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sumario A pesar de los avances en el tratamiento y las numerosas investigaciones al respecto, las cifras sobre el SIDA en el mundo ofrecen un panorama desolador. En la actualidad, se estima que hay más de 34 millones de seropositivos, un 75% de ellos en el África Subsahariana, y más del 20% de la población adulta infectada en media docena de países. Han fallecido por culpa del SIDA 18,8 millones de personas y sólo en 1999 se infectaron por el VIH, 5,4 millones. No obstante, en los últimos años se ha observado un descenso gradual de la infección por VIH, sobre todo en países desarrollados, que se debe tanto a la prevención como a la asistencia sanitaria y, fundamentalmente, a los nuevos tratamientos antirretrovirales. En general, el declive de la mortalidad por el SIDA alcanzado se correlaciona claramente con la reducción de la carga viral plasmática de forma estable. Infección por VIH/SIDA y relación entre la carga viral y el tratamiento RAS el África Subsahariana, Asia es el continente con más casos de SIDA, y el número de infectados por VIH en Extremo Oriente y Sudeste Asiático aumenta considerablemente, con alrededor de 1,2 millones de casos nuevos cada año, 700.000 de ellos menores de 25 años. Los expertos han advertido que en la India está a punto de desatarse una epidemia de magnitud comparable con la de África. Por lo que respecta a nuestro país, España es desde el año 1990 el país europeo con mayor incidencia anual. El número de nuevos diagnósticos de SIDA anuales aumentó progresivamente desde 1981 hasta 1994 (año de máxima incidencia con 7.000 nuevos casos), y desde entonces la tasa de incidencia ha disminuido casi un 50%, de forma que entre enero y junio de 2000 se estima que se diagnosticaron 1.406 casos nuevos de SIDA (un 7% menos que el mismo período del año anterior). Un dato optimista es el descenso gradual de la infección por VIH observado en los últimos años, sobre todo en países desa- T 18 rrollados, que se debe al conjunto de avances en la lucha contra el SIDA, tanto en la prevención como en la asistencia sanitaria, y fundamentalmente a los nuevos tratamientos antirretrovirales. En general, el declive de la mortalidad por el SIDA alcanzado se correlaciona claramente con la reducción de la carga viral plasmática de forma estable, por debajo de 50 copias/ml. La carga viral es el parámetro que refleja el número de copias de ARN viral por ml. de plasma, y puesto que el VIH es diploide, se puede asumir que el número de virus por ml. de plasma será aproximadamente la mitad del número de moléculas de ARN obtenido en la carga viral. España es desde el año 1990 el país europeo con mayor incidencia anual de casos de SIDA En la actualidad, la carga viral constituye una de las referencias más importantes a la hora de determinar la actuación terapéutica y la utilización de la carga viral plasmática ha sido prioritaria para establecer el tratamiento clínico de enfermos infectados por VIH. Es un dato conocido, además, que la carga viral en el momento del parto está fuertemente asociada al riesgo de transmisión al recién nacido. Los umbrales de detección se han ido rebajando de forma progresiva, gracias a la extraordinaria sensibilidad de diferentes técnicas moleculares, de forma que, hoy por hoy, es posible detectar entre las 200 y 50 copias, según los métodos, e incluso, con las nuevas técnicas de implantación se podrían detectar tan sólo 5 copias. Por otro lado, las modificaciones experimentales de los distintos métodos permiten obtener valores de viremia en otros fluidos corporales como el líquido cefalorraquídeo, el plasma seminal o los fluidos vaginales. Hay que señalar también que la intervención terapéutica, monitorizada a través de los valores de la carga viral, ha permitido reducir la ABRIL-2001 cantidad de virus en plasma hasta valores por debajo del límite de detección, y que más del 50% de los pacientes que reciben como tratamiento inicial potentes regímenes terapéuticos con tres o más fármacos antirretrovirales, mantienen su viremia indetectable a lo largo de varios años de tratamiento. No obstante, hoy por hoy, los tratamientos de que disponemos no parecen tener poder suficiente para erradicar el virus y son diversos los datos experimentales que hacen suponer la imposibilidad de erradicar el VIH. Por otro lado, el tratamiento antirretroviral no es capaz de bloquear la replicación al 100%; además, aunque se consiga una rápida reducción del número de virus en sangre periférica y de las células que las producen de forma activa, tienen poco efecto en aquellas células no activadas que tienen en su genoma una copia latente del provirus. Así sucede, por ejemplo, con las células CD4+ de memoria que han sido objeto de meticulosas investigaciones. Finalmente, la gran longevidad hace que se conviertan en una amenaza constante para el restablecimiento de la infección si la terapia es discontinuada. Por otro lado, en pacientes con terapia antirretroviral y niveles de viremia indetectables durante 2 años, se han realizado diferentes observaciones que coinciden en la dificultad de eliminar totalmente el virus de los reservorios. En primer lugar, experimentos celulares, realizados in vitro con células de los pacientes, han demostrado que los provirus contenidos en ellas, lejos de ser defectivos, tienen una capacidad replicativa e infectiva completa. En segundo lugar, técnicas moleculares que permiten detectar la presencia del provirus integrado en el genoma celular indican que dicho reservorio es muy estable. En tercer lugar, en un pequeño número de casos en los que no se ha llegado a detectar la presencia de provirus ni se han podido recuperar virus infecciosos in vitro, la interrupción 150 125 100 75 50 25 0 CD4+totales CD4+/CD45RO+ CD4+/CD45RA+ (memoria) (vírgenes) Fig. 1.- Incremento observado en el número de diferentes subpoblaciones de células CD4+ en pacientes tratados durante 6 meses con terapia antirretroviral (verdes) y con terapia antirretroviral en combinación con IL-2 (azules). de la terapia antirretroviral ha dado como resultado un rápido restablecimiento de la viremia plasmática, que ha obligado a reintroducir el tratamiento. Ante la imposibilidad de eliminar completamente el virus, para incrementar el control de la infección en pacientes que han alcanzado unos valores de carga viral plasmática indetectable se están ensayando diferentes estrategias experimentales, intentando buscar nuevas soluciones en el sistema inmune del propio paciente; pero siempre en estrictas condiciones de seguimiento médico y analítico y, actualmente, sin sentido fuera del contexto de la investigación clínica. Entre las nuevas terapéuticas ensayadas destaca la utilización de ciclos periódicos de interleuci- Los expertos han advertido que en la India está a punto de desatarse una epidemia de magnitud comparable con la de África na-2 subcutánea (IL-2 SC) en combinación con el tratamiento antirretroviral, originándose un incremento del número total de células T CD4+ en pacientes cuyos valores de viremia plasmática es indetectable (Fig. 1). La IL-2 es una proteína producida por las células CD4+ y NK que actúa promoviendo la producción de células CD4+, incrementando la producción de citocinas secundarias, y con efectos potenciadores en la presentación de antígenos. En la actualidad se dispone de una forma recombinante de IL-2 que retiene toda la actividad biológica atribuible a la forma nativa, pero habrá que analizar los resultados de los ensayos clínicos controlados que están en marcha para saber si los incrementos de células CD4+ se mantienen en el tiempo y suponen un beneficio clínico. Hay que señalar también a este respecto que el tratamiento con IL-2 no está exento de efectos secundarios, especialmente si se administra por vía intravenosa. Otra hipótesis de trabajo sostiene que exposiciones controladas al virus del propio paciente pueden inducir la respuesta inmune específica al VIH, perdida durante la supresión viral inducida por el tratamiento. En estudios piloto en los que a pacientes con viremia indetectable durante períodos 19 sumario 20 variables de tiempo se les interrumpe el tratamiento, y en casi todos los casos, se observa elevaciones de la viremia plasmática a los 7 ó 10 días de la interrupción del tratamiento, por lo que se hacía preciso la reinstauración del mismo. Por último, en otros ensayos se está utilizando la exposición al Remune TM, preparado que contiene virus completos inactivados en la envuelta, y que en combinación con terapia antirretroviral da lugar a un incremento en el número de células CD4+ de memoria, a un aumento de la respuesta proliferativa específica de células T helper y de las células T citotóxicas (CTL) a péptidas de gag y pol, y a un aumento de la producción de b-citocinas (RANTES, MIP-1a y MIP-1b) y de citocinas de tipo Th-1. En base a los resultados obtenidos hasta la fecha, parece que el uso concomitante de tratamientos inmunoestimuladores podría mejorar el declive de la mortalidad por el SIDA obtenida en los últimos años. Los valores de la carga viral y el número de CD4+ han servido hasta ahora para tomar decisiones terapéuticas sobre cuándo decidir cambiar el tratamiento, y son determinaciones con una disponibilidad total; pero se están desarrollando de forma rápida nuevas tecnologías que complementen la información que la carga viral proporciona. En este sentido, el estudio de las resistencias virales a fármacos antivirales mediante técnicas de genetipado a fenotipado están aportando información importante respecto a los fármacos involucrados en terapia de rescate, que permita evitar la utilización de fármacos que puedan seleccionar mutantes con resistencias cruzadas. No obstante, hay que señalar que si bien las técnicas de genotipado son aparentemente sencillas, sólo ofrecen un resultado fiable con el desarrollo de controles de calidad adecuados, y su validación como herramienta de utilidad en la clínica diaria requiere una mayor simplificación. Hepatitis C y VIH SIDA: Actualización clínica y terapéutica Martes 3 de abril, 12:30-14:30 h. MODERADORES: Dr. Enrique Ortega H. General. Valencia 12,30-12,40 – Impacto de la Hepatología Crónica por VHC en pacientes VIH+ en la era Haart. Dr. Ruth Martín Carbonero 12,40-13,00 Servicio M. Interna. H. Carlos III. Madrid. – Hepatotoxicidad de los antirretrovirales Dr. Juan Miguel Santamaría H. Basurto. Bilbao – Principios de la terapia combinada con peginterferon Alfa 2B y Ribavirina Dr. Rafael Esteban Mur. Servicio M. Interna. H. Valle de Hebrón. Barcelona – Peginterferon Alfa 2B y Ribavirina en el tratamiento de pacientes con coinfección VHC-VIH Dr. Vicente Soriano. Servicio Enf. Infecciosas. H. Carlos III. Madrid – Discusión 13,00-13,20 13,20-13,40 13,40-14,00 14,00-14,30