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GUIA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
VERSIÓN 1: Revisión de la literatura
Caracas, Octubre 2013
Dirección de Educación. Sociedad Anticancerosa de Venezuela.
Editor: Dra. María Eugenia Aponte
Aponte-Rueda.
1
GUIA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
EVALUACIÓN POR IMÁGENES DE LA MAMA Y DE LA AXILA.
VERSIÓN 1: Revisión de la literatura
Fecha Tope de Revisión: Junio 2013
MAMOGRAFÍA
ULTRASONIDO
RESONANCIA MAGNETICA
EVALUACIÓN DE LA AXILA POR IMAGENES
ESTUDIOS DE EXTENSIÓN
2
GUIA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
MAMOGRAFÍA
VERSIÓN 1: Revisión de la literatura
Fecha Tope de Revisión: Junio 2013
PREGUNTAS:
1. LA MAMOGRAFÍA COMO MÉTODO DE PESQUISA
2. POBLACIÓN A LA QUE DEBE IR DIRIGIDA LA PESQUISA
1. LA MAMOGRAFÍA COMO MÉTODO DE PESQUISA
SÍNTESIS DE LA EVIDENCIA
METANÁLISIS
PANEL BRITÁNICO INDEPENDIENTE, 2012 (INDEPENDENT UK PANEL)
METANANÁLISIS DE 12 AÑOS
REVISIÓN COCHRANE, 2011
METAANÁLISIS DE 9 ESTUDIOS CLÍNICOS RANDOMIZADOS
EXCLUYENDO MUJERES MENORES DE 50 AÑOS
FUERZA DE TRABAJO DE LOS ESTADOS UNIDOS, 2009 (US TASK FORCE)
MUJERES ENTRE 50-59 AÑOS
MUJERES ENTRE 60-69 AÑOS
PROMEDIO
FUERZA DE TRABAJO CANADIENSE, 2011 (CANADIAN TASK FORCE)
MUJERES ENTRE 50-69 AÑOS
DUFFY ET AL, 2012
REVISIÓN DE TODOS LOS ESTUDIOS Y GRUPOS ETÁREOS
IC RR 95%
0.80(0.73-0.89)
0.81(0.74-0.87)
0.77(0.69-0.86)
0.86(0.75-0.99)
0.68(0.54-0.87)
0.81
0.79(0.68-0.90)
0.79(0.73-0.86)
NIVEL DE EVIDENCIA: I
RECOMENDACIONES:
3
RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA:
2. POBLACIÓN A LA QUE DEBE IR DIRIGIDA LA PESQUISA
SÍNTESIS DE LA EVIDENCIA
Sobre la base de los ensayos controlados aleatorios anteriormente citados, hay evidencia de
una reducción de la mortalidad 26% en mujeres menores de 50 años. El único ensayo clínico
aleatorio especialmente diseñado para este grupo de edad ("Age-Trial") logró una reducción
de la mortalidad del 17% al 24%, pero con un seguimiento aún corto. En el "Age-Trial" la
sensibilidad de la mamografía en este grupo etáreo para el cáncer de mama invasivo e in situ
fue del 90% (IC 95% 72-99) y 82% (IC 95% 43-99), respectivamente. El tiempo de progresión
medio desde la pesquisa sin lesión detectable a progresión con cáncer in-situ fue de 0,11
(0,05-0,19) años, respectivamente, y 0,8 años (0,6-1,2) de cáncer de mama invasor preclínico,
por lo que los autores concluyen que: "El grado de sobrediagnóstico en la pesquisa de mujeres
de 40-49 años de edad fue pequeña. Los resultados también sugieren que la revisión anual es
más adecuado para las mujeres 40 a 49 años".
En Venezuela, se admite según la Sociedad Venezolana de Mastología que el inicio de la
pesquisa mamaria con mamografía debe ser a los 35 años, sobre la base epidemiológica de
incidencia del cáncer en Venezuela.
NIVEL DE EVIDENCIA: II
RECOMENDACIONES:
RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA:
4
REFERENCIAS
1. Independent UK Panel on Breast Cancer Screening. The benefits and harms of breast cancer
screening: an independent review. Lancet 2012; 380(1778):1786
2. Gotsche PC, Olsen O Is screening for breast cancer with mammography justifiable? Database
Syst Rev 2011 Jan 19(1): CD001877.Review
3. Nelson H, Tyne.K, Naik A, Bougatsos C, Chan B, Humphrey L. Screening for breast cancer: an
update for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2009; 151:727-737
4. Canadian Task Force on Preventive Health Care. Recommendations on screening for breast
cancer in average-risk women aged 40-74 years. CMAJ 2011; 183:1991-2001
5. Duffy S, Ming-Fang Yen A, Hsiu-Hsi Chen T, et al. Long-term benefits of breast screening.
Breast Cancr Management 2012; 1:31-38
6. Feig SA: Screening strategy for breast cancer. Sem Breast Disease 2004; 6: 161-172
7. Hellquist BN, Duffy SW, Abdsaleh S et al Effectiveness of population-based service screening
with mammography for women ages 40 – 49 years: evaluation of the Swedish Mammography
Screening in Young Women (SCRY) cohort. Cancer 2011; 117:714-722
8. Johns LE, Moss SM Randomized controlled trial of mammographic screening from age 40
(“Age Trial”): patterns of screening attendance. J Med Screen 2010; 17: 37-43
9. Lee CH, Dershaw D, Kopans D, Evans P, Monsees B, Monticciolo D, Brenner J, Bassett L, Berg
W, Feig S, Hendrick E, Mendelson E, D’Orsi C, Sickles E, Warren Burhenne L . Breast cancer
screening with imaging: Recommendations from the Society of Breast Imaging and the ACR on
the use of mammography, breast MRI, breast ultrasound and other technologies for the
detection of clinically occult cancer. J Am Coll Radiol 2010; 7; 18-27
10. Moss SM et al. Effect of mammographic screening from age 40 years on breast cancer
mortality a 10 years follow-up: a randomised controlled trial. The Lancet 2006; 368: 2053 –
2060.
11. De Gelder R, Draisma G, Heijnsdijk EA, de Koning HJ. Population-based mammography
screening below age 50: balancing radiation-induced vs prevented breast deaths. Br J Cancer
2011;104: 1214-1220
12. Gunsoy N, Garcia-Closas M, Moss S. Modelling the overdiagnosis of breast cancer due to
mammography screening in women aged 40-49 in the United Kingdom. Breast Cancer Res
2012; 14:1-1.
13. Boletín Rosa. Sociedad Anticancerosa de Venezuela. 2013.
5
GUIA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
ULTRASONIDO MAMARIO
VERSIÓN 1: Revisión de la literatura
Fecha Tope de Revisión: Junio 2013
PREGUNTAS:
1. EL ULTRASONIDO MAMARIO COMO MÉTODO DE PESQUISA
2. EL ULTRASONIDO MAMARIO COMO COMPLEMENTO DE LA MAMOGRAFÍA PARA MAMAS
DENSAS.
3. EL ULTRASONIDO MAMARIO COMO COMPLEMENTO DE LESIONES MAMOGRÁFICAS
SÍNTESIS DE LA EVIDENCIA
No se han reportado estudios clínicos aleatorios o revisión sistemática del uso de ultrasonido
como método único de pesquisa mamaria, sólo seis estudios de cohorte monoinstitucionales,
con respecto a su uso como complemento de la pesquisa en mamas mamográficamente
densas, según se desprende de la única revisión sistemática de la literatura publicada en
2009, alcanzando una tasa de detección de 2.8 a 4.6 cánceres por 1000 mujeres pesquisadas
con mamas tipo 2 a 4 de acuerdo a la clasificación del Colegio Americano de Radiólogos. Los
argumentos contra el uso de ultrasonido como modalidad única de cribado mamario son su
reproducibilidad, la alta tasa de falsos positivos, bajo valor predictivo positivo para la biopsia,
la incapacidad para detectar la mayoría de casos de carcinoma ductal in situ, la dependencia
del operador y la falta de control de calidad.
NIVEL DE EVIDENCIA: III
RECOMENDACIONES:
RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA:
6
REFERENCIAS
1. Buchberger W, Niehoff A, Obrist P, Koekkoek-Doll P, Dunser M. Clinically and
mammographically occult breast lesions: detection and classification with high-resolution
sonography. Semin Ultrasound CT MR 2000; 21: 325- 336.
2. Berg W A, Blume J D, Cormack J B, et al. Combined Screening With Ultrasound and
Mammography vs Mammography Alone in Women with Elevated Risk of Breast Cancer. JAMA
2008; 299 (18): 2151-216.
3. Kolb T, Lichy J, J.Newhouse J. Comparison of the performance of screening mammography,
physical examination and breast US and evaluation of factors that influence them: an analysis
of 27,825 patient evaluations. Radiology 2002; 225: 165-175.
4. Gordon PB. Ultrasound for breast cancer screening and staging. Radiol Clin North Am 2002;
40 (3): 431-41.
5. Kolb T, Lichy J, J.Newhouse J. Comparison of the performance of screening mammography,
physical examination and breast US and evaluation of factors that influence them: an analysis
of 27,825 patient evaluations. Radiology 2002; 225: 165-175.
6. Corsetti V, Houssami N, Ferrari A, Ghirardi,M, Bellarosa S, Angnelli O, Bani C, Sardo P,
Remida G, Galligioni E, Ciatto S. Breast screening with ultrasound in women with
mammography-negative dense breasts:evidence on incremental cancer detection and false
positives, and associated cost. Eur J Cancer 2008;44:539-44.
7. Corsetti V, Houssami N, Ghirardi M et al. Evidence of the effect of adjunct ultrasound
screening in women with mammography-negative dense breasts: interval breast cancers at 1
year follow-up. Eur J Cancer 2011;47(7):1021-1026.
8. Ohlinger R, Heyer H, Thomas A, Paepke S, Warm H, Klug U, Frese H, Schulz K, Schimming A,
Schwesinger G, Kohler G, Wodny M, Kohlmann T, Grunwald S. Non-palpable breast lesions in
asymptomatic women: diagnostic value of initial ultrasonography and comparison with
mammography. Anticancer Res 2006; 26: 3943-3955.
9. Nothacker M, Duda V, Hahn M, Warm M, Degenhardt F, Madjar H, Weinbrenner S, Albert U:
Early detection of breast cancer: benefits and risks of supplemental breast ultrasound in
asymptomatic women with mammographically dense tissue: A systematic review. BMC Cancer
2009; 9: 335-344.
10. Mendelson E, D’Orsi C, Sickles E, Warren Burhenne L Breast cancer screening with imaging:
Recommendations from the Society of Breast Imaging and the ACR on the use of
mammography, breast MRI, breast ultrasound and other technologies for the detection of
clinically occult cancer. J Am Coll Radiol 2010; 7; 18-27.
11. Schaefer KW, Waldmann A, Katalinic A, Wefelnberg C, Heller M, Jonat W, Schreer I
Influence of additional ultrasound on cancer detection in a cohort study for quality assurance
in breast diagnosis- analysis of 102,577 diagnostic procedures. Eur Radiol 2010; 20:1085-1092.
7
GUIA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
RESONANCIA MAGNÉTICA DE MAMAS
VERSIÓN 1: Revisión de la literatura
Fecha Tope de Revisión: Junio 2013
PREGUNTAS:
1. LA RESONANCIA MAGNETICA DE MAMAS COMO MÉTODO DIAGNÓSTICO.
2. LA RESONANCIA MAGNETICA DE MAMAS PARA LA PLANIFICACIÓN PREOPERATORIA.
3. LA RESONANCIA MAGNETICA DE MAMAS Y EL CARCINOMA DUCTAL IN SITU.
SÍNTESIS DE LA EVIDENCIA
La Resonancia Magnética de Mamas es el método diagnóstico con más sensibilidad para
detectar focos adicionales de enfermedad con una sensibilidad del 92% y una especificidad del
89%, con un tasa de falso positivo de más del 40%. El metaanálisis de Houssami et al, de 19
estudios encuentra enfermedad adicional en 16% de los casos lo que conlleva a extender la
cirugía en el 5.5 % de los casos e ir de cirugía conservadora a mastectomía en el 1.1% de los
casos. Hasta la fecha, no se ha demostrado la consecuencia clínica de detectar focos
adicionales de enfermedad, ya que no existen estudios que demuestren mejora en la
recurrencia local y supervivencia global de las pacientes con RMM preoperatoria.
La Resonancia Magnética de Mamas, permite la mejor definición de la extensión de la
enfermedad, lo que permite planificar mejor el procedimiento quirúrgico. Bleicher et al, en
una revisión retrospectiva de 577 (130 de los cuales tenían RM preoperatoria) no demostraron
diferencia alguna al momento de evaluar la positividad de los márgenes o en la tasa de
conversión del tratamiento conservador a una posterior mastectomía en el grupo al que no se
le realizó Resonancia Magnética. Shin et al, en un análisis retrospectivo mostró que la RM de
mama proporciona una estimación más precisa del tamaño tumoral en comparación con la
ecografía, tanto para el cáncer de mama in situ como en el invasivo. Sin embargo, ningún
beneficio claro en términos de una menor tasa de reexcisión, o en una mayor tasa de éxito de
la conservación de la mama, o una menor tasa de recurrencia local surgió como resultado del
uso rutinario de la RM de mama antes de la cirugía conservadora. Así, el estudio COMICE,
estudio clínico randomizado en el que 816 pacientes fueron asignados a RMM y 807 a no
RMM, ha reportado que la adición de la RMM a la evaluación imagenológica preoperatoria de
la paciente no está asociada a una reducción estadísticamente significativa de la tasa de
reintervención, con 153 pacientes (19%) de reintervención para las pacientes en el grupo de
RMM versus 156 (19%) en el grupo de no RMM (odds ratio 0.96, IC 95% de 0.75-1.24).
NIVEL DE EVIDENCIA: I
RECOMENDACIONES:
8
RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA:
La RM permite una mejor evaluación de la extensión del carcinoma ductal in situ, que los
métodos convencionales, así Kropcho et al, evaluaron prospectivamente pacientes con
diagnóstico de carcinoma ductal in situ con y sin resonancia magnética. En este estudio, se
encontró que la correlación entre el tamaño tumoral y el tamaño reportado por la RM es
significativamente mayor que con otros métodos, aunque no se encontró diferencia
significativa entre los grupos de análisis en la incidencia de la afectación de los márgenes (30%
RM versus 24,7% no RM).
NIVEL DE EVIDENCIA: III
RECOMENDACIONES:
RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA:
9
REFERENCIAS
1. Bleicher RJ, Ciocca RM, Egleston BL et al. Association of routine pretreatment magnetic
resonance imaging with time to surgery, mastectomy rate and margin status. Journal of the
American College of Surgeons 2009;209(2): 180-187.
2. Crowe JP, Patrick RJ, Rim A. The importance of Preoperative breast MRI for patients newly
diagnosed with breast cancer. Breast Journal 2009;15(1):52-60.
3. Hillman BJ, Harms SE, Stevens G et al. Diagnostic Performance of a dedicated 1.5 T breast
MR imaging system. Radiology 2012;265:51-58.
4. Houssami N, Ciatto S, Macaskill et al. Accuracy and surgical impact of magnetic resonance
imaging in breast cancer staging: systematic review and metaanalysis in detection of multifocal
and multicentric cancer. Journal of Clinical Oncology 2008; 26(19):3248-3258.
5. Kropcho LC, Steen ST, Chung AP. Preoperative breast MRI in the surgical treatment of ductal
carcinoma in situ. Breast Journal 2012;18(2):151-156.
6. Sardenelli F, Podo F. Breast MR imaging in women at high-risk of breast cancer. Is something
changing in early breast cancer detection. Eur Radiol 2007;17:873-887.
7. Shin HC, Han W, Moon HG et al. Limited value and utility of breast MRI in patients
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8. Turnbull L, Brown s, Harvey I et al. Comparative effectiveness of MRI in breast cancer
(COMICE) trial: a randomized controlled trial. Lancet 2010; 375:563-571.
10
GUIA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
EVALUACIÓN POR IMÁGENES DE LA AXILA
VERSIÓN 1: Revisión de la literatura
Fecha Tope de Revisión: Junio 2013
PREGUNTAS:
1. MÉTODOS IMAGENOLÓGICOS PARA LA EVALUACIÓN DE LA AXILA: MAMOGRAFÍA,
ULTRASONIDO AXILAR, RESONANCIA MAGNÉTICA DE MAMAS, PET Y CT-PET.
SÍNTESIS DE LA EVIDENCIA
MAMOGRAFÍA.
Sensibilidad: 21%
Especificidad 99.5%
Precisión: 79.5%
Valor Predictivo Positivo: 92.9%
Valor Predictivo Negativo: 78.7%
NIVEL DE EVIDENCIA: IV
ULTRASONIDO AXILAR
Operador de pendiente.
Puede ser utilizado con PAAF para documentar metástasis.
Sensibilidad: 40.5-96.2%
Precisión: 82.8%
Valor Predictivo Positivo: 79.4%
Valor Predictivo Negativo: 83.3%
NIVEL DE EVIDENCIA: II
RESONANCIA MAGNÉTICA DE MAMAS
Permite vista tridimensional.
Demuestra niveles I, II y III y ganglios mamarios internos.
Sensibilidad: 36-78%
Especificidad: 93-100%
Precisión: 81.6%
Valor Predictivo Positivo: 73.9%
Valor Predictivo Negativo: 81.9%
NIVEL DE EVIDENCIA: II
PET y CT-PET
El foco más pequeño que puede ser evaluado es de 5 mm.
Sensibilidad: 96%
Especificidad: 56%
NIVEL DE EVIDENCIA: II
11
RECOMENDACIONES:
RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA:
REFERENCIAS
1. Alvarez S, Anorbe E, Alcorta P, Lopez F, Alonso I, Cortes J: Role of sonography in the
diagnosis of axillary lymph node metastases in breast cancer: a systematic review. AJR Am J
Roentgenol 2006; 186:1342-1348.
2. Cools-Lartigue J, Meterissian S: Accuracy of axillary ultrasound in the diagnosis of nodal
metastasis in invasive breast cancer: a review. World J Surg 2012; 36:46-54.
3. Cooper KL, Meng Y, Harnan S, Ward SE, Fitzgerald P, Papaioannou D, Wyld L, Ingram
C, Wilkinson ID, Lorenz E Positron emission tomography (PET) and magnetic resonance imaging
(MRI) for the assessment of axillary lymph node metastases in early breast cancer: systematic
review and economic evaluation. Health Technol Assess 2011;15(4):iii-iv, 1-134.
4. Fernandez AG, Fraile M, Gimenez N, et al. Use of axillary ultrasound, ultrasound-fine needle
aspiration biopsy and magnetic resonance imaging in the preoperative triage of breast cancer
patients considered for sentinel node biopsy. Ultrasound Med.Biol. 2011;37:16–22.
5. Kvistad KA, Rydland J, Smethurst HB, Lundgren S, Fjosne HE, Haraldseth O. Axillary lymph
node metastases in breast cancer: preoperative detection with dynamic contrast-enhanced
MRI. Eur Radiol 2000;10:1464-1471.
6. Lee MC, Eatrides J, Chau A, et al. Consequences of axillary ultrasound in patients with T2 or
greater invasive breast cancers. Ann Surg Oncol 2011;18:72–77.
7. Mortellaro VE, Marshall J, Singer L. Magnetic resonance imaging for axillary staging in
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8. Nori J, Vanzi E, Bazzocchi M, et al. Role of axillary ultrasound examination in the selection of
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9. Pamilo M et al. Real-time ultrasound, axillary mammography and clinical examination in the
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10. Peare R, Staff RT, Heys SD: The use of FDG-PET in assessing axillary lymph node status in
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11. Valente SA, Levine GM, Silverstein MJ, Rayhanabad JA, Weng-Grumley JG, Ji L, Holmes DR,
Sposto R, Sener SF. Accuracy of predicting axillary lymph node positivity by physical
12
examination, mammography, ultrasonography and magnetic resonance imaging. Ann Surg
Oncol. 2012;19:1825–1830.
13
GUIA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
ESTUDIOS DE ESTADIFICACIÓN
VERSIÓN 1: Revisión de la literatura
Fecha Tope de Revisión: Junio 2013
PREGUNTAS
1. INDICACIONES PARA GAMMAGRAMA ÓSEO.
2. INDICACIONES PARA ULTRASONIDO ABDOMINAL.
3. INDICACIONES PARA Rx DE TÓRAX.
4. INDICACIONES PARA TAC DE TÓRAX, ABDOMEN Y PELVIS.
5. INDICACIONES PARA EXAMENES DE LABORATORIO.
GAMMAGRAMA OSEO
SINTESIS DE LA EVIDENCIA
La Red Nacional Integral de Cáncer (NCCN, 2011), la Sociedad Europea de Oncología Médica
(ESMO, 2010) y el Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica (NICE, 2009),
coinciden en que, en las pacientes en etapa temprana de cáncer de mama, la gammagrafía
ósea, no es necesaria. Las Guías de ASCO recomiendan la no utilización de PET, TAC y
gammagrafía ósea con radionúclidos en la estadificación del cáncer de mama temprano con
bajo riesgo de metástasis. La Gammagrafía Ósea es recomendada para las pacientes con
ganglios positivos y / o aquellas con enfermedad en estadio III o IV. Además, la gammagrafía
ósea se recomienda para indicaciones específicas, tales como: fosfatasa alcalina elevada y
dolor óseo localizado. Estudios clínicos respaldan estas recomendaciones, como el estudio
retrospectivo de Morris y colaboradores del 2009, que demuestra que la metástasis ósea no es
común entre las pacientes con enfermedad en estadio temprano (42 de 266 pacientes, 15,8%),
y por lo general se presenta con síntomas, ya que menos del cinco por ciento de los casos son
asintomáticas. Para las pacientes en estadios I-II con ganglios negativos, las tasas de detección
de las metástasis óseas son muy bajas (0,2-0,9%). Sin embargo, en pacientes con ganglios
positivos y / o enfermedad en estadio III, las tasas de detección de metástasis óseas se han
reportado hasta de un 16%.
NIVEL DE EVIDENCIA: 5
ULTRASONIDO ABDOMINAL
SINTESIS DE LA EVIDENCIA
En cuanto a la ecografía hepática, existe un consenso general de que esta imagen no es
necesaria en pacientes con estadio temprano (estadio 0-I). Sin embargo, en la etapa III de la
enfermedad, se recomienda la ecografía hepática (o TAC de abdomen o RMN de abdomen y/o
pelvis) o cuando existan síntomas específicos (síntomas abdominales, elevación de las pruebas
de función hepática y fosfatasa alcalina elevada). Las metástasis hepáticas se reportan en sólo
una pequeña proporción de los pacientes de cáncer de mama en general (<1% a 9%), la
mayoría de los cuales se encuentran en estado avanzado de la enfermedad.
NIVEL DE EVIDENCIA: 5
14
RX DE TÓRAX
SINTESIS DE LA EVIDENCIA
La metástasis pulmonar no es común (0,6% a 0,93%) en las pacientes con estadio temprano.
Por lo tanto, la radiografía de tórax no suele ser recomendable para pacientes con estadio 0-I
de la enfermedad. Se recomienda la radiografía de tórax en los pacientes con ganglios
positivos en estadio II o estadio III o si existe sospecha clínica de metástasis pulmonar por la
presencia de síntomas respiratorios. La NCCN recomienda la radiografía de tórax en los
pacientes con enfermedad en estadio III-IV, en el cáncer de mama inflamatorio, o según los
síntomas respiratorios.
NIVEL DE EVIDENCIA: 5
TAC DE TÓRAX, ABDOMEN Y PELVIS
SINTESIS DE LA EVIDENCIA
La tomografía computarizada (TC) se puede utilizar en lugar de la radiografía de tórax o una
ecografía, cuando estas pruebas hayan sido indicadas. La NCCN recomienda una tomografía
computarizada del tórax, el abdomen y la pelvis en casos de cáncer de mama inflamatorio y
ESMO recomienda una tomografía computarizada y/o RMN del cerebro para pacientes con
síntomas del SNC sugestivos de metástasis cerebrales. NICE recomienda la tomografía
computarizada para los pacientes con enfermedad en estadio avanzado, para evaluar la
presencia y/o extensión visceral.
NIVEL DE EVIDENCIA: 5
EXÁMENES DE LABORATORIO
SINTESIS DE LA EVIDENCIA
Los exámenes de laboratorio, tales como Hematología Completa, ALT, Fostasa Alcalina,
bilirrubina total, albúmina, calcio, y LDH se recomiendan típicamente para pacientes en
estadio I-IV pacientes con cáncer de mama.
NIVEL DE EVIDENCIA: 5
RECOMENDACIONES:
15
RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA:
REFERENCIAS
1. Cardoso F, Senkus-Konefka E, Fallowfield L, Costa A, Castiglione M, ESMO Guidelines
Working Group. Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMO Clinical Practice
Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010;21 Suppl 5:v15-9.
2. Aebi S, Davidson T, Gruber G, Castiglione M, ESMO Guidelines Working Group. Primary
breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann
Oncol 2010;21 Suppl 5:v9-14.
3. National Institute for Health and Clinical Excellence. Advanced Breast Cancer: Diagnosis and
Treatment. 2009; Disponible en: http://guidance.nice.org.uk/CG81.
4. National Institute for Health and Clinical Excellence. Early and locally advanced breast
cancer:
Diagnosis
and
treatment
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2009;
Available
at:
http://publications.nice.org.uk/early-and-locally-advanced-breast-cancer-cg80/importantinformation-about-this-guideline.
5. Cancer Care Ontario. Baseline Staging Tests in Primary Breast Cancer. Evidence-based
Guideline
1-14
Version
2.
2011;
Disponible
en:
https://www.cancercare.on.ca/common/pages/UserFile.aspx?fileId=13866.
6. Schnipper LE, Smith TJ, Raghavan D, Blayney DW, Ganz PA, Mulvey TM, et al. American
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7. Carlson RW, Allred DC, Anderson BO, Burstein HJ, Carter WB, Edge SB, et al. Invasive Breast
Cancer. J Natl Compr Canc Netw 2011;9(2):136.
8. Morris PG, O’Connor M, O’Rafferty C, Sheikh R, Gray J, McDermott R, et al. The excessive
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9. Barrett T, Bowden DJ, Greenberg DC, Brown CH, Wishart GC, Britton PD. Radiological staging
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3;101(9):1522-1528.
10. Abuzallouf S, Motawy M, Thotathil Z. Baseline staging of newly diagnosed breast cancer–
Kuwait cancer control center experience. Med Princ Pract 2007;16(1):22-24.
11. Kasem AR, Desai A, Daniell S, Sinha P. Bone scan and liver ultrasound scan in the
preoperative staging for primary breast cancer. Breast J 2006;12(6):544-548.
12. Samant R, Ganguly P. Staging investigations in patients with breast cancer: the role of bone
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13. Cox MR, Gilliland R, Odling-Smee GW, Spence RA. An evaluation of radionuclide bone
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tests after a new diagnosis of breast cancer: further evidence of their limited indications. Ann
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16
GUIA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
ANATOMÍA PATOLÓGICA
VERSIÓN 1: Revisión de la literatura
Fecha Tope de Revisión: Junio 2013
PREGUNTAS
1. BIOPSIA PERCUTÁNEA VS BIOPSIA QUIRÚRGICA
2. TIPO DE BIOPSIA PERCUTÁNEA
3. BIOPSIA DE ADENOPATÍAS AXILARES
1. BIOPSIA PERCUTÁNEA VS BIOPSIA QUIRÚRGICA
SÍNTESIS DE LA EVIDENCIA
El examen histológico de todas las lesiones sospechosas de mama debe llevarse a cabo antes
de la operación, a través de biopsias con aguja percutánea dirigidas por imágenes para
justificar la cirugía definitiva de una sola sesión. Debido a su alta sensibilidad y especificidad la
biopsia percutánea debería ser actualmente una práctica habitual, eliminando la necesidad
biopsia quirúrgica abierta con corte congelado. La biopsia con aguja proporciona una solución
rentable y rápida, al proporcionar no sólo un diagnóstico definitivo, sino también información
pronóstica que permite la rápida discusión de las opciones de tratamiento.
NIVEL DE EVIDENCIA: II
2. TIPO DE BIOPSIA PERCUTÁNEA
SÍNTESIS DE LA EVIDENCIA
La evidencia actual sugiere que, en primer lugar, la biopsia asistida por vacío correctamente
realizada proporciona una mejor sensibilidad y especificidad que la biopsia con aguja de 14G
de calibre en el caso de la microcalcificaciones y las distorsiones. En segundo lugar, la biopsia
con aguja de calibre 14G ofrece una mejor sensibilidad y especificidad que Punción-Aspiración
con Aguja Fina (PAAF) para los otros tipos de lesiones incluyendo lesiones benignas.
Finalmente, la biopsia percutánea proporciona información sobre la invasión, estado de los
receptores hormonales, grado y de otros marcadores inmunológicos y genéticos.
Según las Recomendaciones del Colegio Americano de Radiología del 2007, la biopsia asistida
por vacío debe ser considerada como el método de muestreo de elección para:
- Grupo indeterminado de microcalcificaciones.
- Grupo de microcalcificaciones obviamente malignas, ya que aumenta la probabilidad de
detección de focos invasivos.
- En caso de resultados discordantes después de la biopsia con aguja calibre 14G.
- Distorsión de la arquitectura.
17
- Lesiones Papilares.
El número recomendado de cilindros es de 3 para la biopsia con aguja de 14G y de 6 a 8
cilindros para las agujas de 11 y 8G.
NIVEL DE EVIDENCIA: V
3. BIOPSIA DE ADENOPATÍAS AXILARES
SÍNTESIS DE LA EVIDENCIA
En el meta-análisis de Houssami y colaboradores del 2011, los treinta y un estudios revisados,
proporcionaron datos de 2874 biopsia por punción guiadas por eco en 6166 pacientes, con
una sensibilidad del 79,6% (intervalo de confianza del 95% [IC]: 74,1-84,2), especificidad del
98,3% (IC 95%: 97,2-99,0), VPP del 97,1% (IC 95%: 95,2-98,3). La sensibilidad de la biopsia por
punción, aumenta con el aumento de la sensibilidad de ultrasonido, y fue mayor en el caso de
adenopatías con criterio de sospecha. Si la PAAF es negativa estas pacientes deben ir a Biopsia
del Ganglio Centinela.
La importancia pronóstica de la enfermedad detectada en Ganglio Centinela por
inmunohistoquímica (IHQ) ha sido debatida y los resultados de 2 estudios recientes indican
que
las
micrometástasis
en
el
Ganglio
Centinela
detectada por IHQ son clínicamente insignificantes y el uso rutinario de la IHQ puede ser
abandonado.
En
los
ensayos
ACOSOG
Z0010
y NSABP B-32, la biopsia del ganglio centinela de todas las pacientes fue realizada con
coloración de Hematoxilina y Eosina. En ACOSOG Z0010, un estudio observacional prospectivo
de la biopsia de ganglio centinela , metástasis ocultas fueron encontradas por IHQ en 8,9 % de
las 3.945 pacientes que tenían Ganglio Centinela Negativo para H&E: no hubo diferencia en la
supervivencia a 5 años entre las pacientes H&E negativo e IHQ negativa con las que eran H&E
negativo pero con IHQ positiva (95,8% frente a 95,1%,P=0,53). En el NSABP B-32, un
estudio prospectivo aleatorizado de la biopsia del Ganglio Centinela más Disección Axilar vs
Biopsia de Ganglio Centinela (con disección axilar limitada sólo a la positividad del ganglio
centinela), metástasis ocultas fueron encontrados por IHQ en el 15,9% de 3887 pacientes
H & E negativas. En general, la supervivencia global y la supervivencia libre de enfermedad
fue significativamente peor para las pacientes IHQ –positivas que en las pacientes IHC –
negativas, pero la diferencia absoluta en supervivencia global fue de sólo el 1,2 % (94,6 % vs
95,8 % , P = 0,03). Los resultados del ACOSOG Z0010 y NSABP B-32 sugieren que las
micrometástasis en el ganglio centinela encontradas sólo por IHQ son clínicamente
insignificantes y que la
IHQ del Ganglio Centinela es innecesaria;
por lo que la IHQ debe limitarse a la discreción del patólogo.
NIVEL DE EVIDENCIA: I
18
RECOMENDACIONES:
RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA:
REFERENCIAS
1. Morrow M, Venta L, Stinson T, Bennett C. Prospective comparison of stereotactic core
biopsy and surgical excision as diagnostic procedures for breast cancer patients. Ann Surg
2003; 235:537-541.
2. Helbich TH, Matzek W, Fuchsjäger MH. Stereotactic and Ultrasound guided breast biopsy.
Euro Radiol 2004; 14(3):383–393
3. Liberman L .Centennial dissertation. Percutaneous image-guided core breast biopsy: state of
the art at the millennium. AJR Am J Roentgenol 2000;174:1191–1199.
4. Britton P, McCann J. Needle biopsy in the NHS Breast Screening Programme 1996/97: how
much and how accurate? Breast 1999; 8:5–11
5. Berg WA, Hruban RH, Kumar D et al. Lessons from mammographic-histopathologic
correlation of large core needle breast biopsy. Radiographics 1996; 16(5):1111–1130.
6. Reynolds HE. Core needle biopsy challenging benign breast conditions: a comprehensive
literature review. AJR Am J Roentgenol 2000;174:1245–1250.
7. Damera A, Evans AJ, Cornford EJ, Wison AR, Burrell HC et al. Diagnosis of axillary nodal
metastases by ultrasound core biopsy in primary operable breast cancer. Br J Cancer
2003;89:1310–1313
8. Keuen-Boumeester V, Menke-Pluymers M, de Kanter AY, Obdeijn IM et al. Ultrasoundguided fine needle
aspiration cytology of axillary lymph nodes in breast cancer patients. A preoperative staging
procedure. Eur J
Cancer 2003;39:170–174
9. Deurloo EE, Tanis PJ, Gilhuijs KG, Muller SH, Kroger R et al. Reduction in the number of
sentinel node procedures by preoperative ultrasonography of the axilla in breast cancer. Eur J
Cancer 2003;39:1037–1038
10. Houssami N, Ciatto S, et al.: Preoperative ultrasound-guided needle biopsy of axillary nodes
in invasive breast cancer: meta-analysis of its accuracy and utility in staging the axilla. Ann
Surg. 2011;254(2):243-51.
19
11. Solon JG, Power C, Al-Azawi D, Duke D, Hill AD: Ultrasound-Guided Core Biopsy: An
Effective Method ofDetecting Axillary Nodal Metastases. J Am Coll Surg. 2012;214(1):12-7.
12. Linebarger JH, Landercasper J, Ellis RL, Gundrum JD, Marcou KA, De Maiffe BM, Hudak JM,
Andersen JJ. Core needle biopsy rate for new cancer diagnosis in an interdisciplinary breast
center: evaluation of quality of care 2007-2008. Ann Surg. 2012;255(1):38-43.
13. Hansen NM, Grube B, Ye X, Roderick Turner RR, Brenner RJ, Sim M, Giuliano AE. Impact of
micrometastases in the sentinel node of patients with invasive breast cancer. J Clin Oncol.
2009;27:4679-4684.
14. Weaver DL, Ashikaga T, Krag DN, et al. Effect of occult metastases on survival in nodenegative breast cancer. N Engl J Med. 2011;364(5):412-421.
15. Krag DN, Anderson SJ, Julian TB, et al. Sentinel-lymph-node resection compared with
conventional axillarylymph-node dissection in clinically node-negative patients with breast
cancer: overall survival findings from the NSABP B-32 randomised phase 3 trial. Lancet Oncol.
2011;11(10):927-933.
20
GUIA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
ANATOMÍA PATOLÓGICA
VERSIÓN 1: Revisión de la literatura
Fecha Tope de Revisión: Junio 2013
PREGUNTAS:
1. REPORTE DE LA BIOPSIA
2. EVALUACIÓN DE MÁRGENES QUIRÚRGICOS
3. REPORTE DE LA BIOPSIA POSTNEOADYUVANCIA
1. REPORTE DE LA BIOPSIA
SINTESIS DE LA EVIDENCIA
Las características que deben incluirse en el informe de Anatomía Patológica para
Carcinoma Invasivo son:
1. ¿Cómo se recibió la muestra? (número de piezas, orientación).
2. Sitio (lateralidad y el cuadrante) de la pieza quirúrgica y el tipo de procedimiento
especificado por el cirujano.
3. El tamaño del tumor (en tres dimensiones si posible), con la verificación mediante el examen
microscópico, particularmente para lesiones Pt1 o aquellas asociadas con un componente
intraductal extenso. NIVEL DE EVIDENCIA: III
4. Tipo y grado histológico. NIVEL DE EVIDENCIA: III
5. La presencia o ausencia de DCIS coexistente o un componente intraductal extenso. NIVEL DE
EVIDENCIA: V
6. La presencia o ausencia de invasión linfovascular. NIVEL DE EVIDENCIA: V
7. La presencia o ausencia macroscópica o microscópica de carcinoma (ya sea carcinoma
invasivo o DCIS ) en los márgenes de resección. NIVEL DE EVIDENCIA: III
8. Estado de los ganglios linfáticos: Número de ganglios linfáticos que se encuentran en la
muestra y el número de ganglios afectados , el tamaño del mayor ganglio metástasico y la
presencia o ausencia de extensión extracapsular. NIVEL DE EVIDENCIA: III
2. EVALUACIÓN DE MÁRGENES QUIRÚRGICOS
SINTESIS DE LA EVIDENCIA
Clásicamente se acepta que un margen es positivo si se corta a través del tumor o si existe
presencia de carcinoma ductal in situ, en la línea de resección. Aquellos márgenes en los que
el tumor como mínimo ¨no tocan la tinta¨ son considerados negativos, lo que es hasta la
fecha la única definición de márgenes libres hecha a partir de un estudio prospectivo (NSABP
B-06), que reportó una recidiva local a los 20 años de 5.9%. En el meta-análisis de Wang y
colaboradores, encontraron que con márgenes amplios se minimiza el riesgo de recurrencia
local ipsilateral y que la menor recurrencia fue alcanzada cuando el margen era mayor de 10
mm en vez de 2mm. Este hallazgo fue independiente de si el paciente recibía o no
radioterapia. En otro meta-análisis de 21 estudios retrospectivos que incluyeron 14571
21
pacientes, Houssami y colaboradores demostraron que el riesgo de recidiva era de 2.42 con
márgenes positivos. En este meta-análisis no evidenció diferencia estadísticamente
significativa en la recidiva local asociada con márgenes de más de 1 mm, de más 2 o más de 5
mm luego al ajustar los datos con la aplicación del tratamiento con radioterapia más refuerzo y
el uso de terapia endocrina, por lo que concluyen de un margen de 2 a 5 mm no es
necesariamente mejor que un margen de 1 mm. , esto sugiere que un margen de 2 a 5 mm no
es necesariamente mejor que el margen mayor a 1 mm.
Múltiples estudios retrospectivos ha intentado definir factores predictivos independientes de
recidiva que la disminución en la recidiva local, tales como la edad menor de 40 años,
microcalcificaciones en la mamografía, tumor palpable, multicentricidad, presencia de
carcinoma in situ o histología lobulillar e invasión linfovascular. Mientras estos estudios
mostraron que márgenes de 1 a 2 mm están asociados con una disminución de la tasa de
recidiva local, no está claro cuál sería el impacto de la radioterapia y el refuerzo así como del
uso de la terapia sistémica sobre estos resultados. Cabioglu y colaboradores evaluaron
retrospectivamente a las características de las pacientes y del tumor en la tasa de recidiva
ipslateral en dos estudios de cohortes de pacientes (unas tratadas entre 1970 y 1993 y otras
tratadas desde 1994 a 1996. Las pacientes tratadas después de 1994 tuvieron menos
márgenes positivos (2.9% comparado con 24.1% antes del 1994) y a los cinco años la tasa de
recidiva fue baja en las pacientes tratadas después de 1994 (1.3% comparado con 5.7% antes
del 1994), por lo que concluyeron que el manejo multidisciplinario incluyendo mejoras en la
evaluación patológica y en la terapia sistémica pueden ser las responsables de la disminución
de las recidivas ipsilaterales.
NIVEL DE EVIDENCIA I
3. REPORTE DE LA BIOPSIA POSTNEOADYUVANCIA
SINTESIS DE LA EVIDENCIA
Se han reportado varios esquemas para la evaluación de la regresión del tumor. Actualmente
no
hay
ninguna
preferencia
por
un
único
esquema, ya que no existen datos comparativos de los sistemas que se han publicado. Entre
los
sistemas
más
utilizados
son
MillerPayne (2003), Symmans (2007), Sinn (1994) y Sataloff o Chevallier (1993). Además de la
clasificación de respuesta patológica completa, respuesta patológica parcial y no respuesta
propuesta
en
el
NSABP
B-18.
AUTOR
Grados de
Regresión
Chevallier
1-4
Sinn
0-4
Sataloff
Celularidad 1-4
Miller-Payne
Celularidad 1-5
Symmans
6 paramétros
NSABP B-18
Pcr,Ppr,NR
TUMOR
INVASIVO
TUMOR IN SITU
INVASIÓN
VASCULAR
-
-
-
METASTASIS A
GANGLIOS
LINFÁTICOS
-
-
-
-
+/-
-/+
-/+
-/+
-
-
-/+
-
-
-
-
-
-
-
-/+
-
-
NIVEL DE EVIDENCIA IV
22
RECOMENDACIONES:
RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA:
REFERENCIAS
1. Association of Directors of Anatomic and Surgical Patholog. Recommendations for the
reporting of breast carcinoma. Am J Clin Pathol 1995; 104:614–619
2. Henson DE, Oberman HA, Hutter RV. Practice protocol for the examination of specimens
removed from patients with cancer of the breast: a publication of the Cancer Committee,
College of American Pathologists. Members of the Cancer Committee, College of American
Pathologists, and the Task Force for Protocols on the Examination of Specimens from Patients
with Breast Cancer. Arch Pathol Lab Med 1997; 121:27–33
3. Fisher B, Anderson S, Bryant J et al. twenty year follow u Tbreast herapy of earlyp of a
randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy and lumpectomy plus irradiation
for the treatment of invasive breast cancer. New England Journal of Medicin
2002;347(16):11233-1241.
4. Goldhirsch A, Ingle JN, Gelber RD, Coates AS, Thurlimann, Senn HJ. Thresholds for
therapies:highlights of the St gallen international Expert Consensus on the Primary breast
cancer 2009. Annals Oncology 2009; 20(8):1319-1329.
5. Wang SY, Chu H, Shamliyan T et al. Netrwork metaanalysis of the impact of surgical margins
on local recurrence in women with early stage invasive breast cancer treated with breast
conserving therapy. European Journal of Cancer 2010, 46(18):3219-3232.
6. Houssami N, Macaskill P, Marinovich ML et al. Metanalysis of the impact of surgical margins
on local recurrence in women with early stage invasive breast cancer treated with breast
conserving therapy. European Journal of Cancer 2010;46(18):3219-3232.
7. Reedjik M, Hodgson N, Gohla G et al. A prospective study of tumor and technical factors
associated with positive margins in breast-conservation therapy for non palpable malignancy.
American Journal of Surgery 2012;263-268.
8. Cabioglu n, Hunt KK, Sahin A et al. Role for intraoperative margin assessment in patients
undergoing breast conserving surgery. Annals os Surgical Oncology 2007;14(4):1458-1471.
9. Ogston K, Miller I, Payne S et al. A new histological grading system to assess response of
breast cancers to primary chemotherapy: prognostic significance and survival. Breast 2003; 12:
320-327.
10. Symmans W, Peintinger F, Hatzis C et al. Measurement of residual breast cancer burden to
predict survival after neoadjuvant chemotherapy. J Clin Oncol 2007; 25: 4414-4422.
23
GUIA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
CARCINOMA IN SITU
VERSIÓN 1: Revisión de la literatura
Fecha Tope de Revisión: Junio 2013
PREGUNTAS
1. ENFOQUE TERAPEUTICO LOCOREGIONAL
2. MARGENES Y OTROS FACTORES DE RECIDIVA
3. CARCINOMA DUCTAL IN SITU Y TERAPIA SISTÉMICA
1. ENFOQUE TERAPEUTICO LOCOREGIONAL
A. MASTECTOMÍA
SÍNTESIS DE LA EVIDENCIA
No se han realizado estudios prospectivos aleatorizados que comparen el tratamiento del
carcinoma in situ con mastectomía contra el tratamiento conservador de la mama. Estudios
de instituciones individuales, que incluyen pacientes con carcinoma in situ, emplean la
mastectomía como opción terapéutica cuando la enfermedad es multicéntrica o cuando se
evidencia la presencia de múltiples focos de microcalcificaciones aparentemente malignas en
toda la mama o en el caso de aquellas pacientes en las que persisten los márgenes positivos
luego de la re-excisión. Los datos disponibles sugieren que la supervivencia a largo plazo es
similiar tanto con la mastectomía como con el tratamiento conservador más radioterapia.
Luego de la mastectomía para carcinoma in situ puro, del 1% al 2% de las pacientes tendrán
recidiva regional o sistémica, independientemente de la edad.
NIVEL DE EVIDENCIA: II
RECOMENDACIONES:
RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA:
24
B. CIRUGÍA CONSERVADORA Y RADIOTERAPIA
SÍNTESIS DE LA EVIDENCIA
El NSABP Protocolo B- 17, es un estudio prospectivo aleatorizado para evaluar el valor de la
radioterapia posterior a la lumpectomía en pacientes con carcinoma ductal in situ. La
incidencia de recidiva ipsilateral a más de 10 años en este estudio ha disminuido en un 58%, la
incidencia de recidiva invasora ha disminuido en un 15% y la supervivencia global no se ha
modificado con el uso de radiación de la mama. Dos ensayos aleatorizados adicionales han
examinado el papel de la radioterapia en el carcinoma in situ: el estudio de la EORTC con
1.002 pacientes, con lesiones mamográficas en el 71 % de los casos y el estudio del Comité
Coordinador de Investigación de Cáncer del Reino Unido La Reino Unido con 1.701 pacientes.
Ambos ensayos mostraron que el uso de la RT reduce la recidiva tumoral en la mama
ipsilateral en aproximadamente un 50 %, tanto de carcinoma in situ como con carcinoma
invasor. En el ensayo EORTC, el impacto del grado del carcinoma in situ en el riesgo de
recurrencia invasiva fue examinado, sin que se demostrara que en el carcinoma in situ de alto
grado, exista mayor probabilidad de recidiva invasora. No hubo beneficio en la supervivencia
con el uso de RT. La recurrencia de carcinoma invasor a los 15 años de seguimiento del NSABP
B17 y NSAPB B24, posterior a una tumorectomía es del 3,1% y después de la cirugía
conservadora más radioterapia de 4,7 % y después de la cirugía conservadora más radioterapia
y tamoxifeno es de 2,7 % . El EBCTCG en 2010, analiza cuatro de los estudios aleatorios en
cuanto a radioterapia después de la cirugía conservadora para el carcinoma in situ y
demuestra una reducción a los 10 años del riesgo de recidivas invasivas de 15,2 % sobretodo
en pacientes mayores.
NIVEL DE EVIDENCIA: I
RECOMENDACIONES:
RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA:
25
C. CIRUGÍA CONSERVADORA COMO TRATAMIENTO ÚNICO
SÍNTESIS DE LA EVIDENCIA
Resultados de la cirugía conservadora de la mama como único tratamiento para carcinoma
ductal in situ están disponibles en ensayos clínicos aleatorizados, y en estudios retrospectivos.
Los resultados de estos estudios indican una tasa de recurrencia ipsilateral del tumor de 2-3%
por año, o alrededor del 10-15% a los 5 años y 20 a 30% a los 10 años. Varios intentos han sido
publicados para incorporar factores clínicos y patológicos dentro de un índice pronóstico que
identifique cuáles pacientes pueden ser manejadas sólo con tratamiento conservador como el
índice de Van Nuys, que no ha sido validado prospectivamente.
El nuevo ensayo de expresión multigénica para carcinoma in situ (Oncotype), cuantifica el
riesgo de recidiva local y la recidiva local invasiva para las mujeres con CDIS tratadas con
escisión quirúrgica. El sistema de puntuación divide a las pacientes en un grupo de alto riesgo,
con un riesgo de 27 % de recurrencia a los 10 años, un grupo de riesgo intermedio, con un
riesgo de 24 %, y un grupo de bajo riesgo, con un riesgo de 12 %. Este sistema de puntuación
para el carcinoma in situ, se desarrolló y validó basado en parte en la evidencia de que la
expresión cuantitativa de 21 genes (Oncotype Dx) permite la predicción de recurrencia. En el
caso del carcinoma ductal in situ, se calcularon a partir de los siete genes relacionados con el
cáncer y cinco genes de referencia.
Para validar la puntuación de DCIS, los investigadores analizaron la relación entre la
puntuación de DCIS y el riesgo de desarrollar cáncer de mama ipsilateral (eventos definidos
como recurrencia local del carcinoma ductal in situ o carcinoma invasor), entre las mujeres que
fueron tratados con resección quirúrgica, pero sin radiación en el estudio Eastern Cooperative
Oncology Group (ECOG) E5194. Las pacientes elegibles tenían ya sea CDIS de bajo grado o de
grado intermedio con el tamaño tumoral ≤ 2,5 cm o CDIS de alto grado con tamaño tumoral ≤
1,0 cm. Especificaciones de protocolo incluyen margen negativo de al menos 3 mm o ningún
tumor en la re-excisión.
NIVEL DE EVIDENCIA II
RECOMENDACIONES:
RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA:
26
D. BIOPSIA DEL GANGLIO CENTINELA
SÍNTESIS DE LA EVIDENCIA
La evaluación de los ganglios linfáticos axilares en pacientes que tienen un diagnóstico de
carcinoma ductal in situ no se lleva a cabo de forma rutinaria excepto en los pacientes
sometidos a mastectomía. Algunos factores que pueden estar asociados con la presencia de la
enfermedad invasiva incluyen: diagnóstico realizado con biopsia de aguja gruesa; tamaño
mamográfico del tumor primario mayor de 5 cm, y carcinoma ductal in situ de alto grado. La
disección de los ganglios axilares no se recomienda como un procedimiento de estadificación
inicial para pacientes con DCIS.
NIVEL DE EVIDENCIA III
RECOMENDACIONES:
RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA:
E. RADIOTERAPIA
SÍNTESIS DE LA EVIDENCIA
La última revisión sistémica de Cochrane, confirma que la radioterapia añade un beneficio
estadísticamente significativo al disminuir el riesgo de eventos en la mama ipsilateral (HR 0.49,
95% IC 0.41-059 p‹0.00001) y en la recidiva de carcinoma in situ (HR 0.64, 95% IC0.41-1.01;
p₌0.05). El análisis de la recurrencia para carcinoma invasivo no alcanzó diferencia significativa,
con la conclusión por parte de los autores que la radioterapia debe ser administrada luego del
tratamiento conservado en pacientes con carcinoma in situ. Además, la revisión no pudo
identificar toxicidad a largo plazo con el uso de la radioterapia.
Hasta la fecha no se ha logrado identificar un subgrupo de pacientes que no tengan beneficios
con el uso de la radioterapia luego del tratamiento conservador en términos de control local
de la enfermedad. En la última actualización del estudio RTOG 9804, sugiere que hasta en
pacientes con carcinoma ductal in situ con características pronósticas favorables la
radioterapia es altamente beneficiosa. El estudio es llevado a cabo en 585 pacientes con
27
tumores pequeños y asintomáticos que fueron sometidas a lumpectomía con adecuados
márgenes de resección. Las pacientes fueron aleatorizadas a observación o radioterapia y el
62% recibieron Tamoxifeno. La radioterapia se inició dentro de las 12 semanas posteriores a la
cirugía y consistió en 42.5 a 50.4 GY sin refuerzo (boost). La tasa de recidiva reportada a los 5
años (invasivo o in situ) fue de 0.4% para el brazo con radioterapia y de 3.2% para el brazo sin
radioterapia, con un 86 % de reducción del riesgo con el uso de radioterapia. En el brazo de
radioterapia no hubo recidiva dentro del cuadrante del tumor primario, mientras que en el
brazo de observación, los dos tercios de las recidivas ocurrieron en ese cuadrante. La
recurrencia contralateral, la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global
fueron similares en ambos grupos. Los efectos adversos fueron también comparados y el
grupo con radioterpia reportó un 0.7% de toxicidad grado 3.
Radioterapia posterior a la mastectomía como tratamiento del carcinoma in situ debe ser
evaluada sobre la base de la individualización de riesgo, ya que las recurrencias a la pared son
muy bajas.
NIVEL DE EVIDENCIA: I
RECOMENDACIONES:
RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA:
2. MARGENES Y OTROS FACTORES DE RECIDIVA
SÍNTESIS DE LA EVIDENCIA
El meta-análisis de Dunne, evalúa el riesgo de recidiva en función de los márgenes. En este
estudio se demuestra que márgenes de más de 5 mm no tienen ventajas significativas en
comparación con márgenes libres de al menos 2 mm. NIVEL DE EVIDENCIA I.
Con el mejor conocimiento del perfil genómico y molecular del tumor, la amplitud de los
márgenes es uno de los tantos factores que gobiernan la recidiva local para el carcinoma in
situ. Según el estudio EORTC- 10853 con 863 pacientes de edad (mayor o menor de 40 años),
el método de diagnóstico (mamografía o lesión palpable), la clasificación, la arquitectura
(cribriforme y sólido con comedonecrosis ), así como el tratamiento (tumorectomía +/28
radioterapia ) son factores pronósticos independientes de recidiva local y locorregional. En el
metaanálisis de Wang de 2011, se demostró que la comedonecrosis, la multifocalidad, los
márgenes, el método de detección, la clasificación y el tamaño del tumor son factores
predictivos independientes para la recidiva local NIVEL DE EVIDENCIA I. En cuanto a la edad, el
Grupo Italiano de Radioterapia Oncológica, realizó un estudio multi-institucional de
tratamiento conservador para el carcinoma in situ, con un seguimiento de más de 11 años la
edad constituye un factor factor pronóstico estadísticamente significativa (p = 0,0009 ) NIVEL
DE EVIDENCIA I . El Ki 67(+) se asocia con un mayor riesgo de recurrencias invasivas. NIVEL DE
EVIDENCIA II.
El tratamiento de elección para la recidiva locoregional posterior a la tumorectomía más
radioterapia es la mastectomía, especialmente por el hecho que el 50% de las recidivas son
invasivas. NIVEL DE EVIDENCIA III. La re-excisión lleva a una recurrencia del 30% según los
datos del NSAPB B17 NIVEL DE EVIDENCIA V. Se recomienda la radioterapia si esta fue omitida
con la primera tumorectomía. NIVEL DE EVIDENCIA III.
RECOMENDACIONES:
RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA:
3. CARCINOMA DUCTAL IN SITU Y TERAPIA SISTÉMICA
SÍNTESIS DE LA EVIDENCIA
El papel del tamoxifeno para el carcinoma in situ se pone en evidencia en el ensayo NSABP B24
en el que 1.804 mujeres con carcinoma ductal in situ se trataron con lumpectomía más
radioterapia y fueron asignadas al azar a tamoxifeno 20 mg/día durante 5 años o placebo. Ni
los márgenes negativos ni la positividad para el receptor de estrógeno (RE) se requerían para la
entrada al estudio. Tras una mediana de seguimiento de 82 meses, el tamoxifeno reduce el
número total de eventos de cáncer de mama en un 37 %. Esto incluyó una reducción del 47 %
en el cáncer de mama invasivo y una reducción del 31% en cualquier recidiva ipsilateral y una
reducción del 47 % contralateral. Esto se traduce en una reducción absoluta de cáncer de
mama de 17 % a 10 %. En el grupo de pacientes que no recibieron radioterapia, la incidencia
de recidiva del cáncer de mama fue de 12 % en el grupo de tamoxifeno y el 15% en el brazo sin
tamoxifeno. No se demuestra beneficio del Tamoxifeno en pacientes con receptor de
29
estrógeno negativo. En el reporte de seguimiento a los 15 años del NSABP B24, la mortalidad
acumulada por cáncer de mama después de una tumorectomía sóla es del 3,1 %, después de
cirugía conservadora más radioterapia es de 4,7 % y después de cirugía conservadora más
radioterapia y tamoxifeno es de 2,7 %.
Más recientemente en el meta - análisis de Cochrane publicado en el 2012, se incluyeron los
ensayos controlados aleatorios con 3375 mujeres. El tamoxifeno después de la cirugía para el
carcinoma ductal in situ redujo la recurrencia de ipsilateral (HR 0,75 , IC 0,61-0,92 95 %) y
contralateral ( RR 0,50 , IC del 95 %: 0,28 a 0,87) para carcinoma ductal in situ. Además, hubo
una tendencia hacia la disminución del cáncer ipsilateral infiltrante (HR 0,79 , IC 0,62-1,01 95
%) y el carcinoma invasivo contralateral ( RR 0,57 , IC 0,39 a 0,83 95 %). Se pudo evidenciar
claro cómo las características del paciente (por ejemplo, la menopausia, la edad y los
receptores hormonales) afectan o predicen la respuesta al tamoxifeno.
No hay datos válidos para el uso de la Inhibidores de la Aromatasa.
NIVEL DE EVIDENCIA I
RECOMENDACIONES:
RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA:
REFERENCIAS
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32
GUIA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
CARCINOMA DE MAMA INVASIVO
VERSIÓN 1: Revisión de la literatura
Fecha Tope de Revisión: Junio 2013
PREGUNTAS
1. ENFOQUE TERAPEUTICO LOCOREGIONAL
A. CIRUGÍA CONSERVADORA
a. CIRUGÍA CONSERVADORA MÁS RADIOTERAPIA
b. CIRUGÍA CONSERVADORA SIN RADIOTERAPIA
c. CIRUGÍA CONSERVADORA. ASPECTOS TECNICOS:
CIRUGÍA DE LAS LESIONES NO PALPABLES
MÁRGENES DE RESECCIÓN
CIRUGÍA ONCOPLÁSTICA
d. MASTECTOMÍA. INDICACIONES
B. TRATAMIENTO DE LA AXILA-BIOPSIA DEL GANGLIO CENTINELA
C. RADIOTERAPIA
a. Fraccionamiento de dosis. HIPOFRACCIONAMIENTO.
b. Radioterapia Parcial de la Mama.
c. Radioterapia Intraoperatoria.
d. Radioterapia Postmastectomía.
e. Radioterapia de las cadenas ganglionares
2. TRATAMIENTO SISTÉMICO NEOADYUVANTE
1. ENFOQUE TERAPEUTICO LOCOREGIONAL
A. CIRUGÍA CONSERVADORA
a. CIRUGÍA CONSERVADORA MÁS RADIOTERAPIA
SÍNTESIS DE LA EVIDENCIA
Seis ensayos prospectivos aleatorizados han comparado a la mastectomía con la cirugía
conservadora más RT para la etapa I y II del cáncer de mama (Milan I, Institut Gustav-Roussy,
NSABP B06, National Cancer Institute, EORTC, Danish Breast Cancer Group). En todos los
ensayos se utilizó radioterapia de toda la mama con dosis de 45-50 Gy y un refuerzo (boost) al
sitio primario de la lumpectomía en cinco de los seis ensayos. En el NSABP B-06 la dosis de
radioterapia fue de 50 Gy en toda la mama en pacientes con márgenes de resección
histológicamente negativos. Para los cinco ensayos restantes, la dosis total para el sitio
primario era igual o superior a 60 Gy. Con un seguimiento de hasta 20 años, no se demostró
diferencia significativa en la supervivencia global o libre de enfermedad cuando se comparan
los dos tratamientos en ninguno de los ensayos. En cuatro de los seis ensayos aleatorios, no
hubo significativa diferencia en el riesgo de una recidiva en la mama tratada
conservadoramente al compararse con el riesgo de una recidiva en la pared torácica posterior
a la mastectomía. En el estudio del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), se observó una tasa de
recidiva local mayor en el grupo de tratamiento conservador, sin embargo, en este ensayo,
33
sólo la resección macroscópica del tumor se requería para entrar en el estudio sin el reporte
histopatológico de márgenes negativos de la resección. La recidiva local después del
tratamiento conservador más RT puede atribuirse a la inapropiada selección de los pacientes,
la inadecuada cirugía o radioterapia o a las características biológicas del tumor. En total, en
estos ensayos, la tasa de recurrencia en la mama tratada osciló entre 3 % a 20 %. La mayoría
de los fracasos en la mama se trataron con una mastectomía, y la supervivencia después de
dicho tratamiento es de aproximadamente 70 % a los 5 años con una tasa de recidiva de la
pared torácica de 2 % a 14 % .
La tendencia actual es hacia la disminución sustancial de las tasas de recidivas local debido al
uso generalizado de la sistémica terapia, cuando se combina el tratamiento quirúrgico con RT.
Esto se ilustra mejor en 10 años tasas acumulativas de recidivas ipsillateral en los ensayos
NSABP para pacientes con ganglios negativos. En el NSABP B- 13, la tasa de recidiva ipsilateral
a los 10 años fue de 15,3 % para las pacientes aleatorizadas a ninguna quimioterapia y 3,5 %
para las pacientes asignados a la quimioterapia. En el NSABP B- 14, la tasa a los 10 años fue de
11 % en los pacientes asignados al azar sin tamoxifeno y de 3,6 % en los pacientes asignados al
azar a tamoxifeno. En los ensayos NSABP B-20 y NSABP B –23, en los que todas las pacientes
recibieron tratamiento sistémico adyuvante, las tasas de recidiva local ipsilateral a los 10 años
eran meno del 5 %.
NIVEL DE EVIDENCIA I
RECOMENDACIONES:
RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA:
b. CIRUGÍA CONSERVADORA SIN RADIOTERAPIA
SINTESIS DE LA EVIDENCIA
El debate actual es si la RT es necesaria en todos los pacientes con cáncer de mama invasivo
después de BCS o si existe un subgrupo de pacientes en la que se puede evitar. Catorce
ensayos clínicos aleatorizados, con resultados publicados han comparado la cirugía
conservadora sola contra la cirugía conservadora más radioterapia. Estos ensayos, varían con
respecto a los criterios de selección de pacientes, detalles de la cirugía y RT , el uso de terapia
sistémica adyuvante y la longitud de seguimiento. Ving - Hung y colaboradores, realizaron un
análisis combinado de 15 publicaciones de ensayos aleatorios que incluyeron 9422 pacientes
34
que fueron asignadas al azar a la cirugía conservadora de la mama solamente o cirugía
conservadora con RT. Ellos encontraron un riesgo relativo de recidiva en la mama ipsilateral
del 3,0% en los pacientes que no reciben RT adyuvante , y esto se asoció con un aumento del
8,6 % en la mortalidad (intervalo de confianza del 95 % : 1,003-1,175) , en comparación con los
pacientes irradiados, conclusión que ha sido validada en la reciente actualización del
metanálisis del Grupo Coopertivo de Ensayos de Cáncer de Mama Temprano del 2011 (Early
Breast Cancer Trialists Collaborativ Group) que demuestra de manera concluyente el impacto
de la radiación sobre el control local. Tanto la recidiva local como la recidiva loco-regional
tienen un impacto adverso no sólo en la calidad de vida sino también en la supervivencia y
sustancialmente afecta la mortalidad general a los 15 años.
Otros estudios han abordado si la terapia sistémica puede sustituir a RT después de la cirugía
para preservar la mama. En el ensayo NSABP B-21, 1009 mujeres con tumores que miden 1 cm
o menos fueron aleatorizados después de la cirugía conservadora de la mama con tamoxifeno ,
RT , o la combinación. La tasa de recidiva local acumulada a los 8 años fue de 16,5 % para el
tamoxifeno solo, 9,3 % para RT, y 2,8 % para la combinación. Por lo tanto, el tamoxifeno no
fue capaz de sustituir a la RT, y la combinación de tamoxifeno y RT disminuye la tasa de
recidiva local.
El cáncer de mama en pacientes de edad avanzada se asocia con un menor riesgo de recidiva
local y estos pacientes también tienen un mayor riesgo de muerte competitivo con otras
enfermedades, lo que se plantea en el ensayo CALGB 9343. En este estudio se incluyeron
pacientes de 70 años o más con enfermedad en estadio I y RE positivos. Todos las pacientes las
pacientes fueron tratadas con tumorectomía y recibieron 20 mg de tamoxifeno al día durante
5 años, y fueron aleatorizados a recibir radiación de mama (45 Gy en toda mama seguido de
un refuerzo-boost- de 14 Gy con un haz de electrones al sitio tumorectomía) o no recibir
tratamiento con radioterapia. Con una mediana de seguimiento de 10 años, el 10 % de las
mujeres en el grupo de tamoxifeno solo experimentaron recurrencia local o locoregional del
2 % en comparación con el grupo que recibió RT y esta diferencia de 8% fue estadisticamente
significativa. Si bien no hubo diferencias en la supervivencia general entre los dos grupos, 313
pacientes murieron durante el seguimiento, pero sólo 21(3%) de cáncer de mama, por lo que
el impacto del cáncer de mama para este grupo de pacientes es menor que las comorbilidades.
NIVEL DE EVIDENCIA I
RECOMENDACIONES:
RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA:
35
c. CIRUGÍA CONSERVADORA. ASPECTOS TECNICOS:
•
CIRUGÍA DE LAS LESIONES NO PALPABLES:
SINTESIS DE LA EVIDENCIA:
La localización preoperatoria de una lesión no palpable debe ser realizada por el
radiológo, bien guíado por mamografía o por ecosonografía con la colocación de un
alambre dento o en la cercanía del tumor. NIVEL DE EVIDENCIA II. La radiografía
intraoperatoria de la pieza debe ser realizada inmediatamente de la exéresis. NIVEL DE
EVIDENCIA II. El Ultrasonido intraoperatorio, permite la localización de la lesión no
palpable, excepto de las microcalcificaciones, y sirve de guía para la extensión de la
resección. En el estudio clínico aleatorizado de Rahusen y colaboradores, en el que se
compara la lumpectomía de una lesión no palpable guiada por ecosonografía a la
resección guiada por alambre hubo una disminución en la positividad de los márgenes
de resección al emplear el ultrasonido (11%) contra la localización guiada por alambre
(45%). Otra técnica de localización es radioguiada con gammasonda (ROLL), bien con la
inyección intratumoral del radiofármaco o con la colocación de semillas radioactivas
en la lesión. En el meta-análisis de comparación de cuatro estudios clínicos
aleatorizados que comparan la localización radioguiada con semilla radioactivas contra
la localización guiada con alambre se evidención una mejora en el estado de los
márgenes cuando se emplea el ROLL, sin embargo en el estudio comparativo de Krekel
y colaboradores, de localización con alambre contra la localización intraoperatoria con
Ultrasonido contra la técnica de ROLL, la tasa de márgenes positivos es menor en el
grupo de Ultrasonido Intraoperatorio. NIVEL DE EVIDENCIA II.
RECOMENDACIONES:
RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA:
•
MÁRGENES DE RESECCIÓN:
SINTESIS DE LA EVIDENCIA:
Existe una gran variabilidad en la definición de márgenes adecuados entre cirujanos,
patológos y radioterapeutas oncólogos. Hasta los momentos la única definición valiada
36
es la que la tinta no toque el tumor del estudio del NASBP B-06. En el metanálisis de
Houssami y colaboradores, evaluaron 21 estudios identificándose 1026 recidivas
locales en 14571 pacientes. La tasa de riesgo de recurrencia fue de 2.42 (p ‹ 0.001)
para márgenes positivos contra los márgenes negativos, y se concluye que a mayor
amplitud del margen menor es la probabilidad de recurrencia local, pero al adjustar
en estas pacientes el uso de terapia endocrina y radioterapia con refuerzo (boost),
esta diferencia no es estadísticamente significativa, por lo que sugieren que un
márgen mayor de 2 o 5 mm no es necesariamente mejor que un margen de 1 mm.
Si la re-excisión se realiza para la obtención de márgenes negativos, se recomienda un
período de <4 semanas.NIVEL DE EVIDENCIA I
RECOMENDACIONES:
RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA:
•
CIRUGÍA ONCOPLÁSTICA:
SINTESIS DE LA EVIDENCIA:
La cirugía oncoplástica combina los principios de resección oncológica con cirugía
plástica, al alcanzar amplios márgenes de resección sin que esto comprometa el
resultado estético, para tumores grandes en relación con el tamaño de la mama, para
tumores ubicados en el cuadrante central y en los cuadrantes inferiores. La serie
publicada por Clough y colaboradores, del Instituto Curie, en su primera evaluación
de 101 pacientes concluyen que las técnicas oncoplásticas son factibles en tumores
grandes, pero su tasa de recurrencia a los 5 años fue de 9%. Sin embargo, Asgeirsson y
colaboradores han reportado una tasa de recidiva local del 3% a los cino años del
seguimiento. Kaur y colaboradores del Instituto Europeo de Oncología reportaron una
tasa de re-excisión de 16%. La más reciente publicación del Instituto Curie de 540
procedimiento conservadores oncoplásticos entre 1986 y 2007 revelaron una tasa de
recidiva local de 6.8% con un 18.9% de márgens positivos o estrechos y una tasa de
mastectomía de 9.4 %. NIVEL DE EVIDENCIA IV.
37
RECOMENDACIONES:
RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA:
d. MASTECTOMÍA
SINTESIS DE LA EVIDENCIA
La cirugía conservadora de mama no se debe considerar si los márgenes negativos no son
alcanzables, incluso después excisiones repetitivas, en caso de cáncer de mama inflamatorio
o si no se dispone de radioterapia adyuvante. En los casos con tumores cT4a-c (sin pCR
posterior quimioterapia neoadyuvante) o lesiones multicéntricas (lesiones en diferentes
cuadrantes) la cirugía conservadora tampoco es recoemendada. NIVEL DE EVIDENCIA II.
RECOMENDACIONES:
RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA:
38
e. TRATAMIENTO DE LA AXILA. BIOPSIA DEL GANGLIO CENTINELA (BGC)
SINTESIS DE LA EVIDENCIA
El uso de la biopsia del ganglio centinela como el estándar para el tratamiento de la axila en
cáncer de mama N0 está soportado por los resultados de al menos 69 estudios
observacionales, siete estudios clínicos aleatorizados y tres meta-análisis.
NIVEL DE EVIDENCIA I
Con respecto a las indicaciones:
• Tumores T1-T2 N0. NIVEL DE EVIDENCIA I
• Tumores T3. NIVEL DE EVIDENCIA I
• Lesiones Multifocales/Multicéntricas. NIVEL DE EVIDENCIA IV
• Antes de la Quimioterapia Neoadyuvante. NIVEL DE EVIDENCIA III
• Después de la Quimioterapia Neoadyuvante. Mamounas y colaboradores informaron
de los resultados de la biopsia de ganglio centinela biopsia en un subgrupo de 428
pacientes en el ensayo NSABP B27. El ganglio centinela fue identificado en 85 % de los
pacientes, y la tasa de falsos negativos fue de 11,9 %. Estos resultados son
comparables a los reportados para la biopsia del ganglio centinela antes de la
neoadyuvancia. Aunque la biopsia del ganglio centinela no era parte del diseño del
protocolo del estudio B27, estos datos establecen que en el paciente que es
clínicamente ganglio negativo a su presentación, la biopsia de ganglio centinela
después de la quimioterapia es un método preciso para la estadificación de la axila. El
subgrupo de pacientes con ganglios positivos antes de la neoadyuvancia , es objeto de
estudio del Grupo Oncológico del Colegio Americano de Cirujanos (ACOSOG Z1071),
estudio multicétrico en el que 756 pacientes T0-T4, N1-2 que recibieron quimioterapia
fueron aleatorizados a Biopsia de Ganglio Centinela más Disección Axilar o a sólo
Diseccón Axilar. Los resultados preliminares revelan que la tasa de identificaión del
ganglio centinela es del 91.2%, con una tasa de falsos positivos de 12.6% (IC 95% 9.4%16.7%), siendo mucho menor la tasa de falsos negativos si se usan las dos técnicas de
identificación del ganglio, si se toman al menos dos ganglios y si se marca con clip
antes de la quimioterapia el ganglio positivo. NIVEL DE EVIDENCIA I
• Posterior a una tumorectomía previa. NIVEL DE EVIDENCIA II
• Durante el embarazo y/o lactancia. Sólo con colorante. NIVEL DE EVIDENCIA III
• Posterior a una Cirugía Axilar Previa. NIVEL DE EVIDENCIA III
• Posterior a una recidiva post BGC. NIVEL DE EVIDENCIA IV
La pregunta siguiente en la evolución del estadiaje axilar es si todos los pacientes con ganglios
centinelas positivos requieren de disección axilar, y la evidencia actual puntualiza en que
selectivamente no todas. En un estudio retrospectivo relizado por Bilimoria y colaboradores,
con datos obtenidos de la Base de Datos de Cáncer de los Estados Unidos desde 1998 a 2006,
reportaron 97314 pacientes a las cuales se les realizó BGC; el 23% de las pacientes tenían
macrometastásis (pN1› 2mm) y el 55% con micrometástasis (pN1=0.2-2mm). En las pacientes
con micrometástasis la disección axilar no se realizó y la recurreecia local o la supervivencia
global fue la misma en ambos grupos.
Los resultados del estudio Z0011 del Grupo Oncológico del Colegio Americano de Cirujanos
(ACOSOG Z0011), estudio prospectivo aleatorizado en el que 830 pacientes con ganglio
centinela positivo, T1-T2 y axila clínicamente negativa fueron aleatorizados a la realización de
Disección Axilar contra observación (no tratamiento axilar). Todos los ganglios centinelas
fueron evaluados por técnica de Hematoxilina y Eosina, a todas las pacientes se les realizó
tratamiento conservador y recibieron radioterapia total de la mama. En las pacientes con tres
39
o más ganglios centinelas positivos fueron excluídas y no se permitía la radioterapia a axila. A
los seis años de seguimiento no hubo diferencia estadísticamente significativa en el brazo de la
observación contra el brazo de disección en lo referente a recidiva local (3.6% contra 1.9%),
recidiva regional (0.5 % contra 0.9%), supervivencia libre de enfermedad y supervivencia
global. NIVEL DE EVIDENCIA II
RECOMENDACIONES:
RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA:
C. RADIOTERAPIA
a. Fraccionamiento de dosis. HIPOFRACCIONAMIENTO:
SINTESIS DE LA EVIDENCIA
Varios estudios han sido publicados evaluando los esquemas de hipofraccionamiento. El
estudio Canadiense con el seguimiento más largo a 12 años no ha reportado diferencia en la
tasa de recidiva local para los dos brazos del estudio, por lo que en el 2011 la Sociedad
Americana de Radioterapia Oncologica (ASTRO) concluye que el hipofraccionamiento es tan
efectivo como la radioterapia tradicional en pacientes mayores a 50 años, T1-T2 N0 que no
reciben quimioterapia sistémica. NIVEL DE EVIDENCIA I
RECOMENDACIONES:
40
RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA:
b. Radioterapia Parcial Acelerada de la Mama:
SINTESIS DE LA EVIDENCIA
Hasta la fecha la experiencia en Radioterapia Parcial Acelerada de la Mama ha sido limitada a
pacientes con cáncer de mama en estadio tempranos altamente seleccionadas. Varios estudios
fase tres exploran la eficacia de este enfoque y se espera los resultados preliminares del
NSABPB-39/ROTG 0413 que compara su eficacia con la radioterapia total de la mama. NIVEL
DE EVIDENCIA II
RECOMENDACIONES:
RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA:
c. Radioterapia Intraoperatoria.
SINTESIS DE LA EVIDENCIA
La experiencia más larga publicada sobre la radioterapia intraoperatoria (IORT) como boost en
el cáncer de mama es la del grupo de la Sociedad Internacional Radioterapia Intraoperatoria
del 2007, que evaluaron 6 estudios retrospectivos de instituciones europeas. Este análisis
incluyó un número de 1131 mujeres quienes recibieron radioterapia intraoperatoria con
electrones 6-8 Mev en una dosis media de 9.7 Gy a la cavidad de la lumpectomía. En esta
41
población de pacientes con cáncer de mama el 37% tenía axila positiva y más del 95%
recibieron algún tipo de terapia sistémica. Con un seguimiento medio de 52.3 meses, se
produjeron 5 recurrencias en mama alcanzando una tasa de control local de 99.4%. En este
estudio, 43 pacientes tenían márgenes positivos en el reporte de biopsia final, después de
recibir IORT y fueron convertidas a mastectomía.
El grupo de Milano reportó en sus resultados preliminares con el uso de la Radioterapia
Intraoperatoria con Electrones (ELIOT) como método de boost, en un estudio prospectivo de
un solo brazo en el que reclutan 211 mujeres premenospáusicas. Con el ELIOT se utilizan
electrones de 9 Mev provenientes de un acelerador lineal que administra una sóla dosis de 12
Gy al lecho tumoral inmediatamente después de la excisión. La Radioterapia Total de la mama
se comienzó 4 semanas después con un régimen hipofraccionado de 37 Gy en 13 fracciones de
2.85 Gy por fracción. Con un seguimiento muy corto, de sólo 11 meses, reportaron una baja
tasa (2.7%) de toxicidad aguda, además de no reportar recidivas.
Los resultados del estudio piloto del uso del Intrabeam como método de IORT en 32 pacientes
también fueron reportados. En este caso la dosis del boost fue de 18-20 Gy en la superficie del
aplicador y de 5-7 Gy a un centímetro. Dosis Estándar de radioterapia fue administrada a la
mama con fracciones de 2 Gy a 45-50 Gy. Con una mediana de seguimiento de 60.5 meses, en
8 pacientes hubo recidiva para una baja tasa a los cinco años de 1.73%.
Dentro de los estudios que utilizan la Radioterapia Intraoperatoria como método de
Irradiación Parcial con la administración de una sóla dosis de radioterapia en casos selectos de
pacientes con cáncer de mama, tenemos el estudio aleatorizado fase III del TARGIT, en el que
2232 mujeres con tratamiento conservador de la mama fueron sometidas 1113 a IORT con
TARGIT y otras 1119 a radioterapia externa de la mama. En el brazo del TAGIT 86% recibieron
sólo IORT y el 14% restante recibieron IORT más radioterapia convencional debido a la
presencia de características patológicas adversas. La dosis empleada fue similar a la utilizada
en el estudio piloto como boost de 20 Gy en la superficie del aplicador y de 5 a 7 Gy a un
centímetro de profundidad. El brazo de radioterapia externa recibió 40-56 Gy en toda la mama
con refuerzo (boost) o no de 10-16 Gy. La edad media de las pacientes fue de 63 años,
principalmente mujeres en estadio I receptores de hormonales positivos. Con un seguimiento
medio de 24 meses reportaron 6 recurrencias en el brazo del TARGIT y 5 en el brazo de la
radioterapia externa con una tasa a los 4 años de 1.2% para TARGIT y de 0.95% para
radioterapia externa (p₌0.41). En la actualización de la data de TARGIT en el Congreso de San
Antonio del 2012, con 3451 pacientes reclutadas la tasa de recidiva es de 2.05 para TARGIT
contra la radioterapia externa (p = 0.42), el 89% de los tumores fueron receptores hormonales
positivos y 71% ganglios negativos. Con un seguimiento de 40 meses se reportaron 66 recidvas
ipsilaterales en el mismo cuadrante y 22 ipsilateres en otros cuadrantes.
Otro estudio de Irradiación Parcial de la mama con IORT es la experiencia Italiana del IEO. Ellos
reportaron sus resultados en 1822 mujeres con cáncer de mama que fueron sometidas a
cuadrantectomía y ELIOT. En esta población, la media de edad fue de 58 años. Con un
seguimiento de 40 meses se reportaron 66 recidivas ipsilaterales en el mismo cuadrante y 22
ipsilateres en otros cuadrantes y a los cinco años la recidiva local en el ELIOT fue de 5.3 %
contra 0.3% en el brazo de radioterapia convencional (p‹0.0001)
Una publicación subsecuente que clasificaba a las pacientes tratadas con ELIOT de acuerdo a
las guías de consenso de la Sociedad Americana de Radioteraipa Oncológica (ASTRO) como
adecuada, con cautela y no adecuada, las recidivas se distribuyeron en 1.5% para el grupo
adecuado de pacientes, 4.4% para el grupo con cautela de pacientes y 8.8% para el grupo no
adecuado de pacientes (p= 0.0003). Los autores concluyeron que las recomendaciones de
ASTRO ofrecen una guía adecuada para el adecuado uso de la radioterapia parcial con ELIOT.
NIVEL DE EVIDENCIA II
42
RECOMENDACIONES:
RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA:
d. Radioterapia Postmastectomía.
SINTESIS DE LA EVIDENCIA
Numerosos estudios clínicos han demostrado que la radioterapia después de la mastectomía
adyuvante (RTPM) reduce el riesgo de recidiva locoregional. Sin embargo, hasta antes de la
publicación de los ensayos aleatorios de la Agencia de Cáncer de la Columbia Británica y del
Grupo Cooperativo Danés de Cáncer de Mama, el uso de RTPM estaba supeditado sólo a
mejorar el control local, sin efecto significativo sobre la supervivencia. Estos ensayos fueron
las primeras pruebas que utilizando modernas técnicas radioterapia se producía
una
disminución en la recidiva local y una mejora en la supervivencia.
En el estudio danés se comparan pacientes estadio II y III tratadas con MRM, más
quimioterapia (CMF) que fueron aleatorizadas a recibir radioterapia de la pared e irradiación
linfática regional, con una mediana seguimiento de 10 años en el momento de su publicación
inicial. La mayoría de estas pacientes tenían ganglios positivos, pero las pacientes con ganglios
negativos pacientes y con tumores> 5 cm y / o invasión a piel o fascia pectoral también
fueron elegibles. El análisis estadístico para las pacientes premenospausicas, confirmó que la
radiación después de mastectomía fue un factor estadísticamente significativo en la mejora de
la supervivencia libre de enfermedad y de la supervivencia global. Este hallazgo es consistente
e independiente del grado del tumor, del tamaño del tumor y del número de ganglios
positivos y es mantenido a lo largo del seguimiento.
En el estudio canadiense también se evaluaron pacientes premenopáusicas con ganglios
positivos asignándose al azar a CMF únicamente contra CMF más irradiación locorregional. Los
resultados actualizados a los 20 años demostraron mejoras estadisticamente significativas en
la supervivencia libre de eventos ( 25 % vs 38 % P = 0,009 ), en la supervivencia libre de
recidiva local ( 74 % vs 90 % , P = 0,002 ) , en la supervivencia libre enfermedad( 30 % vs 48 % ,
P = 0,001 ) , y en la supervivencia global ( 37 % vs 47 % , P = 0,03 ) con el uso de RTPM. Estos
resultados son similares a los hallazgos del estudio danés, pero al estratificar por el número de
43
ganglios positivos, no se identificó diferencia en la reducción del riesgo con RTPM entre las
pacientes de uno a tres ganglios positivos y aquellos con cuatro o más ganglios positivos.
El valor de RTPM en mujeres postmenopáusicas con ganglios positivos los pacientes fue
evaluado prospectivamente en el ensayo danés 82c. El diseño del estudio incluyó la
aleatorización a tamoxifeno durante 1 año solamente contra el uso de tamoxifeno más
radioterapia de la pared y la irradiación linfática regional después de la mastectomía. El análisis
de diez años mostró mejora estadísticamente significativa en la tasa de recidiva local ( 35 % vs
8 %,P < 0,001 ) , la tasa de supervivencia libre de enfermedad ( 24 % vs 36 % , P < 0,001 ) , y la
tasa de supervivencia global ( 36 % vs 45 % , P = 0,03 )y el beneficio se mantiene con el
seguimiento. NIVEL DE EVIDENCIA I
RECOMENDACIONES:
RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA:
Después de la publicación inicial de los estudios danés y canadiense, el beneficio de RTPM fue
aceptado en las las mujeres con alto riesgo de LRR. Sin embargo, cierto grado de incertidumbre
ha permanecido en el papel de RTPM en pacientes con uno a tres ganglios axilares
involucrados o enfermedad con ganglios negativos de alto riesgo. Esta controversia se debe en
parte, a la diferencia en las tasas de recidiva local en las pacientes con uno a tres ganglios
positivos que no recibieron RTPM en los ensayos danés y canadiense en comparación a los
estudios americanos. Las tasas de recidivas locoregional fueron sustancialmente mayor en los
ensayos danés y canadiense (30 % -33 % respectivamente) que las tasas de recidiva locoregional reportadas tanto en el análisis retrospectivo del ECOG y en los ensayos del NSABP de
13%. Las variaciones en la extensión de la cirugía axilar permiten dar respuesta a esta
variación.
Dada la controversia en curso sobre RTPM en pacientes de uno a tres ganglios axilares
positivos o con ganglios negativos con características de alto riesgo, varios estudios
retrospectivos han identificado factores además del número de ganglios involucrados. En un
meta-analisis de tres estudio randomizados, la RTPM disminuye el riesgo de recidiva
locaoregional en 83% y aumenta la supervivencia global en un 16%, y se establece una guía de
la probilidad de recidiva dependiendo al número de factores de riesgo asociado: invasión
linfática, Grado 3, tumor mayor a 2 centímetros, margen de resección cercano,
premenopausia, edad menor de 50 años. En el caso de no existir factores de riesgo la recidiva
44
locoregional es de 5%, un factor de riesgo es igual o menor al 10% y más de dos factores el
riesgo es mayor o igual al 15%. NIVEL DE EVIDENCIA II
RECOMENDACIONES:
RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA:
e. Radioterapia de las cadenas ganglionares
RADIOTERAPIA DE LA AXILA
SINTESIS DE LA EVIDENCIA
Las indicaciones clásicas de radioterapia de axila son: Disección Axilar Incompleta e Invasión
extracapsular. NIVEL DE EVIDENCIA II.
En el estudio AMOROS, la radioterapia de axila puede reemplazar la disección axilar en
pacientes seleccionadas con ganglio centinela positivo. El estudio fue diseñado para comparar
la disección axilar con la radioterapia axilar, incluyó 4806 pacientes con tumores de hasta 5
centímetros con axilar clínicamente negativa, de estos 1425 (29.7%) tenía axila negativa según
la biopsia de ganglio centinela y se aleatorizaron 744 pacientes en el brazo de disección axilar y
681 en el brazo de radioterapia. Con una mediana de seguimiento de 6.1 años el riesgo de
recidiva axilar fue bajo en los dos grupos, 0.54% en el brazo de la disección axilar y 1.03% en el
brazo de radioterapia axila. No hubo diferencias en la tasa de supervivencia libre de
enfermedad y supervivencia global entre ambos grupos. La tasa de linfedema fue menor en el
brazo de radioterapia con el seguimiento a un, tres y cinco años y esta diferencia fue
estadísticamante significativa. NIVEL DE EVIDENCIA II
En el Grupo de Ensayos Clínicos del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá MA.20, en el que
los pacientes con ganglios negativos de alto riesgo y los pacientes con 1 a 3 ganglios positivos
son aleatorizados a radioterapia total de la mama con o sin irradiación de la axila. A los cinco
años en el MA.20 se observó altas tasas de supervivencia libre de enfermedad locoregional
(por 2.3%), supervivencia libre de enfermedad a distancia (por 5.4%), supervivencia libre de
enfermedad (por 5.7%) y una tendencia todavía mayor de supervivencia global (por 1.6%) en
45
el brazo que recibió radioterapia en la axila. Estos resultados aunque preliminares, aún no se
han publicado todavía, son inexplicables porque la ganancia absoluta en supervivencia libre de
enfermedad excede la ganancia en control local.
RADIOTERAPIA DE LA CADENA MAMARIA INTERNA:
SINTESIS DE LA EVIDENCIA
El riesgo de metástasis de la cadena mamaria interna, según el estudio de Hung y
colaboradores se observa en pacientes con más de cuatro axilares positivos, en tumor de
localización medial T2 o T1 con axila positiva, en tumor T3 y en mujeres jóvenes menores de
35 años con tumor T2. En la reciente actualización del estudio de Lyon, no se observó
diferencia estadísticamente significativa en términos de control locoregional o supervivencia
de la enfermedad entre las pacientes que recibieron RT de la cadena mamaria interna de las
que no en los tumores centrales o internos. NIVEL DE EVIDENCIA II
RECOMENDACIONES:
RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA:
2. TRATAMIENTO SISTÉMICO NEOADYUVANTE
SINTESIS DE LA EVIDENCIA
Los pacientes que no son candidatos para la conservación de la mama en base al tamaño
tumoral respecto al tamaño de la mama deben ser considerados para quimioterapia
preoperatoria con el fin de reducir el tamaño del tumor. El uso de la quimioterapia
neoadyuvante además permite: ( 1 ) mejorar de la operabilidad de los tumores inoperables
primarios, así como del carcinoma inflamatorio, ( 2 ) una mayor tasa de cirugía conservadora
de mama, ( 3 ) la selección de la terapia individualizada , mediante la identificación temprana
de los fracasos del tratamiento , ( 4 ) Evaluación de marcadores indirectos de corto plazo
(clínicos , patológicos , moleculares ) para predecir la evolución a largo plazo .
El NSABP ha informado de los resultados de dos grandes ensayos aleatorios considerando el
uso de preoperatorio de quimioterapia para aumentar las tasas de cirugías conservadoras. En
46
el NSABP-B18, 1523 pacientes con tumores T1- 3, N0- 1 fueron asignados al azar a cirugía,
seguida por 4 ciclos de Adriamicina Ciclofosmida (AC ) o quimioterapia antes de la cirugía. A los
5 años de seguimiento, no se observaron diferencias en la supervivencia libre de enfermedad o
global, y la conservación de la mama se pudo realizar en 67,8 % de las pacientes que fueron
sometidas a quimioterapia preoperatoria en comparación con el 59,8 % del brazo con cirugía
inicial (p₌0.003). En general, no se observaron diferencias en la incidencia de recidiva en la
mama entre el brazo con quimioterapia preoperatoria (7,9 %) y el grupo con quimioterapia
postoperatoria (5,8 %) . Sin embargo, entre las pacientes que fueron sometidas a tratamiento
conservador posterior a la disminución del tamaño tumoral por la quimioterapia, la tasa de
recidiva local fue del 14,5 %, en comparación con 6,9 % en las pacientes con tratamiento
conservación de la mama sin quimiterapia previa ( p₌0.04 ). En el estudio B27, se examinó el
impacto de la adición de 4 ciclos de taxanos al régimen AC. Aunque la adición de taxano
aumentó significativamente la tasa de respuesta clínica y patológica completa en comparación
al tratamiento con solo AC , no se observó ningún aumento en la tasa de cirugía conservadora
de la mama en este brazo. Un meta-análisis de 9 ensayos aleatorizados de quimioterapia
preoperatoria no ha demostrado ninguna disminución en la supervivencia con el uso de la
quimioterapia neoadyuvante. Sin embargo, se observó un elevado riesgo de recidiva
locorregional (RR 1,22 , IC del 95%: 1,04 a 1,43). La respuesta patológica completa (PCR) se
asocia con una mejor supervivencia según el meta-analisis de los Ensayos en Quimioterapia
Neoadyuvante (CTneoBC), en el que se demuestra que pacientes que alcanzan una respuesta
patológica tiene un 52% de reducción de posbilidades de un evento y un 64% de reducción de
probabilidades de muerte. Este meta-análisis incluye 12 estudios clínicos aleatorizados (ECTO;
EORTC 10994/BIG 1-00, GeparDuo, GeparQuattro, GeparTrio, GeparTrio-Pilot, NOAH, NSABP
B18, NSABP B27, PREPARE y TECHNO). Las tasas de riesgo para la supervivencia libre de
enfermedad cuando se alcanza la respuesta patológica completa es la siguiente:
• Pacientes Receptores Hormonales Positivos HR=0.49 (p‹.001)
• Pacientes Receptores Hormonales Positivos Grado 3 HR=0.27 (p‹.001)
• Pacientes Receptores Hormonales Positivos grado 1/2 HR=0.63 (p=.07)
• Pacientes Her2 Positivos HR=0.39 (p‹.001)
• Pacientes Her2/Receptores Hormonales Positivos HR=0.58(p=.001)
• Pacientes Her2 Positivos Receptores Hormonales Negativos HR=0.25 (p‹.001)
• Pacientes Triple Negativos HR=0.24 (p‹.001)
Entre las pacientes Her2 positivas hay una asociación entre la respuesta patólogica completa y
el uso de trastuzumab. En las pacientes Her2 positivas/receptores hormonales negativos el HR
asociado a la respuesta patológica completa es de 0.35 (p‹.001) sin Trastuzumab y de 0.15
(p‹.001) con el trastuzumab.NIVEL DE EVIDENCIA I
En el monitoreo del tratamiento debe ser incluido el examen físico posterior a cada ciclo. La
frecuencia y la naturaleza de las imágenes durante la neoadyuvancia es controvertida. Los
requerimientos mínimos para el cirujano además del examen físico serían la mamografía y el
ecosonograma mamario y en casos selectos la Resonacia Magnética de Mamas. En caso de
respuesta temprana a los dos primeros ciclos de quimioterapia adyuvante el tratamiento debe
ser completado como se había planteado. NIVEL DE EVIDENCIA I. Sin embargo, en este tipo de
pacientes la continuación del tratamiento con 6 ciclos adicionales en vez de 4 mejora
significativamente las supervivencia global y la supervivencia libre de enfermedad, en un
análisis retrospectivo confinado a las pacientes con receptores hormonales positivos. NIVEL DE
EVIDENCIA II
En caso de enfermedad progresiva la cirugía inmediata o radioterapia primaria es
recomendada. NIVEL DE EVIDENCIA IV
La Quimioterapia neoadyuvante con un inhibidor de la aromatasa representa una opción para
pacientes posmenopáusicas receptores hormonales positivos, aunque la quimioterapia sigue
siendo ampliamente utilizada en este contexto y esto refleja la ausencia de un ensayo de fase
47
III comparando definitivamente la terapia endocrina neoadyuvante con quimioterapia
neoadyuvante. El tratamiento neoadyuvante hormonal podría ser razonable para pacientes
posmenopáusicas con cáncer de mama receptor hormonal positivo que son inoperable o en las
que se desea el tratamiento conservador. De acuerdo con datos prospectivos de ensayos
clínicos y de una revisión sistemática, los inhibidores de la aromatasa son más activos y mejor
tolerados que el tamoxifeno. Todos los 3 inhibidores de la aromatasa de tercera generación
han mostrado actividad similar. Los datos actuales apoyan una duración de por lo menos 3
meses, pero no avalan su uso de concurrente con quimioterapia. NIVEL DE EVIDENCIA I
RECOMENDACIONES:
RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA:
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52
GUIA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
RECONSTRUCCIÓN MAMARIA
VERSIÓN 1: Revisión de la literatura
Fecha Tope de Revisión: Junio 2013
PREGUNTAS
1. RECONSTRUCCIÓN INMEDIATA Vs RECONSTRUCCIÓN TARDÍA
a. SEGURIDAD ONCOLÓGICA
b. RETRASO DEL TRATAMIENTO ADYUVANTE
2. RADIOTERAPIA Y RECONSTRUCCIÓN MAMARIA
3. MASTECTOMÍA PROFILÁCTICA
1. RECONSTRUCCIÓN INMEDIATA Vs RECONSTRUCCIÓN TARDÍA
a. SEGURIDAD ONCOLÓGICA
SINTESIS DE LA EVIDENCIA
En el meta-análisis de Cochrane, sobre la reconstrucción mamaria inmediata contra la
reconstrucción mamaria tardía posterior a la cirugía para el cáncer de mama, sólo incluye un
estudio clínico aleatorizado con defectos metodológicos y un alto riesgo de sesgo, por lo que
las conclusiones de la revisión no son lo suficientes para respaldar la toma de decisiones
sobre la elección entre estas opciones quirúrgicas.
Al realizar la revisión de la evidencia se seleccionó el estudio comparativo del Instituto
Europeo de Oncología en el que un total de 677 pacientes fueron sometidas a mastectomía
por tumor T1-T3, sin recibir radioterapia, pero si tratamiento sistémico, entre 1997 y 2001, de
estas 518 (76,5 %) fueron sometidos reconstrucción mamaria inmediata (RMI). Con un
seguimiento medio de hasta 70 meses (rango 13-114). La tasa de recidiva local fue 5,2 % para
el grupo de RMI y el 9,4 % para el grupo de la mastectomía sin RMI. La tasa de metástasis
regional fue 1,4 vs 1,3 %. La tasa de metástasis a distancia fue de 13,9 frente a 16,4 %. La tasa
de mortalidad fue de 10,4% frente a 16,4 %. No se observó ninguna diferencia
estadísticamente significativa entre los dos grupos en términos de supervivencia global y
supervivencia libre de enfermedad. Por lo que los autores concluyen que la RMI es segura y
constituye una opción fiable en el tratamiento para el cáncer de mama invasivo.
de una prótesis permanente. NIVEL EVIDENCIA II
b. RETRASO DEL TRATAMIENTO ADYUVANTE
SINTESIS DE LA EVIDENCIA
Se evalúo la serie prospectiva de la Universidad de Toronto, en la que 391 mujeres
consecutivas se sometieron a una mastectomía (243 a mastectomía sola 243 a mastectomía
más RMI). Los resultados evaluados fueron las complicaciones (a menos de 3 meses después
de la cirugía) y el tiempo transcurrido hasta el inicio del tratamiento adyuvante. En general, la
53
tasa de complicaciones fue significativamente mayor para el grupo de Mastectomía más
Reconstrucción Inmediata en comparación con el grupo de Mastectomía sin Reconstrucción
(27,0 % frente a 15,6 %, P = 0,009). El análisis de univariables reveló que eran predictores
significativos para el incremento de las complicaciones: la mastectomía con RMI (OR = 2 , IC
95% 1.21 a 2.30 ); los procedimientos bilaterales (OR = 1,84; IC 95 % 1.7 a 3.16 ), la
radioterapia previa (OR = 2.4 , IC 95 % 1,29-4,47 ) y la tumorectomía anterior (OR = 1,84, IC 95
% 01.11 a 03.03). Con el análisis de multivariables, ninguna de estas variables se asociaron
significativamente con el aumento de las complicaciones. 106 pacientes recibieron
quimioterapia adyuvante, la mediana del tiempo entre la mastectomía y la quimioterapia fue
de 6,8 ( 0,71 a 15) semanas en el grupo de sólo mastectomía (n = 96) en comparación con 8,5
(6,3 -11) semanas en el grupo de RMI (n = 10) ( p = 0,01 ). Por lo que la RMI se asoció con un
aumento moderado en el tiempo de inicio de la quimioterapia estadísticamente pero no
clínicamente significativo. NIVEL DE EVIDENCIA III
RECOMENDACIONES:
RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA:
2. RADIOTERAPIA Y RECONSTRUCCIÓN MAMARIA
SINTESIS DE LA EVIDENCIA
La revisión de la literatura de Kronowitz y colaboradores, establecen que los resultados de la
reconstrucción mamaria basada en implantes son menores a los de la reconstrucción con
tejido autólogos, independienmente si el implante se coloca antes o después de la
radioterapia. Sin embargo en la revisión de Shah y colaboradores, se concluye que con las
técnicas modernas de radioterapia no hay diferencia en las complicaciones con ninguna
técnica de reconstrucción cuando se utiliza radioterapia postmastectomía. NIVEL DE
EVIDENCIA II
54
RECOMENDACIONES:
RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA:
3. MASTECTOMÍA PROFILÁCTICA
SINTESIS DE LA EVIDENCIA
El análisis Cochrane publicado en el 2004, tuvo como objetivo principal determinar si la
mastectomía profiláctica reduce la tasa de mortalidad por cualquier causa en mujeres que
nunca han tenido cáncer de mama y en mujeres con antecedentes de cáncer de mama. El
objetivo secundario fue evaluar el efecto de la mastectomía profiláctica sobre otras variables
incluyendo la incidencia de cáncer de mama, la mortalidad por cáncer de mama, la
supervivencia libre de enfermedad, la morbilidad física y los resultados psicosociales .
Los criterios de inclusión fueron estudios de cualquier tipo de diseño como ensayos
controlados aleatorios o no aleatorios, estudios de cohortes, estudios de casos y controles y
series de casos con al menos diez participantes. Las intervenciones incluyeron mastectomía
subcutánea, mastectomía simple o total y mastectomía radical modificada. Los datos se
analizaron por separado para la mastectomía profiláctica bilateral y contralateral. Veintitrés
estudios, entre ellos más de 4.000 pacientes, cumplieron los criterios de inclusión. Ningún
estudio evaluó la mortalidad por cualquier causa después de la mastectomía profiláctica. El
metanálisis no fue factible debido a la heterogeneidad de los diseños de los estudios y la
información insuficiente. Este estudio no mostró ninguna ventaja de supervivencia global de la
mastectomía profiláctica a los 15 años.
RECOMENDACIONES:
55
RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA:
REFERENCIAS
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surgery for breast cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jul 6;(7):CD008674.
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56
GUIA PARA EL CÁNCER DE MAMA EN VENEZUELA
TERAPIA SISTÉMICA EN ETAPAS TEMPRANAS
VERSIÓN 1: Revisión de la literatura
Fecha Tope de Revisión: Junio 2013
PREGUNTAS
1. TERAPIA ENDOCRINA
A. TAMOXIFENO
B. ANÁLOGOS DE LA GnRH
C. INHIBIDORES DE LA AROMATASA (IA)
2. QUIMIOTERAPIA
3. AGENTES BIOLÓGICOS
1. TERAPIA ENDOCRINA
SINTESIS DE LA EVIDENCIA
La terapia endocrina constituye una importante opción en el tratamiento sistémico del
cáncer de mama primario.
El meta-análisis del EBCTCG de ensayos clínicos aleatorizados
que evalúa el efecto de la terapia sistémica con citotóxicos u hormoterapia, reportó en el 2005
a 15 años de seguimiento una reducción del 31 % de la mortalidad con el uso de terapia
endocrina adyuvante endocrino. El tratamiento endocrino sólo es eficaz en tumores
receptores hormonales positivos, pero no en los receptores de los tumores negativos de
hormonas esteroides.
NIVEL DE EVIDENCIA I
A. TAMOXIFENO
SINTESIS DE LA EVIDENCIA
En el meta-análisis del EBCTCG el uso durante cinco años de tamoxifeno disminuye la
recurrencia y la mortalidad a los 15 años en un 12 % y 9 %, respectivamente. La reducción de la
tasa de mortalidad con el uso continuado del tamoxifeno durante 5 años fue de un 31% anual,
independientemente de la edad (<50 años , de 50 a 69 años , ≥ 70 años) , del uso de la
quimioterapia, del estado ganglionar, aunque la mejora absoluta de la supervivencia fue
mayor en el grupo con enfermedad ganglionar. Resultados similares reportaron el Grupo de
Estudio Internacional de Cáncer de Mama en su estudio 1393, con el uso de 5 años de
tamoxifeno adyuvante después de la quimioterapia la supervivencia libre de enfermedad
mejora en este grupo de pacientes HR 0.59 ,( IC 95 %, 0,46-0,75 , P .0001) . Sin embargo, este
efecto sólo se observó en el grupo ER-positivo.
NIVEL DE EVIDENCIA I
Si está indicado el tratamiento quimio-endocrino, el tamoxifeno se debe dar secuencialmente
después de la quimioterapia adyuvante. El tamoxifeno administrado concomitantemente con
quimioterapia adyuvante parece ser menos eficaz en la mejora de supervivencia libre de
enfermedad y de la supervivencia global que si se da de forma secuencial, por lo tanto, la
terapia endocrina simultánea puede disminuir la eficacia de la quimioterapia.
NIVEL DE EVIDENCIA I
57
El estudio NSABP -B14 y el Estudio Escocés de Tamoxifeno adyuvante, comparan 5 años a 10
años de tamoxifeno adyuvante para mujeres con cáncer de mama con ganglios positivos y
ganglios negativos, RE positivas en estadio temprano, sin encontrar ninguna ventaja para una
duración superior a 5 años de uso, por el contrario, se observó una tendencia hacia un peor
resultado asociado con una mayor duración del tratamiento. El ensayo ECOG, distribuye al azar
luego de 5 años de tamoxifeno a la continuación o cese del tratamiento. La contuniación del
tamoxifeno se asoció con un tiempo más largo de presentación de recaída pero con ninguna
diferencia en la supervivenci global. Recientemente, los primeros resultados del estudio
ATLAS, mostraron una leve, pero significativa reducción en el riesgo de recaída sin una mejora
significativa del riesgo de muerte al compara 10 con 5 años de uso del tamoxifeno.
NIVEL DE EVIDENCIA I
RECOMENDACIONES:
RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA:
B. ANÁLOGOS DE LA GnRH
SINTESIS DE LA EVIDENCIA
Cada vez hay más datos disponibles sobre los análogos de GnRH y su el papel permanece bajo
investigación activa. Dos meta-análisis y el más reciente de 14 ensayos aleatorios que
involucró a más de 13000 pacientes para evaluar el efecto de los análogos de GnRH +
Tamoxifeno + Quimioterapia, reportan:
1. Monoterapia con Analogos de la GnRH (AGnRH): Los resultados sugieren que la
monoterapia adyuvante con AGnRH es similar los regímenes tradicionales de
quimioterapia (por ejemplo, CMF) en términos de supervivencia libre de recidiva y
supervivencia global en pacientes RE + . No hay datos suficientes para comparar la
monoterapia con a GnRH contra tamoxifeno, pero los resultados disponibles sugieren
que estos tratamientos son comparables en términos de supervivencia libre de
recidiva.
2. AGnRH + terapia anti-estrógenica: No hay datos suficientes para comparar la
combinación de un AGnRH más tamoxifeno contra tamoxifeno solo. Los resultados
58
sugieren que la combinación de tamoxifeno más AGnRH puede ser superior que
AGnRH solo o con la quimioterapia sola, pero los protocolos de quimioterapia
evaluados están desactualizados. Los datos actuales que comparan AGnRH más
inhibidores de la aromatasa contra AGnRH más tamoxifeno no son concluyentes.
3. AGnRH + quimioterapia: No hay datos suficientes para comparar los AGnRH +
quimioterapia con AGnRH sólo, aunque los resultados de un solo estudio sugieren una
eficacia comparable en pacientes RE +. Hay una tendencia hacia una mejora en la
supervivencia libre de recidiva y en la supervivencia global en los pacientes que
recibieron un AGnRH más quimioterapia.
4. Quimioterapia + Tamoxifeno + AGnRH Sólo 365 pacientes han sido aleatorizados
quimioterapia + tamoxifeno con o sin AGnRHa , 81 de ellos eran < = 40 años de edad al
momento del diagnóstico . Esta limitación de datos no proporcionan un apoyo fiable
para el uso de análogos de GnRH en esta situación.
En los casos de contraindicaciones contra el uso de tamoxifeno, los AGnRH son una opción
con casi la misma efectividad que el Tamoxifeno solo (estudio ZIPP). En mujeres que no
tomaron tamoxifeno, tienen un gran beneficio del tratamiento con goserelin en términos de
supervivencia y recidiva, en cambio en mujeres que tomaron tamoxifeno, el beneficio fue
marginal cuando se añadió la goserelin.
NIVEL DE EVIDENCIA I
RECOMENDACIONES:
RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA:
C. INHIBIDORES DE LA AROMATASA (IA)
SINTESIS DE LA EVIDENCIA
Los primeros análisis de un estudio prospectivo randomizado comparando Zoladex +
tamoxifeno en comparación con Zoladex + Anastrozol por 3 años mostraron una desventaja
no significativa para los IA respecto a la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia
global. Por lo tanto, AGnRH + Anastrozol no debe ser considerada como una alternativa a
Tamoxifeno solo o AGnRH + TAM. NIVEL DE EVIDENCIA I. En pacientes premenopáusicas el uso
de IA solo, incluso en aquellas pacientes con amenorrea inducida por la quimioterapia y con
59
niveles hormonales posmenopáusicos, se puede inducir la reanudación de la función ovárica,
por lo tanto no está indicado IA solo en mujeres premenopáusicas. NIVEL DE EVIDENCIA I
Las mujeres premenopáusicas que empezaron con Tamoxifeno y se tornaron a la menopausia
durante el tratamiento y cambiaron a letrozol, tuvieron un beneficio significativamente mayor
con respecto a la supervivencia libre de enfermedad (HR 0,25 , IC del 95 % : 0,12 a 0,51 ) en
comparación con pacientes ya en posmenopausia (HR 0,69 , IC 95 % : 0,52-0,91 ). NIVEL DE
EVIDENCIA II.
Se recomienda el tratamiento con inhibidores de la aromatasa adyuvante en pacientes
receptores positivos con contraindicaciones o intolerancia al tamoxifeno (por ejemplo,
trombosis venosa, el endometrio carcinoma, etc). NIVEL DE EVIDENCIA I.
RECOMENDACIONES:
RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA:
2. QUIMIOTERAPIA
SINTESIS DE LA EVIDENCIA
La indicación de administración de quimioterapia adyuvante debe ser evaluada según los
riesgos, los beneficios potenciales y efectos secundarios. La combinación de quimioterapia
basada en antraciclina se considera el tratamiento estándar mínimo, como se muestra en el
meta-análisis del EBCTCG, donde este régimen proporciona una reducción adicional de la tasa
de recidiva (razón de 0,89 , p = 0.0001) y de mortalidad (razón de 0,84 , p < 0.001 ) en
comparación con la terapia adyuvante CMF, después de 15 años. NIVEL DE EVIDENCIA I
La eficacia de la CMF se ha demostrado en numerosos estudios individuales con un
seguimiento a largo plazo de 20 años y en el meta-análisis de EBCTCG del 2005. Por lo tanto,
seis ciclos de CMF se pueden dar en pacientes con contraindicaciones para los regímenes que
contienen antraciclina. NIVEL DE EVIDENCIA I.
En general, la adición de un taxano según el EBCTG del 2012, mejora la supervivencia libre de
enfermedad y la supervivencia global. En los ensayos que añaden cuatro ciclos separados de
un taxano a un régimen de antraciclina, la mortalidad por cáncer de mama se redujo y esta
reducción fue proporcional sólo afectada por la edad, el estado ganglionar, tamaño tumoral o
el grado diferenciación. NIVEL DE EVIDENCIA I.
60
En los pacientes con ganglios positivos , los regímenes que contienen taxanos mejoran la
supervivencia libre de recidivas y la supervivencia global en comparación con los protocolos sin
taxanos. No se ha demostrado superioridad en la mayoría de estudios prospectivos con
esquemas que contiene taxanos frente a regimens libre de taxanos en pacientes con ganglios
negativos.
RECOMENDACIONES:
RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA:
3. AGENTES BIOLÓGICOS
SINTESIS DE LA EVIDENCIA
Todos los estudios que demuestran el beneficio de la terapia adyuvante con trastuzumab
incluyeron pacientes con ganglios negativos y con ganglios positivos y el análisis de subgrupos
mostró un beneficio para ambos grupos de pacientes.
Los datos limitados sugieren que también los pacientes con tumores HE2 positivos menores de
1 cm tienen un riesgo significativamente mayor de recidiva en comparación con los pacientes
con tumores HER2 -negativos. NIVEL DE EVIDENCIA I
Dado que los beneficios del trastuzumab en el tratamiento adyuvante fue observado
independiente del tamaño del tumor, en pacientes con tumores > 5 mm y factores de riesgo,
con sobreexpresión de HER2, que son también candidatas para la quimioterapia adyuvante, se
puede considerar el uso de trastuzumab. NIVEL DE EVIDENCIA IV
En tres ensayos el trastuzumab ha sido administrado por una año .En el estudio HER, 2 años
de tratamiento con trastuzumab no fue superior a un año, pesar de una ventaja transitoria de
la supervivencia libre de enfermedad para los 2 años de tratamiento en el brazo de receptor
hormonales negativos. El estudio PHARE no demostró que 6 meses de trastuzumab sea inferior
a 12 meses. En un estudio aleatorizado mucho menor ( FinHER ; 232 pacientes ) el
trastuzumab dado simultáneamente con la quimioterapia solamente nueve semanas redujo el
HR para la recidiva ( 0,46 , p = 0.0078 ) y las metástasis a distancia ( 0.43 , p = 0.0078 ),
respectivamente.
61
Como terapia secuencial en el ensayo HERA , los pacientes recibieron diferentes regímenes
que contiene antraciclinas con o sin taxanos y trastuzumab después de la finalización de la
quimioterapia, pero la mayoría de los estudios, aplican taxanos simultáneamente con el
trastuzumab, por lo que ambas opciones ( uso secuencial y concurrente de trastuzumab) son
posibles. Sin embargo datos recientes sugieren una ventaja numérica considerable con el uso
concurrente de trastuzumab con un taxano vs la administración secuencial a pesar de que no
hubo diferencia estadísticamente significativa.
El estudio BEATRICE no mostró una mejoría estadísticamente significativa en la supervivencia
libre de enfermedad con la adición de 1 año es bevacizumab a la quimioterapia adyuvante
para el cáncer de mama triple negativo (HR = 0,87 ( IC del 95 % : 0,72 a 1,07 ;
p = 0,1810 ).
RECOMENDACIONES:
RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA:
REFERENCIAS
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CÁNCER DE MAMA METASTÁSICO
64
VERSIÓN 1: Revisión de la literatura
Fecha Tope de Revisión: Junio 2013
PREGUNTAS
1. BIOPSIA DE LAS METÁSTASIS
2. QUIMIOTERAPIA U HORMONOTERAPIA
3. TERAPIA ENDOCRINA EN PACIENTES CON PREMENOSPAUSICAS HER2 –
4. TERAPIA ENDOCRINA EN PACIENTES CON POSTMENOSPAUSICAS HER2 5. TERAPIA ENDOCRINA EN PACIENTES HER2 +
6. TERAPIA CITOTOXICA
7. TRATAMIENTO QUIRÚRGICO DE LAS PACIETNES CON CÁNCER DE MAMA METASTÁSICO.
1. BIOPSIA DE LA METASTASIS
SINTESIS DE LA EVIDENCIA
Los cambios en los perfiles de los receptores es un importante problema, ya que los receptores
del tumor primario se utilizan a menudo para las decisiones sobre el tratamiento de la
enfermedad metastásica . Hay evidencia del impacto pronóstico de los cambios de perfil del
receptor en el cáncer de mama metastásico. En un análisis retrospectivo, los pacientes con
tumores primarios RE positivos que cambiaron a RE negativos en las metástasis
experimentaron una supervivencia media más corta que los pacientes sin cambios en el RE,
mientras que los cambios en el estado de RP no se asociaron con un cambio en la
supervivencia . Por lo tanto, el tratamiento óptimo para el cáncer metastásico no puede ser
determinado únicamente con los receptores hormonales del tumor primario. Un estudio
retrospectivo publicado evaluaron los receptores (RE, RP y Her-2) de 100 pacientes en el
tumor primario y en la metástasis. La tasa de discordancia de RE fue de 17,7 %, con el 9,7 %
de los tumores de cambiaron de RE-positivo a RE-negativo y de 8,0% de RE-negativo a REpositivo. La tasa de discordancia para RP fue de 37.3% y todos los cambios fueron de RP
positivo a RP negativo. No se encontró diferencia para Her-2/neu Este estudio sugiere que
existe discordancia significativa para el estado de los receptores hormonales entre el tumor
primario y la metástasis.
En un análisis retrospectivo de recaídas de 97 pacientes consecutivas, cambios en la evaluación
de los receptores fueron evidenciadas en un 10,3 % y 25,8 % para RE y RP respectivamente. El
Índice Ki -67 se incrementó significativamente de una media de 29,1 % en tumor primario a
36,6 % en la recaída . Las tasas de cambio de HER2 y la positividad p53 fueron de 14,4 % y
12,4 %.
El estudio prospectivo, BRITS ( estudio del tejido en recidiva de mama), investigó 137 muestras
emparejadas del tumor primario y de la recidiva evidenciando un cambio en el RE (10,2 %, p =
0,983) en el RP ( 24,8 %, p = 0,003) y en HER2 ( 2,9 %, p = 0,074). Este cambio de receptores
condujo a un cambio en el posterior tratamiento en el 17,5 % de los pacientes. Este estudio
demostró que el tratamiento del cáncer de mama metastásico debe incluir la biopsia de la
metástasis , ya que receptores en un recidiva de cáncer de mama pueden cambiar y esto
modificaría el tratamiento previsto en una de cada seis pacientes.
Sin embargo, si la modificanción del tratamiento guiado por el cambio del estado en RE, RP y
HER2 es superior no se ha investgated hasta ahora .NIVEL DE EVIDENCIA III
RECOMENDACIONES:
65
RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA:
2. QUIMIOTERAPIA U HORMONOTERAPIA
El Meta-análisis de Cochrane del 2003 evalua el efecto de la quimioterapia sola versus
hormonoterapia sola para el cáncer de mama metastásico. El análisis primario de riesgo
incluyó seis ensayos (692 mujeres). No hubo diferencia significativa observada ( HR = 0,94 , IC
del 95 % 0,79 a 1,12 , p = 0,5 , con respecto al uso de uno u otro tratamiento . En el metanalisis
del 2011, que incluye ocho estudios con 817 pacientes, los revisores concluyen que en las
mujeres con cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos, la conducta
de tratar primero con terapia endocrina en lugar de la quimioterapia se recomienda excepto
en la presencia de enfermedad rápidamente progresiva . En el meta-analisis de Laurentis que
evalúa la respuesta a la endocrinoterapia en pacientes metastásicas HER2-positivas, establece
una respuesta menor al 10% con receptores hormonales negativos, del 20 al 30% con receptor
para estrógeno positivo y receptor para progesterona negativo, del 30 al 50% con receptor
para estrógeno negativo y receptor para progesterona positivo, y del 50 al 70% si ambos
recpetores hormonales son positivos.
NIVEL DE EVIDENCIA I
RECOMENDACIONES:
RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA:
66
3. TERAPIA ENDOCRINA EN PACIENTES CON PREMENOSPAUSICAS HER2 –
SINTESIS DE LA EVIDENCIA
El meta-análisis de Klijn y colaboradores, con cuatro ensayos clínicos aleatorizados y un total
de 506 mujeres premenopáusicas con cáncer de mama avanzado compara el tratamiento con
agonista LHRH, tamoxifeno o tratamiento combinado de agonista LHRH más tamoxifeno. Con
una mediana de seguimiento de 6,8 años, hubo un beneficio significativo de supervivencia ( P =
0,02 ; cociente de riesgo [ HR] = 0,78) y el beneficio en la supervivencia libre de progresión ( p
= 0,0003 ; HR = 0,70 ) a favor del tratamiento combinado . El general la tasa de respuesta fue
significativamente mayor en el tratamiento endocrino combinado (p = 0,03 ; OR = 0,67) .NIVEL
DE EVIDENCIA I
Una opción adicional en el tratamiento de cáncer de mama metastásico con receptores
hormonales positivos en premenopáusica es la ablación de ovario. La ovariectomía y los
análogos de GnRH han demostrado ser igualmente eficaces en el tratamiento del cáncer
metastásico. El tamoxifeno se ha consolidado como una alternativa a la supresión ovárica
como tratamiento de primera línea en cáncer de mama metástasico para receptores
hormonales positivos. Un meta-análisis de ensayos aleatorios que comparan el tamoxifeno a la
ablación ovárica, ya sea por cirugía o irradiación, para mujeres pre-menopáusicas con cáncer
de mama metastásico involucró a 220 pacientes. No hubo diferencia en la tasa de respuesta
global entre el tamoxifeno y la ooforectomía en los cuatro ensayos (p = 0,94 ) . La probabilidad
de reducción de la progresión fue de 14 % + / - 12 % y para la mortalidad 6 % + / - 13 % en
favor de tamoxifeno, que no fue estadísticamente significativa (p = 0,32 y 0,72,
respectivamente ). La eficacia del tamoxifeno parece ser similar a la de la ablación ovárica por
cirugía o irradiación como tratamiento de primera línea. NIVEL DE EVIDENCIA II
Los inhibidores de la aromatasa pueden ser una opción en el tratamiento de mujeres
premenopáusicas en cáncer de mama metastásico, de segunda línea después del fracaso de
AGnRH + Tamoxifeno, alcanzando respuesta objetiva o enfermedad estable duradera a los 6
meses, con una mediana de duración de la remisión de 17 meses. Además, existe evidencia
que AGnRH + inhibidores de la aromatasa como tratamiento de primera línea en pacientes
premenopausicas. Un pequeño ensayo aleatorio comparó AGnRH + Anastrozol frente AGnRH +
tamoxifeno en 119 mujeres perimenopáusicas con cáncer de mama metastásico
hormonodependiente de hormonas. En comparación con AGnRH + tamoxifeno la combinación
mostró tasas de respuesta más altas ( 80 % vs 53 % , P = 0,023 ) , mejores tasas de beneficio
clínico ( p = 0,05 ), así como la supervivencia global prolongada (18,9 frente a 14,3 meses ) .
En un ensayo de fase II, con una cohorte de 32 pacientes con enfermedad metastásica fueron
tratados con AGnRH + anastrozol: 3,1 % de la pacientes experimentaron una respuesta
completa, 34,4 % experimentaron respuesta parcial, 34,4 % experimentaron enfermedad
estable durante 6 meses o más para una tasa de beneficio clínico de 71,9 % . El tiempo medio
para la progresión fue de 8,3 meses. NIVEL DE EVIDENCIA II
RECOMENDACIONES:
67
RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA:
4. TERAPIA ENDOCRINA EN PACIENTES CON POSTMENOSPAUSICAS HER2 –
SINTESIS DE LA EVIDENCIA
En las mujeres con cáncer de mama avanzado (metastásico), los inhibidores de la aromatasa,
incluidos los de uso clínico actual muestran un beneficio en la supervivencia en comparación
con otros tratamientos endocrinos. Esto queda demostrado en numerosos ensayos clínicos y
se confirmado en un meta-análisis actualizado en 2009. El beneficio clínico de tamoxifeno para
el tratamiento de cáncer de mama metastásico se muestra en numerosos ensayos y el
tamoxifeno sigue siendo una opción de tratamiento en enfermedad metastásica a pesar de la
superioridad de los inhibidores de la aromatasa para la primera línea tratamiento.
El fulvestrant en la dosis aprobada de 250 mg cada cuatro semanas no es superior a los
inhibidores de la aromatasa o tamoxifeno como primera línea o de segunda línea de
tratamiento del cáncer de mama metástasico.NIVEL DE EVIDENCIA I
La evidencia sugiere que el cambio de un inhibidor de la aromatasa no esteroideo a uno
esteroideo es tan efectivo como el uso de Fulvestrant con su dosis originalmente aprobada de
250mg (estudio de "EFFECT"). NIVEL DE EVIDENCIA I
El ensayo "CONFIRM" utilizando la dosis más alta de Fulvestrat a 500mg, establece esta dosis
como la ideal, sin que haya incremento en la toxicidad, con un aumento en la media de
supervivencia global de 4.1 meses y un riesgo relativo de reducción de muerte de 19% con
estas altas dosis de fulvestrant.
El estudio FIRST concluye que el Fulvestrant es tan efectivo como el Anastrozole usando dosis
de 500mg como primera línea de tratamiento en cáncer de mama metastásico hormonosensible. NIVEL DE EVIDENCIA I
En las pacientes con progresión o recaída después de la utilización de un Inhibidor de la
Aromatasa o del fulvestrant juega un papel importante para la segunda línea de tratamiento.
En el estudio Bolero - 2 en fase 3 que asigna al azar la pacientes a everolimus y exemestano
frente a exemestano y frente a un placebo (asignadas al azar en una proporción de 2:1 ), en
724 pacientes con cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos con
recurrencia o progresión durante el tratamiento previo con un inhibidor de la aromatasa no
esteroideo en el tratamiento adyuvante de la enfermedad avanzada. La respuesta global fue
0,4 vs 9,5 % , (p < 0,0001 ) y la tasa de beneficio clínico fue de18 vs 33,4 % ,( p < 0,0001 ),
68
significativamente mayor en el grupo de combinación frente a brazo de sólo exemestano. El
potencial de everolimus en beneficio de la supervivencia del paciente no se conoce todavía.
NIVEL DE EVIDENCIA I
RECOMENDACIONES:
RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA:
5. TERAPIA ENDOCRINA EN PACIENTES HER2 +
SINTESIS DE LA EVIDENCIA
Existen varias líneas de evidencia que apoyan la hipótesis de que el cáncer de mama HER2
positivo se asocia con la resistencia endocrina.
La adición de trastuzumab o lapatinib al tratamiento inhibidor de la aromatasa es capaz de
mejorar la eficacia sobre tratamiento endocrino. Sin embargo, dado el corto intervalo libre de
progresión en los ensayos de fase III en comparación con lo observado en los ensayos con
quimioterapia, se recomienda considerar la quimioterapia en pacientes HER2-positivo.
Un ensayo de fase III comparando fulvestrant + placebo frente a fulvestrant + lapatinib no se
pudo demostrar una mejora de la supervivencia libre de progresión o en la supervivencia
global en 324 pacientes tratadas previamente con Inhibidores de la Aromatasa.
NIVEL DE EVIDENCIA I
RECOMENDACIONES:
69
RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA:
6. TERAPIA CITOTÓXICA
SINTESIS DE LA EVIDENCIA
Como se muestra en los últimos estudios prospectivos aleatorizados la supervivencia puede
ser significativamente prolongada incluso en la enfermedad metástasica.
Si se compara los resultados en los ensayos clínicos durante varios periodos de tiempo, la
supervivencia de los pacientes con cáncer de mama metastásico es cada vez mayor. Estas
observaciones apoyan firmemente el uso de terapia citotóxica en esta etapa de la enfermedad.
La monoterapia tiene un índice terapéutico mejor
que la poliquimioterapia. La
monoquimioterapia está indicada si la progresión es lenta, o si no alcanza una rápida
remisión rápida.
Un meta-análisis reciente encontró una modesta ventaja para los regímenes de
poliquimioterapia de combinación en comparación con agentes simples con un HR para la
supervivencia global de 0,88 (IC = 0,83 a 0,94 , P < 0,0001 95 %). Los tratamientos de
combinación están favorablemente asociados con el tiempo a la progresión (HR global de 0,78
(IC = 0,73 a 0,83 , P < 0,00001 95 % ) y con las tasas de respuesta tumoral (OR 1,28 , IC = 1,151,42 , P < 0.00001).
TERAPIA CITOTÓXICA EN PACIENTES HER2 –
El metaanálisis de Cochrane sobre el tratamiento con taxano en el cáncer de mama
metastásico, muestra una supervivencia significativa en la calidad de vida y una disminución en
la muertes relacionadas con el tratamiento. El análisis final fue difícil debido a la
heterogenicidad de los estudios. Las comparaciones indirectas y directas de docetaxel y
paclitaxel muestran una tendencia hacia una mayor eficacia de docetaxel.
El docetaxel en combinación con doxorubicina fue superior a docetaxel solo en un ensayo
aleatorizado de fase III por Sparano y colaboradores. Es uno de los ensayos más grandes en
esta configuración con 751 pacientes y demostró una clara ventaja en la supervivencia libre de
progresión 9,8 meses vs 7 meses sin mejorar en la supervivencia global. La calidad de vida no
fue diferente. El síndrome mano-pie y mucositis fueron más frecuente en la combinación.
Luego del tratamiento con taxano y antraciclina se lleva acabo un estudio fase III que emplea la
Ixabepilona / Capecitabina frente a capecitabina sola en el tratamiento del cáncer de mama
metastásico, que muestra una mejora significativa de la supervivencia libre de progresión para
la combinación con una mayor toxicidad en especialmente neurotoxicidad. NIVEL DE
EVIDENCIA I
70
RECOMENDACIONES:
RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA:
7. TRATAMIENTO QUIRÚRGICO DE LAS PACIENTES CON CÁNCER METASTÁSICO
SINTESIS DE LA EVIDENCIA
La terapia sistémica de la enfermedad metástasica es el tratamiento estándar de la
enfermedad. En general, la cirugía de metástasis a distancia del cáncer de mama debería ser
considerada en pacientes con un buen estado de salud, oligometástasis y una larga distancia
entre el tratamiento primario y la aparición de metástasis.
Debido a que no hay datos disponibles de estudios prospectivos están disponibles, la opción
quirúrgica debe basarse en la experiencia y juicio clínico para la decisión de si se ofrece ésta y
cual técnica utilizar. Un ensayo en curso es el E2108, diseñado para evaluar el efecto de la
cirugía de mama en pacientes con metástasis sistémicas que responden a primera línea de
terapia sistémica.
El impacto de la extensión del tratamiento local sobre la supervivencia global todavía está en
discusión. Sin embargo, los datos retrospectivos de más de 30.000 mujeres procedentes de
América del Norte y Europa publicados, muestran una fuerte asociación entre la cirugía o la
radioterapia para el tumor primario y la prolongación de la supervivencia. Dependiendo de la
extensión de la enfermedad metastásica, la extirpación local del tumor primario o
mastectomía con márgenes suficientes está recomendada. NIVEL DE EVIDENCIA III
La cirugía axilar sólo está indicada para la disminución de enfermedad. NIVEL DE EVIDENCIA V.
El impacto de la radioterapia local en la supervivencia es desconocido así como la ventaja con
respecto a la supervivencia global para la cirugía local.
RECOMENDACIONES:
71
RECOMENDACIONES SEGÚN LA PRÁCTICA CLÍNICA VENEZOLANA:
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