetes está asociado a un mayor riesgo de padecer cáncer de vejiga entre otros. Material y métodos: El estudio se realizó en California, seleccionándose cohortes de casos y controles entre personas con Diabetes. Se siguió una cohorte de 193.099 personas de 40 años o más que presentaron cáncer de vejiga entre 1997 y 2002 hasta Diciembre de 2012, entre los cuales 464 personas pertenecientes a los casos y otras 464 personas pertenecientes 9 a los controles fueron además entrevistados acerca de otros factores de confusión. Además, se analizó una cohorte de 236.507 personas de 40 años o más que presentó algún tipo de cáncer adicional entre 1997 y 2005 hasta Junio de 2012. Resultados: Entre las 193.099 personas de la cohorte con cáncer de vejiga, 34.181 (18%) recibieron Pioglitazona (la duración media del tratamiento fue de 2,8 años, con un rango de 0.2-13.2 años) y 1.261 tuvieron indicios de padecerlo. La incidencia de cáncer de vejiga entre los tratados y no tratados con Pioglitazona fue de 89,8 y 75,9 por cada 100.000 personas-año respectivamente. Alguna vez el uso de Pioglitazona no se asoció con el riesgo de cáncer de vejiga (ajustado hazard ratio [HR], 1,06; IC del 95 % , 0,89-1,26 ). Los resultados fueron similares en los análisis de casos y controles (un 19,6 % entre los casos tratados con Pioglitazona y el 17,5 % de los controles; ajustado odds ratio, 1,18 ; IC del 95 % , 0,78-1,80 ) . En el análisis ajustado , no hubo asociación en 8 de los 10 casos adicionales de cáncer ; Nunca se asoció el uso de Pioglitazona con un mayor riesgo de cáncer de próstata ( HR , 1,13 ; IC del 95 % , 01/02 a 01/26 ) ni con el cáncer de páncreas (HR , 1,41 ; IC del 95 % , 1,16-1,71 ). La incidencia de cáncer de próstata y cáncer de páncreas en los tratados con Pioglitazona frente a los no tratados fue de 453,3 frente a 449,3 y 81,1 frente a 48,4 por cada 100.000 personas año, respectivamente. Por tanto, no se observaron patrones claros de riesgo de cualquier tipo de cáncer ni relacionados con la duración del tratamiento ni con la dosis administrada. Conclusión: Los autores concluyen que el uso de Pioglitazona no se asoció con un aumento del estadísticamente significativo del riesgo de padecer cáncer de vejiga, a pesar de que un aumento de este riesgo, como se ha observado anteriormente, no puede excluirse. El aumento del cáncer de próstata y páncreas asociados con el uso de Pioglitazona merecen una mayor investigación para evaluar si éstos son causales o se deben al azar o a una confusión residual. JAMA. 2015;314(3):265-277. Enlace Boletín de Información de Medicamentos Servicio Cántabro de Salud Centro Información de Medicamentos (CIM). Servicio de Farmacia Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Av/ Valdecilla s/n. CP: 39008. Santander. Cantabria. [email protected] http://www.humv.es/webfarma/ Hospital Universitario Marques de Valdecilla Conflicto de interés: Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés que pueda influir en las valoraciones objetivas y científicas del contenido de este boletín. Boletín de Información de Medicamentos. ISSN: 2387-1539 SUSCRÍBASE AL BOLETÍN EN FORMATO ELECTRÓNICO Este boletín sólo se distribuye por vía electrónica. Los profesionales sanitarios que trabajan en HUMV recibirán el boletín en su dirección electrónica de trabajo y no necesitan suscribirse. El resto de profesionales que deseen recibir el boletín deben enviar un e-mail a [email protected] indicando la dirección de correo electrónico en la que desean recibirlo. Puede consultar los números publicados en http://www.humv.es/webfarma/ 11