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Servicio Cántabro de Salud
Hospital Universitario Marqués de Valdecilla
Servicio de Farmacología Clínica
Avda. de Valdecilla s/n, 39008 Santander
Tfno: 942 – 20 33 70
BOLETÍN DE TERAPÉUTICA
Boletín 47: Mayo 2010
SUMARIO
1. Tratamiento antibiótico en la fibrosis quística. A propósito de un caso
Vol. 7– N º 1
TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO EN LA FIBROSIS QUISTICA
A PROPÓSITO DE UN CASO
CONSULTA:
Paciente de 10 años y 24 kg de peso, diagnosticado de fibrosis quística, que ingresa en el hospital
Cantabria procedente de la consulta de neumología
pediátrica, por presentar auscultación patológica y
estado de desnutrición. En cultivo de esputo se aisla
Burkholderia cepacia, sensible a quinolonas (cipro y
levofloxacino) y cotrimoxazol y resistente a aminoglucósidos (genta, tobra y amicacina) En este paciente es
la primera vez que se aisla esta especie bacteriana. Se
consulta para valorar el tratamiento antibiótico más
indicado.
La fibrosis quística, o mucoviscidosis, es una patología
que se hereda con carácter autosómico recesivo. A nivel
mundial, se calcula que una de cada 20 –25 personas es
portadora de un gen FQ, por lo que en España habría
entre 1,5 a 2 millones de personas portadoras de la FQ,
lo que la convierte en la enfermedad genética hereditaria
mas frecuente. Se caracteriza por enfermedad pulmonar
crónica, insuficiencia pancreática exocrina y una elevada
concentración de los electrolitos en el sudor. Hasta hace
pocos años estas alteraciones provocaban la muerte en la
infancia, pero debido a los avances en el tratamiento
dietético, de las alteraciones respiratorias y a la administración de enzimas pancreáticas, se ha conseguido que la
supervivencia media de estos enfermos se alargue más
allá de los 30 años.
Es una enfermedad compleja y aunque afecta a muchos
órganos, el 85% de la mortalidad se ha asociado a la
enfermedad pulmonar, siendo la colonización/ infección
bacteriana complicaciones extraordinariamente frecuentes. Las alteraciones pulmonares comienzan a edades
tempranas de la vida, con una inflamación y aumento de
la viscosidad de la mucosa con la consiguiente infección
crónica de las vías respiratorias. Hay una disminución
progresiva de la función pulmonar con episodios de empeoramiento agudo de los síntomas respiratorios.
I. INFECCIÓN RESPIRATORIA Y PATÓGENOS
La colonización o infección de las vías respiratorias por
diferentes bacterias, justifica la exposición frecuente a
antibióticos, lo que se acompaña inevitablemente de una
mayor incidencia de organismos resistentes.
La colonización bacteriana frecuentemente es producida por staphylococcus aureus y haemophilus influenzae. La proporción de pacientes cuyas secreciones respiratorias contienen Staphylococcus aureus meticilin
resistente ha aumentado del 2,1% en 1996 al 21,2 % en
el 2007.
Como queda reflejado en la Tabla I, las bacterias que se
aislan en estos pacientes, con frecuencia multirresistentes, incluyen Staphylococcus aureus Met-R, Pseudomonas aeruginosa, otros cada vez más comunes, incluído el complejo Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter (Alcaligenes) xylosoxidans y otras, que pueden estar estrechamente relacionadas y tener fenotipos similares, lo que hace difícil su
identificación precisa en el laboratorio.
Aunque su papel en la contribución a la enfermedad
pulmonar en la FQ no está clara, algunos, como la del
complejo B. cepacia, están claramente ligadas a un mal
pronóstico, y tanto el tratamiento como todo lo relacionado con el control de la infección puede suponer un
verdadero reto.
Las bacterias del complejo Burkholderia cepacia son
patógenos oportunistas en los pacientes con fibrosis
quística, que, como hemos comentado, se asocian a un
mal pronóstico. El deterioro pulmonar en pacientes colonizados/infectados, tiene un patrón heterogéneo que
puede conducir a un desarrollo fulminante (síndrome
cepacia). Además pueden aislarse micobacterias no tuberculosas (M. Avium complex, M. Abscessus) o algunas
especies de hongos, no necesariamente asociadas a infección, por lo que no se recomienda su tratamiento a
menos que se demuestre afectación respiratoria atribuída
a ellos.
Tabla 1. Microorganismos aislados en las secreciones respiratorias de los pacientes con FQ. Todas las edades.
Microorganismo
Cultivos positivos en las
vías respiratorias (%)
Staphylococcus aureus
64
S. aureus metilcilin sensibles
52
S. aureus metilcilin resistente
19
P. aeruginosa
55
P. aeruginosa multiresistente
16
H. influenzae
17
Stenotrophomonas maltophilia 13
Burkholderia cepacia complex
B. cenocepacia
3
B. multivorans
Achromobacter (Alcaligenes) xylosoxidans
Micobacterias no tuberculosas
M. avium complex
M. abscessus
Otros
Especies de Aspergillus
Modificada de [16].
II. ANTIBIOTICOS MAS UTILIZADOS.
Se han probado in vitro combinaciones de diferentes
fármacos, frente a P.aeruginosa y B cepacia, pero con
resultados variables sugiriendo que la eficacia del tratamiento antibiótico en pacientes con FQ, no solo podría
verse comprometida por la existencia de patógenos resistentes, sino por la presencia de factores que dificultan el
acceso de los antibióticos a los sitios de acción, como
son: la existencia de biopelículas bacterianas y el alto
flujo de sodio existente en el pulmón de los pacientes
con FQ.
Así, hay que considerar el posible antagonismo producido por diferentes fármacos, que podrían favorecer la
persistencia de las bacterias, independientemente de su
sensibilidad a los antibióticos, como ocurre en el caso de
aquellos que modifican el contenido de sodio (amiloride,
por ejemplo); ya se ha señalado que el aumento de sodio
interfiere con la capacidad de acceso de algunos antibióticos, como por Ej. la tobramicina, a los sitios de acción
en las bacterias.
Los antibióticos orales pueden ser utilizados en las exacerbaciones leves, teniendo en cuenta la sensibilidad del
agente patógeno al antibiótico seleccionado. El tratamiento debe ser continuo durante 14-21 días, dependiendo de la mejoría de los síntomas y las pruebas de
función pulmonar.
Los antibióticos endovenosos están indicados en las
siguientes situaciones: en las exacerbaciones graves, si
no existe alternativa por resistencias bacterianas o se
sospecha incumplimiento terapéutico con los antibióticos administrados por vía oral.
La selección de los antibióticos se apoya en el perfil de
sensibilidad in vitro de las bacterias aisladas. Los microorganismos gram-negativos pueden requerir tratamiento con dos antibióticos, con el objetivo de lograr un
efecto sinérgico.
Si la bacteria aislada es Burkholderia cepacia, como en
el paciente motivo de esta consulta, las opciones de tratamiento son a menudo limitadas, pero algunas cepas
muestran sensibilidad a trimetropin-sulfametoxazol,
doxiciclina, ceftazidima y/o meropenem. Habitualmente
el tratamiento con un sólo antibiótico no es efectivo,
siendo las combinaciones de dos o mas antibióticos las
que muestran mayor eficacia. Ver Tabla 2.
III.
FARMACOCINÉTICA
CODINAMIA .
Y
FARMA-
En los pacientes con fibrosis quística se producen cambios farmacocinéticos que condicionan una dosificación
diferente de los antibióticos para lograr un tratamiento
adecuado. El volumen de distribución, especialmente de
los antibióticos hidrofílicos, está muy aumentado, lo que
podría condicionar la necesidad de administrar dosis
iniciales más altas. El aclaramiento hepático y renal
también están aumentados, como es el caso del sulfametoxazol, aminoglucósidos, o del linezolid, lo que condicionaría dosis de mantenimiento mayores de las habituales.
Estos pacientes generalmente requieren múltiples ciclos
de tratamiento antibiótico con aminoglucósidos, a lo
largo de su vida, por lo tanto es importante ajustar la
dosis mediante la determinación de niveles plasmáticos
para prevenir toxicidad.
Debido al papel fundamental que las infecciones bacterianas desempeñan en la progresión de la enfermedad
pulmonar en pacientes con FQ, se ha probado una gran
variedad de regímenes de antibióticos en el intento de
suprimir las bacterias, reducir el daño de las vías respiratorias y disminuir la frecuencia de las exacerbaciones
agudas.
Se cree que los beneficios potenciales del uso crónico
de antibióticos por vía oral, en general no compensa los
problemas causados por la inducción de resistencia a los
antibióticos y los efectos secundarios, por lo tanto, no se
recomienda esta práctica. Sin embargo, es importante
recalcar que se ha demostrado en ensayos clínicos aleatorizados, un beneficio clínico con la azitromicina, a
pesar de que la P. aeruginosa es habitualmente resistente. Dicho beneficio puede estar explicado por la alteración del fenotipo de la Pseudomona sin inhibir el crecimiento bacteriano o por el poder antinflamatorio atribuido a la azitromicina.
Se han recomendado cursos intermitentes de antibióticos
profilácticos para obtener beneficios con menos riesgo
de resistencia posteriores, sin embargo hay pocos datos
clínicos que documenten la eficacia de este enfoque.
Tabla 2. Antibioticos por vía intravenosa para el tratamiento de las exacerbaciones pulmonares en
los pacientes con fibrosis quistica.
Bacterias
S. aureus
(met-S)
S. aureus
(met-R)
Antibióticos
Cefazolina
Dosis pediátrica
30 mg/kg/8h
Dosis Adulto
1.5 g/6h
Alternativa
Vancomicina
15 mg/kg/6h
1 g/8h
Linezolid iv o vo, en caso de
estar contraindicada la vancomicina
100-125 mg/kg/4-6h
50 mg/kg/8h
15-25 mg/kg/6h
40 mg/kg q8h
4g/4-6h
2g/8h
0.5-1 g/6h
2 g/8h
P. aeruginosa Uno de los siguientes:
Piperacilina
Ceftazidima
Imipenem –cilastatina
Meropenem
+
Tobramicina ó
Amikacina
S. aureus
(met-S) y P.
aeruginosa
Uno de los siguientes:
Piperacilina tazobactan
Ticarcilina-clavulanico*
Cefepime
Imipenem- cilastina
Meropenem
Ciprofloxacino vo ó iv puede
sustituir al aminoglucosido si
la pseudomona es sensible
10 mg/kg/día
3 mg/kg/8h o 10
mg/kg/24h
7.5 mg/kg/8h o 20 7.5 mg/kg/8h o
mg/kg/24h
20 mg/kg/24h
125 mg/kg /6h
100 mg/kg§/4-6h
50 mg/kg/8h
15-25 mg/kg/6h
40 mg/kg/8h
4.5 g/6h
3g/4-6h
2 g/8h
0.5-1g/6h
2 g/8h
Tobramicina ó
10mg/kg/día
10mg/kg/día
Amikacina
20-30 mg/kg/día
20-30 mg/kg/día
+
S.
aureus Vancomicina + los anti- 15 mg/kg/6 h
(met-R) y P. bioticos ya mencionados
contra P aeruginosa (un
aeruginosa
total de 3 antibioticos)
1 g/8h
Ciprofloxacino vo ó iv puede
sustituir al aminoglucosido si
la pseudomona es sensible
Linezolid iv o vo, en caso de
estar contraindicada la vancomicina
Cystic fibrosis: Antibiotic therapy for lung disease. Last literature review version 17.2: mayo 2009.
*Fármacos no comercializados en España. Modificada de [16]
IV.
NUEVAS ALTERNATIVAS EN LA
TERAPEUTICA
ANTIBIOTICA.
Antibióticos por vía inhalatoria
La necesidad de alcanzar la concentración adecuada de
antibióticos, de elevada toxicidad, en el sitio de la infección y las dificultades que ello entraña en los pacientes
con FQ, ha conducido a su utilización por vía inhalatoria. Los nuevos preparados nebulizados, constituyen una
alternativa para el tratamiento en estos pacientes debido
a su fácil uso y a su menor toxicidad con respecto al
tratamiento por vía endovenosa.
Entre ellos resaltan los siguientes :
Tobramicina: antibiótico bactericida, activo frente a la
mayoría de los bacilos gram-negativos, Enterococcus y S
aureus. Se dispone de dos soluciones de tobramicina
para inhalación: (300 mg/5ml). La captación del fármaco
a través de la pared celular bacteriana es dependiente de
energía y se altera en ambientes anaerobios. Así, la baja
presión parcial de oxígeno en los tapones mucosos en la
fibrosis quística puede limitar la eficacia de este fármaco.
En un estudio doble ciego, multicéntrico en 520 pacientes con FQ estable, se determinó que el uso intermitente
de 300mg/12 h durante 28 días, descansando otros 28
días, mejoró la función pulmonar, disminuyó la presencia de P. Aeruginosa en el esputo y redujo el número de
exacerbaciones en comparación con placebo en pacientes con fibrosis quística.
Otro estudio similar, realizado en 258 pacientes para
analizar la farmacocinética y biodisponibilidad de tobramicina en administración por vía inhalatoria, demostró una concentración en el esputo, de 1,23 µg/g mien-
tras que la concentración en sangre, una hora después de
la administración inhalatoria, fue de 0,95 µg/ml. En este
estudio el 95% de los pacientes tuvieron concentraciones
en esputo >25 veces la CMI de las Pseudomonas Aeruginosa aisladas.
Algunos autores recomiendan esta opción como tratamiento continuo ya que produce mejoría del VEF1 y
IMC. Los niveles séricos encontrados son < 1µg/ml y es
muy bien tolerado. No se han recogido casos de toxicidad renal o pérdida de la audición en los ensayos clínicos, pero si tinitus leve o moderado de forma transitoria,
además de casos de broncoconstricción tras la inhalación.
En el caso concreto de este paciente se inició un ciclo
antibiótico de 21 días de tratamiento intravenoso con
ceftazidima y meropenem y tratamiento inhalado con
tobramicina, permaneciendo durante el ingreso asintomático, solo con tos de forma ocasional.
Bibliografía
1.
2.
3.
4.
Colistina inhalada, pertenece al grupo de polimixinas y
son bactericidas contra Gram-negativos. Aunque se utiliza desde hace mas de 20 años en personas con FQ para
el tratamiento de las infecciones con P. aeruginosa, los
ensayos controlados son pocos. Una estudio en 40 pacientes mostró que la inhalación con colistina reduce la
intensidad de los síntomas y puede proteger la función
pulmonar. Cuando se comparó con la tobramicina, esta
última fue superior, en relación con la mejoría de la función pulmonar, mientras que ambos disminuyeron la
carga bacteriana de P. Aeruginosa en el esputo. Generalmente es bien tolerada aunque la bronconstricción es
bastante común, especialmente en pacientes con FQ que
sufren de asma o hiperreactividad de las vías respiratorias
La dosis recomendada es de 150 mg de colistina diluido en 2ml agua estéril / 12 h.
V.
OTROS FÁRMACOS VIA INHALATORIA.
Actualmente se encuentran en estudio en pacientes con
fibrosis quística: aztreonam-lisina, ciprofloxacino liposomal y levofloxacino. Habiendose demostrado que
altos niveles de los mismos, sobre todo del último, presentan mayor eficacia que la tobramicina, aunque los
datos son insuficientes.
VI.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
CONCLUSIONES
Las exacerbaciones pulmonares de los pacientes con fibrosis quística son de difícil manejo. El antibiótico a utilizar está condicionado por el tipo de bacteria aislada. La monitorización de los niveles séricos
debe realizarse cuando esté indicada. Un buen uso de
los antibióticos y la valoración de las nuevas alternativas terapéuticas, podría disminuir la resistencia antibiótica y facilitar el manejo de las exacerbaciones.
16.
17.
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ó 73 373. No urgentes a través del sistema de pases de interconsultas electrónicas)
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Comité de Redacción del Boletín: Dr: Javier Adín, , Dra. Mª Angeles de Cos, Dra. Africa Mediavilla y Dra.
Blanca Sánchez del Servicio de Farmacología Clínica. Con la colaboración de la Dra. Indira Blanco Ramos (R-4
de Farmacología Clínica)