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European Journal of Cancer (Ed. Española) 2001; 1: 116-121
European
Journal of
Cancer
Revisión
Tratamiento conservador del cáncer de mama en el siglo XXI
J.M. Kurtz, K. Kinkel
Divisiones de Oncología Radioterápica y Diagnóstico Radiológico, Hospital Universitario, 24 rue Micheli-du-Crest, CH-1211 Ginebra, Suiza
Aceptado: 9 mayo 2000
Resumen
Es probable que, en el futuro, se practique con más frecuencia la conservación de la mama, ya que el cáncer de mama se diagnostica cada
vez más en estadios tempranos, y en la mayoría de pacientes la mastectomía no tiene un gran fundamento biológico. Técnicas más nuevas
de imagen de la mama, particularmente la resonancia magnética (RM), contribuirán a mejorar la planificación pretratamiento, tanto ayudando en la selección de pacientes para la conservación, como en la estimación de la cantidad de tumor residual después de intervenciones
quirúrgicas mínimamente invasivas. El estudio del tumor guiado por la imagen permite individualizar el tratamiento local, y lo que es más
importante, posibilita una definición de subgrupos que no requieren tratamiento directo sobre toda la mama. Además, la radiología intervencionista abre nuevas posibilidades para los tratamientos focalizados, que pueden emplearse en el manejo de pequeñas lesiones. El uso
incrementado de tratamiento primario quimioterápico o quimioendocrino, también tenderá a favorecer la opción de conservación de la
mama. Técnicas funcionales de imagen, incluyendo RM, podrán mostrarse valiosas para la valoración de la respuesta al tratamiento médico, permitiendo un uso más individualizado de radioterapia y cirugía. El progreso técnico y el desarrollo de modificadores de la respuesta
biológica, puede, además, mejorar el rendimiento terapéutico de la radioterapia. © 2000 Elsevier Science Ltd. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: Cáncer; Anciano; Envejecer; Desafíos; Oncología Geriátrica; Esperanza de vida; Valoración geriátrica global; Farmacocinéticos
Introducción
Durante las últimas décadas del siglo XX, el manejo del
cáncer de mama ha dado pasos significativos. Estos avances, cuya legitimidad se apoya con firmeza en la evidencia
de los ensayos randomizados, pueden ser reducidos a tres
paradigmas principales: en primer lugar, que la detección
precoz mediante screening mamográfico puede reducir la
mortalidad por cáncer de mama [1]; en segundo lugar, que
el tratamiento sistémico adyuvante puede retrasar o prevenir la recidiva y de este modo mejorar los porcentajes de
supervivencia [2,3]; y en tercer lugar, que la mastectomía
total no comporta una ventaja en cuanto a supervivencia, en
comparación con estrategias que permiten la preservación
de la mama [4]. Progresivamente, la seguridad de la conservación de la mama ha ganado aceptación, de manera que
la combinación de una resección local extensa más irradiación de la mama (tratamiento conservador de la mama,
TCM) se considera, actualmente, la elección preferida en
pacientes con una enfermedad estadio I y II (5). A pesar de
que algunas supuestas contraindicaciones al TCM sólo con-
ciernen a una minoría de pacientes, su uso varía considerablemente según edad de la paciente, tamaño del tumor y
región geográfica [6]. Esto refleja, entre otras cosas, la
variabilidad en las preferencias quirúrgicas y la incomodidad observada de recibir un tratamiento prolongado de
radioterapia, el cual suele prescribirse a continuación de
una cirugía conservadora de la mama, al menos en el carcinoma invasivo. En ciertas regiones de Europa occidental, la
cirugía conservadora representa más del 70% de todas las
intervenciones de pacientes de cáncer de mama, considerando todos los estadios [7,8]. Teniendo en cuenta el lugar
preeminente detectado por la mastectomía total hace sólo
dos décadas, esto es en efecto, un éxito impresionante.
A principios de este nuevo siglo, parece apropiado especular sobre las prácticas del futuro. ¿Permanecerán esencialmente sin alterarse del actual estándar de oro consistente en tumorectomía más irradiación postquirúrgica de
toda la mama? ¿Cuáles son las consecuencias del screening
y de las mejoras en las técnicas de imagen de la mama para
el TCM? ¿Tendrán alguna influencia, los tratamientos sistémicos, sobre la preservación de la mama? Los progresos
Kurtz JM, Kinkel K. Breast conservation in the 21st century. European Journal of Cancer 2000; 36: 1919-1924 (usen esta cita al referirse al artículo).
J. M. Kurtz, et al / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2001; 1: 116-121
de la radioterapia, ¿afectarán la manera de practicar el
TCM? En opinión de estos autores, es probable que las
cosas cambien significativamente a lo largo de las dos próximas décadas. Este artículo pretende estimular la discusión, entre lectores multidisciplinarios, acerca de cómo
deben llevarse a cabo los cambios para un mayor beneficio
de nuestras pacientes.
Efecto de las técnicas de imagen en la selección para la
conservación de la mama
Hoy en día, sólo se nota, y aún parcialmente, el efecto potencial de las técnicas de imagen sobre los procedimientos de conservación de la mama. Desde que se
está llevando a cabo la mamografía, de forma más
extensa, en mujeres asintomáticas, se puede esperar que
la población afecta de cáncer de mama se desvíe cada
vez más hacia pacientes con carcinoma intraductal
(DCIS) y tumores invasivos precoces, con la correspondiente reducción de casos más avanzados. A pesar de
que esto ya ha conducido a un incremento de la proporción de tumores susceptibles de ser tratados con cirugía
conservadora, cabe esperar que esta tendencia sea más
pronunciada durante los próximos años. Por otra parte,
las técnicas de imagen no sólo incrementan el número
de pacientes que se benefician de las estrategias conservadoras, sino que también influirán en la forma de practicar la conservación de la mama. Naturalmente, la
mamografía ya se usa en el momento del diagnóstico
para detectar multicentricidad y bilateralidad y, en consecuencia, para optimizar el tratamiento quirúrgico. Sin
embargo, incluso con técnicas especiales tales como
compresión de puntos concretos y magnificaciones, la
mamografía tan sólo proporciona una garantía limitada
de que un tumor aparentemente unifocal, sea, de hecho,
circunscrito.
Herramientas adicionales, como la ultrasonografía y la
resonancia magnética (RM), pueden resultar valiosas para
la planificación de la cirugía en casos en los que se desea
la preservación de la mama. La ultrasonografía, a pesar de
ser útil como complemento de la mamografía para la
detección de focos invasivos del tumor, es relativamente
insensible a la presencia de lesiones in situ [9]. Esto es
una seria limitación, ya que la extensión intraductal es un
mecanismo importante de fracaso local. Aunque la RM ha
demostrado sensibilidades del 94-100% para la detección
del cáncer invasivo, su sensibilidad para lesiones puramente intraductales, varía del 77% [10] al 94% [11]. Dado
que el diagnóstico de cáncer de mama mediante RM se
basa en un realce del contraste anormal en relación con la
angiogénesis de una permeabilidad anormal de los vasos,
las lesiones carentes de este rasgo histopatológico, no se
detectarán lo cual constituye una clara limitación de la
RM. Otra limitación importante de la RM es su baja
especificidad [12]. Los falsos positivos hallados se deben
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a la superposición, en la RM, de las características de las
alteraciones benignas de la mama y del cáncer preinvasor.
Se espera que, con el desarrollo reciente de la interpretación de algoritmos y la estandarización de la descripción
de las lesiones mediante la elaboración de un léxico de
RM de la mama, mejore la especificidad y la reproductibilidad de esta técnica [13].
A pesar de estas limitaciones, se considera que la RM
es una excelente herramienta de imagen para determinar
el volumen y extensión del tumor prequirúrgicos. En una
reciente revisión, Davis y McCarty resumieron siete estudios que comparaban el diámetro máximo del tumor
medido en el estudio anatomopatológico, con el calculado mediante técnicas de imagen [14]. La RM se correlacionó mejor con la anatomía patológica (coeficiente de
correlación de 0,94-0,98), en comparación con la mamografía (0,46-0,77) o ultrasonografía (0,45-0,84). La
superioridad de la RM fue particularmente evidente en
mujeres premenopáusicas y en pacientes evaluadas después de quimioterapia. La multifocalidad detectada por la
RM preoperataria ha mostrado una buena correlación con
el examen histológico de muestras de mastectomía seccionadas de forma seriada [12,15]. Para el diagnóstico de
multicentricidad, a menudo considerada una contraindicación para la conservación de la mama, la sensibilidad del
95% de la RM fue significativamente superior a la sensibilidad del 57% de la mamografía [14,16]. Sin embargo,
la RM tuvo un porcentaje de falsos positivos del 12%,
mientras que en la mamografía no se hallaron falsos positivos.
A pesar de que la aplicación del coste-efectividad de la
RM en estadios preoperatorios aún no ha sido bien estudiado el incremento del conocimiento de la extensión del
tumor, multifocalidad y multicentricidad, influenciará de
un modo casi inevitable las decisiones quirúrgicas y las
preferencias de la paciente para las distintas opciones
terapéuticas. Sin embargo, en el momento presente se
desconoce hasta qué punto esta información permitiría
modificar la estrategia terapéutica. Existe un peligro real
de que la información anatómica adicional proporcionada
por la RM se utilice sin sentido crítico, resultando en una
explosión de resecciones extensas estéticamente desfavorables, y en un aumento del número de mastectomías
potencialmente innecesarias. El papel de la radioterapia
es tratar los focos residuales de cáncer (o cambios precancerosos) que permanezcan después de la extirpación
local del tumor, y en ausencia total de estos cambios, es
probable que la irradiación de la mama no tenga utilidad.
En el Reino Unido, están en marcha estudios para valorar
prospectivamente la importancia clínica de los hallazgos
de la RM en pacientes en las que el tratamiento no se
posibilite y que fueran influenciados por los resultados de
la RM [17,18]. Sólo a través de estos estudios prospectivos puede asegurarse una realización científicamente
basada y una realización coste-efectiva de esta nueva y
costosa tecnología.
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Tabla 1
Modelo teórico de conservación individualizada de la mama mediante empleo de técnicas de imagen de la mama (p.e. RM)a
Grupo 1. Tumor unifocal en técnicas de imagen preoperatorias. No cáncer residual aparente después de tumorectomía: no tratamiento adicional de la mama.
Grupo 2. Extensiones locales mínimas de tumor a menos de 2 cm de la masa tumoral: tumorectomía más tratamiento local sobre el cuadrante implicado
(p.e. braquiterapia, radioterapia intraoperatoria).
Grupo 3. Extensiones de pequeño volumen del tumor (multifocalidad, multicentricidad), 2 cm más allá de la masa tumoral: tumorectomía más radioterapia adyuvante de toda la mama.
Grupo 4. Extensiones del tumor de gran volumen (multifocalidad, multicentricidad) 2 cm más allá de la masa tumoral: mastectomía total.
a
Asumiendo que las pacientes reciben el tratamiento sistémico apropiado.
Selección de pacientes para el tratamiento "local"
El efecto potencial de las técnicas de imagen sobre el
TCM es, sin embargo, mucho más profundo que un simple
perfeccionamiento de la selección para cirugía conservadora. A pesar de la evidencia de que el cáncer de mama precoz con frecuencia se presenta como una enfermedad segmentaria, las estrategias terapéuticas estándar se dirigen
prácticamente de forma uniforme a toda la mama. Estudios
patológicos meticulosos indican que una proporción considerable de tumores T1/T2 se asocian a focos tumorales que
no se extienden más allá de 1 cm del margen microscópico
de la lesión diana [19]. A pesar de que los rasgos histopatológicos, incluyendo el estado de los márgenes, pueden ser
de utilidad en la identificación fiable de pacientes afectas de
tumores unifocales, es posible que las técnicas avanzadas
de imagen ofrezcan al respecto una contribución importante. Esto permitiría, potencialmente, una selección segura de
pacientes para tratamientos verdaderamente locales, sin
requerir una (muy frecuente) amputación superflua o una
irradiación de tejido mamario fuera del segmento implicado. En la tabla 1 se ilustra un posible enfoque innovador
que integra los resultados de las técnicas de imagen en la
toma de decisiones clínicas.
El cumplimiento de la RM en diagnosticar la extensión
de la enfermedad residual después de la extirpación de la
masa tumoral, varía según diferentes estudios. En un informe de Orel y colegas se observa, en 47 pacientes sometidas
a técnicas de imagen postoperatorias dentro de un promedio
de tiempo de 18 días después de la cirugía inicial, una exactitud del 64% en el diagnóstico de cáncer de mama residual
mediante RM, comparado con un 7% mediante mamografía
[20]. Soderstrom y asociados informaron de una exactitud
del 84% en 18 pacientes vistas dentro de los 10 meses después de la cirugía inicial [21]. Las diferencias dentro de los
estudios pueden corresponder a diferencias en el porcentaje
de DCIS (no indicados[21]) o a diferencias en el intervalo
de tiempo entre cirugía inicial y la subsiguiente RM. Frei y
colegas demostraron recientemente una relación positiva
entre la especificidad de la RM y el intervalo de tiempo
entre tumorectomía inicial y RM [22]. Los falsos positivos
hallados debido a inflamación postquirúrgica podrían evitarse sometiendo a las pacientes a RM a partir de 1 mes des-
pués de cirugía. Incluso en la evaluación del tumor residual
después de la extirpación de carcinomas intraductales, la
RM proporcionó una exactitud del 88% en series de 38
pacientes diagnosticadas de DCIS (K. Kinkel, Universidad
de California, San Francisco, CA, EE.UU.). Estos datos
sugieren que la RM puede resultar útil en la selección de
pacientes propicias que no requerirían una irradiación de
toda la mama.
Opciones para el tratamiento local
Obviamente, los tratamientos locales (p.e. tratamiento
limitado al cuadrante donde se localiza el tumor, tabla 2)
incluyen sólo una amplia resección, pero la selección apropiada de pacientes de bajo riesgo basada en criterios clínicos y anatomopatológicos, ha resultado inesperadamente
problemática [23]. Como el fracaso después de una extirpación local es más común dentro o adyacente al lecho tumoral, parece lógico combinar tumorectomía más irradiación
local del lugar de resección. Sin embargo, en un ensayo
randomizado, pacientes no seleccionadas, tratadas con
radioterapia externa sobre el área del tumor, proporcionan
resultados decepcionantes, en comparación con un tratamiento de toda la mama [24]. La implantación intersticial
radioactiva (braquiterapia) constituye una estrategia atractiva, y con ella, se han tratado con éxito pacientes seleccionadas [25]. Otras técnicas que se han ensayado para la irradiación local de la zona del lecho tumoral, incluyen el uso
de radioterapia intraoperatoria (R. Orechia, European can-
Tabla 2
Posibles maneras para tratar localmente (p.e. limitados al cuadrante
implicado) un cáncer de mama unifocal de pequeño tamaño
Después de la extirpación quirúrgica:
Braquiterapia intersticial
Radioterapia intraoperatoria
Rayos-X de baja energía o "radiocirugía"
En el lugar de la extirpación quirúrgica:
Resección percutánea con instrumento de biopsia
Crioterapia
Hipertermia
Láser hipertermia
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cer Institute, Milán, Italia), y un generador de rayos-X de
baja energía, que puede ser insertado para irradiar la cavidad de la excisión en quirófano [26].
Además, la experiencia con técnicas de biopsia del
tumor primitivo guiadas por la imagen, ha conducido a
nuevas posibilidades en el tratamiento local que no implican ni extirpación quirúrgica ni radiación ionizante. Estas
incluyen la extirpación directa de pequeñas lesiones utilizando el instrumento de biopsia [27], así como la destrucción local de tejido tumoral mediante sondas de
radiofrecuencia [28], láser [29] o criocirugía [30]. Sea
cual sea la metodología, las técnicas locales no quirúrgicas tendrán que ser sujetas a pruebas preclínicas y clínicas extensas. Dichas pruebas servirán para definir los criterios de selección para el tratamiento local y deberán
demostrar un alto nivel de eficacia del método bajo investigación. Tan sólo después de que, histológicamente, se
haya demostrado dicha eficacia, en muestras de resección
de pacientes "pretratadas" con técnicas locales, se podrán
introducir con seguridad estas nuevas estrategias en la
práctica clínica. Será necesario un escepticismo sano para
desalentar el uso indiscriminado de estas técnicas en
casos inapropiados.
¿Cómo podrían afectar las estrategias de tratamiento
sistémico en la conservación de la mama?
A consecuencia de los estudios que demuestran su eficacia en un amplio abanico de indicaciones, para una proporción creciente de pacientes de cáncer de mama, tanto
quimioterapia como tratamiento hormonal se incluyen en
el programa terapéutico inicial. En pacientes tratadas con
cirugía conservadora e irradiación de la mama, el empleo
postquirúrgico de quimioterapia y tamoxifeno ha llevado,
sin duda, a un descenso del fracaso local y, generalmente, se puede obtener un buen control local incluso en
pacientes de alto riesgo [31]. Por ejemplo, el estado
microscópico de los márgenes de resección puede tener
valor limitado en pacientes que reciben tanto irradiación
de la mama como tratamiento quimioendocrino [32]. Una
modalidad terapéutica combinada puede anular la utilidad
de la valoración de múltiples "factores de riesgo" que
supuestamente definen a las pacientes en las que el TCM
puede ser "inseguro".
En los últimos años, debido a que en la mayoría de
pacientes la decisión relacionada con el tratamiento sistémico puede basarse en datos clínicos y biópsicos, ha habido una tendencia a favorecer la administración de tratamiento quimioterápico u hormonal previo al tratamiento
loco-regional. Los ensayos clínicos han demostrado que
este tipo de pautas "neoadyuvantes" incrementan el porcentaje de pacientes con estadios I-II de cáncer de mama
que pueden someterse a TCM [33,34]. Además, cierta proporción de pacientes con enfermedad localmente avanzada,
pueden ser aceptadas para cirugía conservadora de la
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mama siguiendo a la respuesta al tratamiento sistémico
previo [35].
El hecho de apartarse de la cirugía como paso terapéutico inicial ha dado lugar, en esta nueva situación, a ciertas
cuestiones en cuanto a tratamiento local. A pesar de que el
control local después de cirugía conservadora de la mama
y radioterapia tras quimioterapia preoperatoria, suele parecer satisfactorio, resultados de un ensayo, sugieren que las
pacientes a las que sólo se practicó tumorectomía, debido
a una buena respuesta clínica a la quimioterapia, tendieron
a unos porcentajes más altos de fracaso local que las
pacientes que ya habían sido consideradas candidatas para
el TCM en la evaluación inicial [34]. Esto sugiere que la
regresión del tumor inducida por quimioterapia puede
hacer más difícil la valoración quirúrgica de la extensión
del cáncer, tendiendo de este modo a incrementar el tumor
residual en estas pacientes. Además, entre un tercio y un
cuarto de pacientes tratadas con quimioterapia neoadyuvante, sus masas tumorales palpables se convertirán en no
palpables [33,34]. Una respuesta clínica completa, no sólo
convierte la técnica de cirugía conservadora en más problemática, sino que plantea la cuestión de una selección
apropiada de pacientes con excelente respuesta a quimioterapia para recibir radioterapia radical, reservando la cirugía
para pacientes que no puedan ser controladas mediante técnicas no quirúrgicas. A pesar de que este planteamiento
puede parecer atractivo, la experiencia publicada sugiere
que un tratamiento no seleccionado de pacientes que obtienen una remisión clínica completa mediante radioterapia
sin resección del tumor, conduce a un porcentaje algo más
alto de fracaso local [36]. En esta situación, podrían ser
útiles métodos no invasivos para valorar la respuesta del
tumor.
En contraposición a técnicas de rayos-X que se basan en
diferencias de densidad, ciertos procedimientos de imagen
reflejan diferencias en la actividad metabólica, por lo que
pueden ser útiles para discriminar un tejido maligno de uno
benigno. Además de la RM con intensificación con gadolinio, otras técnicas de "imagen funcionales" incluyen la
tomografía por emisión de positrones (PET) con fluorodeoxiglucosa, la cual refleja el metabolismo de la glucosa
[37]. Desarrollos en esta área prometen tener un impacto
práctico sobre los planteamientos de conservación de la
mama debido a la utilidad potencial de las técnicas funcionales de imagen en la evaluación de la respuesta al tratamiento no quirúrgico. La experiencia inicial con diversas
modalidades de RM, en pacientes que reciben quimioterapia neoadyuvante sugiere una correlación de hallazgos de
RM con respuesta patológica en un 94-97% de casos
[38,39]. En este contexto, la PET también ha mostrado
resultados prometedores [40]. Si la experiencia posterior
confirma que estas técnicas de imagen son capaces de evaluar de forma fiable la respuesta a quimioterapia previa o
radioterapia, dicha información permitiría utilizar la cirugía más selectivamente, como una función de la calidad de
respuesta al tratamiento anterior. Esto también permitiría
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extender la opción de preservación de la mama a pacientes
no consideradas actualmente como candidatas para el TCM
estándar.
tiones sobre tratamiento local continúen estando dirigidas
dentro del marco de los ensayos clínicos de cáncer de mama.
Referencias
¿Afectarán los progresos de radioterapia a la
conservación de la mama?
Si el cáncer de mama fuera tan radiosensible (y tan quimiosensible) como el seminoma, la cirugía tendría menos
papel en el tratamiento primario de esta enfermedad. El
carcinoma de mama es una enfermedad heterogénea, en la
que algunas formas pueden erradicarse de forma fiable
mediante dosis tolerables de rayos-X, y otros son tan
moderadamente radiosensibles que limitan la utilidad de
esta modalidad. Desafortunadamente, no existe ninguna
forma práctica para cuantificar la radiosensibilidad de un
cáncer de mama en una paciente en particular. Si se llegara a disponer de test predictivos validados, estos permitirían utilizar la radioterapia más selectivamente en situaciones en las que es probable que fuera más efectiva [41,
42]. Además, la identificación de pacientes con excesivo
tejido normal radiosensible estimularía la selección de
aquellos casos para tratamientos alternativos, evitándose
así las complicaciones ocasionales y serias con que se tropieza a veces después de radioterapia para el cáncer de
mama [42]. Aun más, la radiosensibilidad del tumor (al
contrario de los tejidos normales) puede incrementarse
potencialmente de forma selectiva con agentes químicos y
biológicos [43], y existe una razón para creer que estos
radiosensibilizadores pueden aumentar la efectividad de la
radioterapia en cáncer de mama. La investigación sobre
los mecanismos moleculares de la reparación del daño de
los rayos-X parece conducir hacia útiles compuestos en un
futuro no muy lejano.
En los últimos 20 años, la exactitud en la administración
de radioterapia ha hecho considerables progresos. El desarrollo de nuevas técnicas [44-46], permitirá irradiar la
mama con óptima preservación de los tejidos circundantes
normales, y puede permitir un tratamiento focalizado más
preciso de la zona del lecho del tumor. Si la irradiación de
la mama comportará un uso coste-efectivo de estas nuevas
tecnologías deberá ser investigado en el futuro.
Conclusiones
El perfeccionamiento en las técnicas de imagen de la
mama, el uso incrementado de las terapias sistémicas previas
al tratamiento local y los refinamientos en radioterapia, representarán todos ellos una probable influencia para futuros
planteamientos del tratamiento de la mama en pacientes con
cáncer aparentemente localizado. Es de esperar que la conservación de la mama no sólo se haga más prevalente, sino
que las estrategias terapéuticas sean a la medida de la situación oncológica de la paciente. Es importante que las cues-
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