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Mecanismos de defensa del sistema respiratorio y factores predisponentes
para el desarrollo de neumonías en bovinos de engorda
Julio Martinez Burnes. Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia, Universidad
Autónoma de Tamaulipas.
Las neumonías en los bovinos representan una de las causas más importantes de
morbilidad, mortalidad y de impacto económico. El complejo respiratorio de los
bovinos es un paradigma por las interacciones de diferentes factores
predisponentes y múltiples agentes causales. Para un mejor entendimiento de los
mecanismos de defensa, de la susceptibilidad de los bovinos a neumonías y de la
interacción de factores predisponentes, se revisa la estructura y función del
sistema respiratorio con énfasis en las particularidades de los bovinos, los
diferentes mecanismos de defensa innatos e inmunes, los factores que han
demostrado tener efecto adverso sobre los mecanismos de defensa, las
interacciones más comunes entre factores predisponentes y agentes patógenos.
El profundizar en el conocimiento de la manera armónica en la que los diferentes
mecanismos de defensa funcionan contra bacterias inhaladas, la susceptibilidad
de que fallen y que se desarrollen enfermedades respiratorias permitirá medidas
de intervención para preservar o restaurar dichos mecanismos en la prevención de
enfermedades respiratorias en los bovinos.
Palabras clave: Mecanismos de defensa, factores predisponentes, bovinos,
neumonías.
Km. 5 Carr. Victoria-Mante, Cd Victoria, Tamaulipas, CP87000,
[email protected]
Estructura o Morfofisiología del Sistema Respiratorio
Para un mejor entendimiento de la estructura y función del sistema respiratorio, es
conveniente dividirlo en los sistemas de conducción, transición e intercambio
gaseoso.
1. El sistema de conducción incluye la cavidad nasal, faringe, laringe, tráquea y
bronquios extra e intrapulmonares, los cuales están compuestos por células
columnares de epitelio seudoestratificado ciliar, células mucosas o secretoras
(goblet) y células serosas.
2. El sistema de transición está compuesto por los bronquiolos y constituye una
zona transicional entre el sistema conductivo (ciliar) y el sistema de intercambio
(alveolar). Las células ciliadas en la región bronquial proximal se vuelven escasas
y son progresivamente atenuadas hasta su desaparición completa en los
bronquiolos distales.
En este sistema las células mucosas (goblets) están
ausentes, pero en su lugar hay células secretoras como las células Clara y células
neuroendocrinas. Las células Clara son muy activas metabólicamente y juegan un
papel muy importante en la detoxificación de substancias extrañas, así como
contribuyen a la inmunidad innata al secretar proteínas protectoras (colectinas) y
producen surfactante pulmonar.
3. El sistema de intercambio gaseoso está formado por los ductos alveolares y los
alvéolos. La superficie de los alvéolos está compuesta por dos grupos de células
epiteliales. Una de ellas es el Neumocito
tipo I (membranoso) y el tipo II
(granular), estas últimas producen surfactante (Figura 1).
Los tres sistemas son vulnerables al daño debido a la constante exposición al aire
inspirado que contiene numerosas partículas, agentes biológicos, fibras, gases
tóxicos, etc. La vulnerabilidad del sistema respiratorio al daño aerógeno se debe
a varios factores:
1. La extensa superficie o interfase entre la sangre de capilares alveolares y el
aire inspirado.
2. El gran volumen de aire que pasa continuamente a los pulmones.
3. La alta concentración de elementos nocivos que pueden estar presentes en
el aire.
En la respiración la cantidad de aire inspirado es sorprendente, se calcula que un
humano respira diariamente un volumen de aire aproximado de 8,000 a 9000
litros. Por otro lado, la superficie del tejido respiratorio es la más grande interfase
del hombre con su medio ambiente. Se calcula que la superficie del tejido
respiratorio que está en contacto con el aire inspirado es de 200m2.
aproximadamente. Por lo que la extensa superficie pulmonar, el enorme volumen
de aire cargado con un gran número de partículas nocivas inhaladas permiten que
el tejido respiratorio este expuesto a partículas potencialmente patógenas.
La relación entre el volumen de aire inspirado y la superficie del tejido respiratorio
vulnerable es diferente entre las especies animales y el hombre. Esta diferencia
puede explicar la susceptibilidad de algunas especies como el bovino a las
enfermedades respiratorias, si se compara con otras. Comparativamente el
pulmón de los bovinos con un mayor volumen de aire inspirado, la enorme
superficie de tejido o superficie alveolar total expuesta, representan factores que
influyen en la susceptibilidad de esta especie a infecciones respiratorias. En el
Cuadro 1 se hace una comparación de la relación volumen de aire inspirado y
superficie alveolar de algunas especies animales y el hombre, en el que se puede
observar que la gran diferencia en el volumen de aire y superficie alveolar
expuesta a la partículas infecciosas inhaladas son algunos factores que explican la
mayor susceptibilidad del bovino a las infecciones respiratorias. En comparación
con otras especies, los bovinos tienen un volumen pulmonar relativamente menor
por kg de peso corporal. Los bovinos y otros rumiantes tienen un volumen grande
de árbol traqueo-bronquial, lo que resulta en una menor eficiencia de oxigenación
al alvéolo con cada respiración. La mayoría del volumen tidal de cada respiración
ventila solo al sistema de transición pero no a alveolos funcionales, lo que genera
un mayor espacio-muerto de ventilación, aunado al bajo volumen de pulmón por
kg de peso generan una menor capacidad ventilatoria en bovinos. Por lo que
cuando una porción de pulmón se consolida con neumonía, los bovinos tienen
capacidad de reserva limitada.
Otro factor estructural de susceptibilidad a neumonías en bovinos lo constituye la
falta de ventilación colateral entre las unidades alveolares y bronquiolares. En
otras especies, los poros de Kohn ejercen esa función de conexión, lo que permite
el llenado de aire alveolar aunque el bronquiolo principal pueda estar bloqueado.
En cambio en bovinos al no haber circulación colateral, una vez bloqueado el
bronquiolo con exudado, no son capaces de participar en el intercambio de
oxígeno y dióxido de carbono. Se ha descrito también que el pulmón bovino
posee una menor cantidad de capilares por unidad de alvéolo. Además, el pulmón
bovino por su tejido conectivo interlobular y septal más laxo que en otras especies
reduce el índice de interdependencia por lo que es menor la capacidad de abrir
alveolos colapsados con atelectasia por este mecanismo.
Flora normal del sistema respiratorio
El sistema respiratorio tiene su propia flora bacteriana normal, compuesta por
varias especies, que en el caso de los bovinos incluye Mannheimia haemolytica y
Pasteurella multocida y está restringida a la región más proximal del sistema de
conducción (cavidad nasal, faringe y laringe). La región distal o torácica de la
tráquea, los bronquios y pulmones se consideran estar en condiciones estériles.
Se ha establecido que microorganismos de la flora nasal son acarreados
continuamente a los pulmones por medio del aire traqueal. Sin embargo, a pesar
de este bombardeo continuo de bacterias de la flora nasal o del aire contaminado,
el pulmón normal permanece estéril debido a la efectividad notable de los
mecanismos de defensa. Los tipos de bacterias presentes pueden variar en
regiones geográficas o en forma temporal, es por eso que algunos autores
describen la flora basal, como la más común, la flora transiente o la autóctona de
ciertos lugares geográficos. Algunas bacterias de la flora normal pueden
transformarse en patógenos importantes como es el caso en bovinos de la
Mannheimia haemolytica, que causa Mannheimiosis o Pasteurelosis neumónica
(Fiebre de Embarque) enfermedad de gran importancia económica en la
ganadería bovina.
Mecanismos de defensa del sistema respiratorio (Mecanismos innatos e
inmunodefensas)
El importante papel de los pulmones no solo es en el intercambio gaseoso y en el
metabolismo, también constituye una barrera biológica esencial entre los animales
y su medio ambiente. Es de fundamental importancia la manera en la que el
sistema respiratorio previene la entrada, neutraliza o remueve agentes nocivos
que pueden alcanzar el pulmón por diferentes rutas.
Los agentes patógenos pueden alcanzar el tejido respiratorio principalmente por la
vía aerógena a través del aire inhalado, por la vía hematógena y por extensión
directa.
La vía de entrada hematógena ocurre cuando la circulación sanguínea lleva
partículas infecciosas al pulmón, como en el caso de las viremias, bacteremias,
septicemias y embolias parasitarias.
Por medio de extensión directa algunos agentes infecciosos pueden alcanzar la
pleura y pulmones penetrando a través de heridas o de perforaciones de
diafragma o rupturas esofágicas.
La vía aerógena representa la principal ruta para las infecciones del sistema
respiratorio y se originan por aerosoles que llevan consigo agentes infecciosos
como bacterias, virus y micoplasmas que se pueden originar del exterior o dentro
del organismo en las vías respiratorias superiores.
Cuando agentes infecciosos, toxinas y otras partículas contenidas en el aire
penetran los pulmones, encuentran una gran variedad de mecanismos de defensa
que previenen su contacto con los tejidos y el grado en que sean alterados
determina en gran medida el curso de las enfermedades respiratorias. En las
infecciones transmitidas por vía aerógena, la diseminación depende de la
generación de partículas en el aire denominadas “aerosoles” que contienen
agentes infecciosos. A través de la tos y estornudo de animales enfermos o
portadores sanos se generan aerosoles con partículas infecciosas, sobre todo
cuando el reflejo tusígeno esta aumentado cuando hay inflamación con producción
de moco en tejido respiratorio. En el caso del estornudo, se ha estimado que se
producen más de 20,000 gotas de diferentes tamaños que se relacionan con su
capacidad de transmitir infecciones.
Las partículas inspiradas se depositan en el sistema respiratorio mediante
mecanismos denominados “factores o fuerzas aerodinámicas” o “mecanismos
físicos” que dependen de varios factores como el tamaño, forma, longitud, cargas
eléctricas y humedad que juegan un importante papel en el depósito, eliminación,
retención y la patogenicidad de las partículas inhaladas.
El depósito es el proceso por el cual partículas de diferentes tamaños y formas
son atrapadas dentro de zonas específicas del tracto respiratorio. Los mecanismos
físicos de depósito incluyen el impacto o choque, la sedimentación y el movimiento
browniano.
La eliminación bacteriana se define como el proceso por el cual partículas
depositadas son destruidas, neutralizadas o removidas del pulmón. La retención
se considera la diferencia entre las partículas depositadas y las eliminadas del
tracto respiratorio.
Trabajos clásicos de Green y col desde 1977, describieron la relación entre zonas
anatómicas y mecanismos asociados al depósito de partículas y su eliminación en
el tracto respiratorio.
La configuración anatómica del sistema de conducción específicamente cavidad
nasal y bronquios, juega un rol único en prevenir o reducir la penetración de
material nocivo a los alvéolos. En la cavidad nasal el espacio reducido de los
meatos y las fuerzas centrifugas del aire debido al arreglo en espiral de los
cornetes o conchas permite que las turbulencias generadas impacten las
partículas suspendidas por inercia en la mucosa. Mediante el mecanismo de
impacto o choque las partículas de 10 µm o mayores se depositan en la mucosa
nasal y faringe. El impacto de partículas es el principal mecanismo por el que se
deposita el mayor número de partículas independientemente de su tamaño (Figura
1).
Así mismo, en la tráquea y los bronquios, la velocidad del aire en las bifurcaciones
permite que el aire cambie de dirección repentinamente y que por inercia se
depositen partículas de 5 a 10 µm en la mucosa (Figura 1).
En los bronquios pequeños, bronquiolos y alvéolos, la sedimentación por fuerzas
gravitacionales permite el depósito de partículas de 0.2 µm o menores. En estas
zonas la velocidad del aire disminuye o es nula.
En los alveolos y ya sin velocidad de aire, las partículas suspendidas y las
moléculas de aire sufren movimiento browniano que hace que las partículas de 0.1
µm o menores se pongan en contacto con el epitelio alveolar. Los aerosoles que
contienen virus y bacterias que van del rango de 0.01 a 2µm son las que
típicamente alcanzan la región bronquioalveolar (Figura 1).
Mediante estos mecanismos de depósito, diferentes agentes virales y bacterianos
se depositan en las diferentes zonas anatómicas del sistema respiratorio. Por lo
que el sistema respiratorio está equipado con diferentes mecanismos de defensa
que operan de una manera totalmente coordinada.
Si los mecanismos de defensa son rebasados, las bacterias inhaladas colonizan,
se multiplican, y producen infección, resultando en neumonía. En forma similar,
cuando gases tóxicos, partículas o radicales libres sobrepasan los mecanismos de
defensa protectores, las células del sistema respiratorio pueden dañarse, y se
inducen enfermedades respiratorias.
Eliminación o Remoción Bacteriana Pulmonar
La capacidad del pulmón para eliminar materiales extraños incluyendo bacterias
ha sido reconocida desde hace muchos años. La eliminación bacteriana del
sistema respiratorio ha sido estudiada en diferentes especies animales y utilizando
diferentes bacterias. Para el estudio de la remoción bacteriana pulmonar se
utilizan modelos de inoculación o exposición a bacterias inhaladas y se evaluá su
eliminación a través del tiempo.
En el caso de los bovinos, desde 1972 se iniciaron los estudios de eliminación
bacteriana de becerros normales expuestos a un aerosol de Pasteurella
(Mannheimia hemolítica) o de Staphylococcus aureus. Los valores de eliminación
obtenidos en M. haemolytica fueron de 75% en dos horas, 90% a las cuatro horas
y de 92% a las ocho horas después de ser inoculadas. En el caso de S. aureus un
patrón similar de eliminación del 70%, 90% y 95% fue obtenido a las dos, cuatro y
ocho horas postinoculación respectivamente. Los diferentes estudios realizados
en bovinos demuestran la capacidad del pulmón para eliminar las bacterias
inhaladas.
De los modelos de eliminación bacteriana pulmonar en diferentes especies
animales, se puede concluir que bajo condiciones normales, los animales de
laboratorio y los animales domésticos incluyendo al bovino, tienen la capacidad de
eliminar del pulmón numerosas especies de bacterias de una manera rápida y
predecible. También se concluye que cada especie y cada cepa de la misma
bacteria son eliminadas con patrones y velocidades diferentes.
Bajo los modelos de eliminación y una vez establecidos los valores de una especie
animal y de una bacteria específica se puede determinar el efecto de diferentes
factores sobre los mecanismos de defensa. Por lo que se han descrito un gran
número de factores que afectan la eliminación bacteriana pulmonar.
Uno de los factores más estudiados en el modelo de eliminación es la infección
viral. La importancia de las enfermedades virales como predisponentes a
neumonías bacterianas ha sido documentada tanto en el hombre como en
diferentes especies animales. Es ampliamente aceptado que diversos virus
pueden deprimir la capacidad del sistema respiratorio para eliminar bacterias
inhaladas. También se ha demostrado que cada virus tiene un tiempo crítico para
ejercer su efecto detrimental y si las bacterias están presentes o son inhaladas en
ese tiempo específico, resulta en una infección combinada virus- bacteria,
neumonía y posible muerte. Lo que ha dado lugar al término “efecto sinergistico
virus-bacteria” que explica en muchos casos los efectos adversos y la producción
de neumonías.
Diferentes teorías se han postulado sobre el efecto de los virus sobre el tejido
respiratorio y sobre los mecanismos de defensa. Dentro de ellas se incluyen el
aumento en la susceptibilidad a la colonización por bacterias, la disminución de la
eliminación mucociliar, la disminución de los niveles de surfactante, la supresión
de la actividad fagocítica de los macrófagos alveolares (Quimiotaxis, captura de
partículas, ingestión, fusión de fagolisosomas y actividad lítica y degradativa
intracelular), así como la disminución de los niveles de enzimas lisosómicas en los
macrófagos, apoptosis de macrófagos alveolares inducida por virus. Bajo estos
modelos se ha estudiado y demostrado que el pulmón bovino es capaz de eliminar
M. haemolytica bajo condiciones normales. Es importante considerar que M
haemolytica es parte de la flora normal del sistema respiratorio y que en
condiciones normales llega al pulmón a través del aire inhalado o de la población
bacteriana de vías superiores, sin embargo, es eliminada. Estos modelos también
han permitido determinar y demostrar el efecto de la exposición a virus como
Parainfluenza tipo 3 (PI3), Virus de la Rinotraqueitis Bovina (BHV1, IBR) y Virus
Sincicial Respiratorio Bovino (VRSB) sobre la falla en la eliminación de
Mannheimia haemolytica estableciéndose el sinergismo virus-bacteria y la
producción de neumonías.
Estudios de eliminación bacteriana también han permitido establecer que existe un
tiempo critico entre la exposición al virus y el efecto detrimental en la eliminación
bacteriana, lo que ha permitido explicar el efecto de la exposición a agentes virales
durante la movilización o transporte de becerros, mezcla de animales de diferentes
edades y procedencias, la llegada a corrales comunes de engorda, lo que aunado
al estrés, explica la aparición de neumonías 5 a 7 días después del arribo.
Otros factores de gran importancia que deprimen los mecanismos de defensa y
contribuyen a la producción de neumonías son el estrés, la deshidratación, la
exposición a gases tóxicos como el amoniaco por instalaciones y ventilación
deficiente, así como factores ambientales como la exposición al frio.
Mecanismo de defensa mucociliar (Sistema Conductivo)
La eliminación mucociliar es la remoción física de partículas depositadas o gases
disueltos en el sistema respiratorio y es generada por la carpeta o escalador
mucociliar. Este es el principal mecanismo de defensa del sistema de conducción
(Cuadro 2, Figura 1).
El componente mucoso de la carpeta actúa como una barrera y vehículo y está
formado por una mezcla de agua, glicoproteínas, inmunoglobulinas, lípidos y
electrolitos que son producidos por las células mucosas, serosas, glándulas
submucosas y fluidos transepiteliales. Estos componentes están en la superficie
de la mucosa respiratoria y forman una capa doble y delgada de moco arriba de
las células. La capa externa es una fase viscosa de gel y la capa interna es una
fase fluida en contacto con los cilios. Las células ciliadas en el sistema de
conducción tienen alrededor de 100 a 200 cilios móviles del 6 µm de largo, y que
pulsan formando una ola con una frecuencia de pulsación de 1000 pulsos por
minuto generando un movimiento longitudinal de moco a razón de 20mm por
minuto. El continuo y sincronizado movimiento ciliar mueve el moco, las células
exfoliadas y las partículas atrapadas hacia la faringe en donde el moco es
deglutido o expulsado por la tos fuera del sistema de conducción. La actividad
ciliar y el transporte de moco se incrementan notablemente al estimularse por
infecciones respiratorias.
Adicionalmente, otras células asociadas al epitelio ciliado que contribuyen a los
mecanismos de defensa del sistema de conducción son las células M, las cuales
son células epiteliales modificadas que cubren el tejido linfoide asociado a
bronquios (BALT), las cuales están estratégicamente situadas en las esquinas de
las bifurcaciones de bronquios y bronquiolos, lugar donde las partículas chocan
frecuentemente con la mucosa por la fuerza de la inercia. De aquí, las partículas
inhaladas y los antígenos solubles son fagocitados y transportados por
macrófagos, células dendríticas y otras células presentadoras de antígenos
(APCs) al interior del tejido linfoide (BALT), lo que pone en contacto directo a los
patógenos inhalados con linfocitos B y T. Los linfocitos en pulmón no son
permanentes, están en constate tráfico a otros órganos y contribuyen tanto a la
inmunidad celular (linfocitos citotóxicos, ayudadores y supresores) así como a la
humoral. Las inmunoglobulinas A (IgA) son producidas por las células plasmáticas
de la mucosa y en menor grado las IgG e IgM juegan un papel importante en la
inmunidad local del sistema de conducción, sobre todo previniendo la agregación
de patógenos a los cilios (Figura 1).
Mecanismo de Defensa Fagocítico (Sistema de intercambio).
El principal mecanismo de defensa del alveolo es la fagocitosis por los
macrófagos alveolares ya que no poseen ni células ciliadas ni productoras de
moco. Los macrófagos alveolares se derivan de los monocitos sanguíneos y en
menor grado de los macrófagos intersticiales, pero son diferentes a los
macrófagos intravasculares. Los macrófagos alveolares han modificado su
metabolismo para actuar en condiciones aeróbicas.
Los macrófagos atrapan y fagocitan bacterias y otras partículas que alcanzan la
región alveolar. El número de macrófagos en el espacio alveolar está relacionado
con el número de partículas que alcanzan el pulmón. Esta habilidad de
incrementar el número de macrófagos en pocas horas es vital para proteger el
pulmón distal.
La fagocitosis alveolar juega un rol importante en los mecanismos de defensa
innatos contra bacterias inhaladas sin la necesidad de una reacción inflamatoria.
Las bacterias que alcanzan los alveolos son rápidamente fagocitados y las
enzimas bactericidas contenidas en los lisosomas se descargan en el fagosoma
destruyéndolas. La mayoría de los macrófagos alveolares dejan el alveolo por
movimientos amiboideos propios migrando hacia el escalador mucociliar, para ser
removidos a través del flujo mucociliar a la faringe y ser deglutidos (Figura 1).
La eliminación bacteriana por macrófagos alveolares opera en una forma bien
coordinada con otras células y secreciones del pulmón. Las interacciones entre
células son complejas e involucran numerosas células, incluyendo macrófagos
alveolares, linfocitos, células dendríticas, endoteliales y neumocitos tipo II.
Además, mediadores participan en la interacción entre las células.
La respuesta inmune humoral también juega un papel importante en la protección
de los pulmones contra patógenos inhalados. La IgG y en menor grado IgE e IgM
son las inmunoglobulinas participantes en el alveolo. La IgG es la más abundante
y actúan como inmunoglobulinas opsonizantes para promover la ingestión y
destrucción de patógenos inhalados por macrófagos y neutrófilos. Los
macrófagos están equipados con un gran número de receptores específicos en su
superficie para facilitar la opsonizacion, fagocitosis y destrucción de bacterias.
Actualmente se ha puesto atención a las moléculas de defensa en el fluido que
cubre el epitelio del tracto respiratorio, que son derivadas del propio epitelio, de
macrófagos, de otros leucocitos y del plasma. Estas moléculas funcionan como
opsoninas, destruyen o limitan el crecimiento de bacterias, protegen contra
oxidantes y daño proteolítico, modulan la respuesta inmuno-inflamatoria y
promueven la reparación tisular. Aunque se clasifican dentro de mecanismos de
defensa innatos, sin embargo desempeñan múltiples funciones que contribuyen a
la salud del sistema respiratorio.
Dentro de las moléculas antibacteriales se
incluyen a las defensinas, catelicidinas, lactotransferrinas, hipotiocianito y el ácido
hipoidoso (productos del sistema Duox/lactoperoxidasa), péptidos antimicrobiales
y las lipocalinas. Dentro de las opsoninas se incluyen IgG, proteínas del
complemento, proteínas A y D del surfactante y pentraxinas. A pesar del relativo
corto tiempo del descubrimiento de estas moléculas, se ha avanzado en el
conocimiento del como estos mecanismos de defensa innatos fallan por diferentes
mecanismos que incluyen la falta de producción, de degradación o alteración de
su función, o resistencia de los patógenos a sus efectos.
Mecanismos de defensa contra patógenos vía hematógena
A pesar de que diferentes agentes infecciosos circulantes pueden alcanzar el
pulmón, en muy pocas ocasiones se establece la infección debido a que se
requiere que las partículas infecciosas se fijen al tejido respiratorio. En términos
generales se considera que solo el 1% de la carga de bacterias circulantes es
retenida en el pulmón, el resto pasa a otros órganos y eliminado por el sistema
monocitico-macrofágico. En el caso de los rumiantes, las células responsables
para remover bacterias, partículas y endotoxinas de la sangre circulante son los
macrófagos intravasculares, que son una población diferente a los macrófagos
alveolares y que residen normalmente dentro de los capilares pulmonares.
En resumen, el sistema respiratorio posee eficientes mecanismos de defensa que
actúan de una manera coordinada y armonizada contra bacterias que incluyen la
eliminación o remoción mucociliar, la inmunidad humoral y celular, la actividad
fagocítica de macrófagos alveolares y neutrófilos. Los mecanismos de defensa
del pulmón son muy efectivos en atrapar, destruir y eliminar o remover bacterias.
Bajo condiciones normales, los animales pueden ser expuestos a aerosoles que
contienen numerosas bacterias pero sin causar efectos dañinos. Las bacterias
inhaladas son removidas o eliminadas en una forma rápida y predecible. Sin
embargo, si los mecanismos de defensa fallan, entonces las bacterias inhaladas
colonizan, se multiplican y sobrepasan la capacidad de los mecanismos de
defensa del pulmón generándose neumonías.
Falla de los mecanismos de defensa del sistema respiratorio
Diferentes factores predisponentes o efectos adversos han sido asociados a
predisponer a bovinos a neumonías bacterianas secundarias, dentro de ellos
están los virus, estrés, edema pulmonar, deshidratación, exposición a frío entre
otros.
Las infecciones virales
Está documentado que los agentes virales predisponen a los bovinos a neumonías
bacterianas secundarias, en lo que es llamado el sinergismo virus-bacteria. Los
virus más comúnmente involucrados en predisponer neumonías bacterianas en
bovinos incluyen al Herpes Virus Bovino 1(BoHV-1), Parainfluenza 3 (PI3) y el
Virus Sincicial Respiratorio Bovino (BRSV) y Coronavirus Bovino. En el
mecanismo de este sinergismo se creía en el pasado que se debía solamente a la
destrucción de la carpeta mucociliar y a la consecuente reducción de la remoción
mucociliar. Actualmente se conoce que de 5 a 7 días después de una infección
viral, la remoción mucociliar y la fagocitosis de los macrófagos alveolares son
notalmente afectadas. Por lo que se ha considerado actualmente de mayor
importancia el efecto detrimental en la actividad bactericida de macrófagos en la
patogénesis de neumonías. Se han postulado diferentes mecanismos por los que
los virus deprimen los mecanismos de defensa son múltiples y no totalmente
entendidos (Cuadro 3). Sin embargo, la inmunización contra agentes virales
reduce el efecto sinergístico de virus y por ende la incidencia de neumonías
bacterianas secundarias.
Existen estudios que demuestran que las adhesinas bacterianas se enlazan a las
ligas de las células del hospedador y la expresión alterada de estas ligas afecta la
colonización del pulmón por patógenos, tal como ha sido reportado que el BHV1
promueve la adherencia de M. haemolytica a células epiteliales del tracto
respiratorio. Se ha demostrado en humanos el efecto de algunos virus que
inducen la expresión de receptores para adhesinas bacterianas en células
epiteliales del tracto respiratorio. Sin embargo, no se conoce hasta el momento si
esto mismo sucede en bovinos.
Algunos virus respiratorios bovinos interfieren en la regulación de la expresión de
IFN-α e IFN-β. Por ejemplo, el BHV-1 bloquea la inducción de expresión del gene
IFN- β. BRSV también inhibe las respuestas tipo I de Interferon. La manipulación
viral de las células del hospedador afecta aspectos específicos de las defensas
pulmonares contra bacterias y tiene un efecto amplio en la regulación de la
inflamación e inmunidad del pulmón. Algunos defectos inducidos por virus sobre
la respuesta inflamatoria promueven la sobrevivencia y proliferación de bacterias
en el pulmón, sin embargo, esta interacción viral con las células del hospedador
también puede exacerbar la respuesta inmuno-inflamatoria a las infecciones
bacterianas.
Existen estudios que demuestran el efecto de factores predisponentes sobre la
producción de moléculas de defensa innatas.
Otros factores que predisponen la colonización y aparición de neumonías
secundarias
Como se describió en la sección de flora normal, M. haemolytica coloniza la
mucosa nasal de becerros clínicamente sanos, pero su presencia no es uniforme.
A través de hisopos nasales se ha demostrado que dicha bacteria se incrementa
al mover los becerros de su lugar de origen hacia los sitios de concentración y a
corrales de engorda. Esto es acompañado también por un cambio en el serotipo
predominate, del serotipo A2 que es más frecuente en bovinos en pastoreo no
estresados, hacia el serotipo A1 mas patógeno aislado de ganado estresado
después del arribo a corrales de engorda. Las infecciones virales pueden jugar un
papel importante en esto, ya que la mayoría de ellos que predisponen a
neumonías replican primero en la cavidad nasal antes de alcanzar el pulmón y se
ha sugerido que este efecto viral es único para poblaciones de M. haemolytica en
cavidad nasal. En forma similar la exposición a temperaturas ambientales frías
incrementa la colonización de M. haemolytica, Por lo tanto, las infecciones virales
y la exposición al frio inducen selectivamente la colonización e incremento de
grandes números de M. hameolytca serotipo A1 en cavidad nasal. Los
mecanismos de este efecto en bovinos no son claros, sin embargo se sugiere el
concepto de que la inflamación inducida por virus puede detonar la replicación
bacteriana en cavidad nasal, así mismo se ha demostrado que coincide la
presencia de esta bacteria en cavidad nasal con los mismos serotipos que en
aspirados traqueales. Por lo que se establece que el destete, el transporte, las
infecciones virales y el aire frio estimulan la colonización de la cavidad nasal de
bacterias patógenas y esto desafía también al pulmón al inhalar aerosoles con
dichas agentes.
La deshidratación ha sido asociada al incremento en la viscocidad del moco en la
carpeta mucociliar, lo que interfiere con el movimiento mucociliar y aunque no ha
sido estudiado apropiadamente en bovinos, se asume que la pérdida de peso que
sufren los becerros recién destetados y trasportados se debe parcialmente a la
deshidratación, por lo que se sugiere que podría estar produciendo el mismo
efecto y como consecuencia el desarrollo de neumonías.
Algunos gases también deprimen los mecanismos de defensa del sistema
respiratorio, haciendo a los animales más susceptibles a infecciones bacterianas
secundarias. El ejemplo más practico es el sulfuro de hidrogeno y el amoniaco que
se encuentran en forma frecuente en granjas y explotaciones ganaderas
especialmente donde hay ventilación inadecuada, lo cual se ha demostrado que
puede deprimir la actividad mucociliar y por ende los mecanismos de defensa e
incrementa la susceptibilidad a neumonías bacterianas.
Otros factores incluyen la uremia, la endotoxemia, la inanición, la hipoxia, acidosis,
el edema pulmonar y el estrés entre otros, alteran la expresión de adhesinas
bacterianas y han sido implicados en deprimir los mecanismos de defensa
predisponiendo el desarrollo de neumonías bacterianas secundarias.
Los mecanismos involucrados son diversos. En el caso del edema pulmonar se
deprime la función fagocítica de los macrófagos alveolares y altera la producción
de substancia surfactante por los neumocitos tipo II.
La hipotermia, la inanición y el estrés pueden reducir la respuesta inmune humoral
y celular. El estrés ambiental juega un papel importante en predisponer las
neumonías bacterianas en becerros. Los becerros están sujetos a una variedad
de estrés antes, durante y después del transporte a corrales de engorda. Estos
incluyen métodos de transporte estresantes, estrés posdestete, corrales de
engorda no adecuados para la adaptación de los becerros con fuentes de
alimentación y de agua desconocidas, condiciones de humedad en corrales.
Los becerros no adaptados al frio, no tienen suficiente protección por pelo o grasa
para soportar temperaturas frías, amplificadas por el viento y precipitaciones,
especialmente si no hay protección adecuada en las instalaciones y corrales. Se
ha demostrado el efecto del aire frio sobre la reducción en la frecuencia de
pulsaciones de los cilios, del trasporte de moco y reducida altura con agregación
de cilios de las células epiteliales ciliadas.
Como se describió en la sección de mecanismos de defensa innatos, las
moléculas de defensa tienen gran importancia actual, por lo que los diferentes
cofactores que reduzcan sus niveles básicos de producción o que induzcan altos
niveles representan mecanismos por los que factores predisponentes permiten el
desarrollo de neumonías bacterianas.
Por ejemplo, los corticosteroides limitan la expresión de péptidos antimicrobiales
traqueales en bovinos. Considerando que los niveles de corticositeroides están
elevados en los becerros que sufren estrés por desagregación o separación de
grupos sociales, por transporte o por exposición al frio, entonces este es un
posible mecanismo que contribuye a enfermedades respiratorias en becerros
expuestos a estos factores estresantes. El estrés del destete está asociado
también con bajos nieles de lacotrasferrina en sangre en bovino y los
glucocorticoides reducen la secreción de lactotransferrina del epitelio bronquial del
humano, por lo que la alteración en la secreción de factores de defensa innatos
del epitelio respiratorio es una de las formas en las que corticiosteroides y el
estrés predisponen a las neumonías bacterianas.
Los virus también pueden causar falla de expresión de factores de defensa
innatos. Por ejemplo, el Virus de la Diarrea Viral Bovina no citopático es un
predisponente importante de neumonía bacteriana en ganado, e infecta células del
epitelio bronquial in vivo sin causar cambios morfológicos. La infección de células
del epitelio traqueal de bovinos no afecta la expresión base de factores de
defensa, sin embargo, abroga la expresión de péptidos y transferrinas microbiales
estimulada por LPS.
Como se ha descrito en mecanismos de defensa, las inmunoglobulinas IgM, IgG y
sobre todo IgA son efectivas en la defensa del tacto respiratorio en bovinos contra
patógenos bacterianos mediante la activación del complemento, opsonizando para
incrementar el reconocimiento por macrófagos y neutrófilos, neutralizando toxinas
bacterianas y bloqueando sitios de colonización. En varios estudios se ha
sugerido que la falta de exposición previa a patógenos y la inducción de dichas
inmunoglobulinas es una razón de falla de los mecanismos de defensa. Al tiempo
de arribo de becerros a corrales de engorda los títulos de anticuerpos séricos
contra M. hameolytica y H. somni varían considerablemente pero son
generalmente altos por exposición previa o vacunación. Algunos estudios han
demostrado que títulos altos de anticuerpos contra patógenos al arribo a corrales
ha sido asociado con baja incidencia de enfermedad respiratoria bovina, sin
embargo, dichos resultados no han sido consistentes en otros estudios. La misma
situación no ha sido demostrada que ocurra con Mycoplasma bovis.
Los anticuerpos maternales son considerados importantes para la defensa contra
enfermedades respiratorias en bovinos en los primeros 3 meses de edad. Por lo
que la falla para adquirir inmunoglobulinas calostrales están asociadas con un
incremento en la prevalencia de enfermedades respiratorias en becerros de esta
edad. Lo anterior puede deberse a inadecuados niveles de anticuerpos protectores
en calostro, baja calidad o almacenamiento inadecuado de calostro o también a la
falla en la ingestión de calostro en el neonato.
El efecto del estrés en la función de los macrófagos alveolares ha sido difícil de
estudiar. Se asume generalmente que el estrés impide la función de estas células,
pero evidencia abundante sugiere que los factores de estrés agudo, los cuales son
muy relevantes en el ganado recién llegado a corrales, mejora muchos aspectos
de la respuesta inmune innata. Por un lado, el estrés promueve efectos
inmunoestimuladores y resistencia a enfermedades y por otro se demuestran
efectos inmunosupresores y de promover enfermedades respiratorias. El concepto
de incremento en inmunidad innata asociada a estrés es revolucionaria y
contradice la ocurrencia observada de enfermedades respiratoria en ganado
estresado. Por lo que en base a dichas observaciones se sugiere que el concepto
de inmunosupresión deberá ser manejado de otra manera, abandonado o
enfocarlo más apropiadamente en los elementos de la respuesta inmune innata
que generan.
Los efectos adversos del estrés e infecciones virales en la respuesta de neutrófilos
incluyen neutropenia, alteración en reclutamiento de neutrófilos, efectos en la
sensibilidad a leucotoxinas y respuestas efectoras a infecciones bacterianas. La
neutropenia es el efecto que más se ha documentado en el pulmón y predispone a
neumonías en humanos. En el caso de bovinos, la infección con el virus de la
Diarrea Viral Bovina nocitopático induce neutropenia sostenida, debida en parte a
la reducida producción en médula ósea. Sin embargo, el efecto con otros virus
como BHV-1 no es consistente. Las infecciones virales sensibilizan a los
neutrófilos al efecto dañino de la leucotoxina de M. haemolyica. Se ha
demostrado que células mononucleares de bovinos infectadas con BHV-1
producen IL-1β y otras citosinas que inducen sobreexpresión de CD18 en
neutrófilos, por lo que considerando que este es el receptor para la leucotoxina de
M. haemolytica, esto incrementa el enlace de esta toxina y exacerba el efecto citotoxico en los neutrófilos bovinos.
En resumen, el sistema respiratorio posee eficientes mecanismos de defensa
innatos e inmunes que protegen contra las infecciones bacterianas. El
conocimiento de dichos mecanismos ha evolucionado pasando del impacto de la
remoción bacteriana mucociliar y efecto fagocítico de macrófagos y neutrófilos
hasta el descubrimiento de la expresión de diferentes moléculas de defensa. El
concepto integral actual es que los mecanismos de defensa aunque son variados
funcionan de manera organizada y armónica en capas o secuencias. Por lo que
para que un patógeno infecte el pulmón debe aprovechar la falla de estos
mecanismos de defensa secuenciales. Además de que existen diferentes factores
adversos sobre los mecanismos de defensa, que los patógenos bacterianos
además de tomar ventaja de dichas fallas, colonizan aquellos que tienen atributos
de virulencia que les permiten sobrepasar los mecanismos de defensa restantes.
Se concluye que existen diferentes factores que predisponen a los bovinos a las
neumonías, desde los estructurales o anatómicos y funcionales, así como se
consideran estudios en los que se ha demostrado la falla de algunos de los
mecanismos específicamente en bovinos. Las neumonías bacterianas en corrales
de engorda resultan de una interacción compleja de factores de estrés del destete,
transporte y desagregación de grupos sociales, condiciones climáticas adversas,
mala calidad del aire por ventilación deficiente, áreas inadecuadas de adaptación,
deshidratación, e infecciones virales así como los patógenos bacterianos con
atributos de virulencia que al final producen el proceso neumónico.
El entendimiento de los mecanismos de defensa, y la falla de los mismos, así
como las interacciones y factores predisponentes, permitirán establecer
estrategias de prevención o recuperación de algunos de los mecanismos dañados
que permita el manejo integral y la disminución del impacto de las enfermedades
respiratorias en corrales de engorda.
Agradecimientos: Se agradece el apoyo de edición de imágenes al MVZ José Luis
Palomares Rangel. FMVZ-UAT.
Cuadro 1. Comparación de pesos, frecuencias, volúmenes respiratorios y superficie alveolar en
algunas especies animales.
Especie
Hombre
Peso
Corporal
(Kg)
70
Frecuencia
Respiratoria
(resp/min)
12
Volumen
Aire en 24 hrs
(l)
7,776
Superficie alveolar
total
(m2)
200
Bovino
514
30
164,160
316
Caprino
40
15
6696
96
Canino
10
12
3508
46.5
Modificada de Martinez-Burnes J, et al. Vet. Mex. 17: 1986
Cuadro 2. Resumen de los mecanismos de defensa del sistema respiratorio
Célula/productos secretores
Sistema de Conducción:
Células epiteliales ciliadas
Moco
Lisosimas
Anticuerpos
Sistema de transición:
Células Clara
Anticuerpos
Lisosimas
Antioxidantes
Actividad
Remueven moco,
partículas inhaladas
y patógenos
Atrapa partículas
inhalada, patógenos
y gases solubles
Enzimas
antimicrobiales
Inmunoglobulinas
(IgA, IgM).
Inmunidad local
Sistema de intercambio:
Macrófago alveolar
Detoxificacion de
sustancias extrañas
Inmunoglobulinas
(IgA, IgM)
Enzimas
antimicrobiales
Previene daño
causado por
radicales libres de
oxigeno
Fagocitosis y
remoción de
Macrófagos intravasculares
Surfactante (Proteínas A y D)
Anticuerpos
Alfa 1- antitripsina
Interferon
Complemento
Antioxidantes
Linfocinas
Citocinas (IL1)
partículas inhaladas
Fagocitosis y
remoción de
partículas
circulantes
Protege paredes
alveolares y
promueve
fagocitosis
Inmunoglobulinas
IgG opsonizacion
Protege contra
efectos nocivos de
enzimas
proteolíticas
liberadas por
células fagociticas,
inhibe inflamación
Antiviral e
inmunomodulador,
activación de PAM
Quimiotaxis y
promueve
fagocitosis por
opsonizacion
Previene daño
causado por
radiales libres de
oxígeno generados
durante fagocitosis,
inflamación o
inhalación de gases
oxidantes
Incrementan la
actividad fagocítica
de PAM
Liberadas por PAM,
promueve
reclutamiento de
linfocitos, señales
de maduración a
células T para
responder a la
estimulación de
antígenos.
Cuadro 3. Resumen de los factores asociados a la deficiencia de los
mecanismos de defensa del sistema respiratorio
Factor
Efecto
Agentes virales
Sinergismo virus-bacteria (BHV1, PI3, BRSV,
Coronavirus)
Promueven adherencia bacteriana (adhesinas)
Sensibilizan a neutrófilos a daño por leucotoxinas
Gases tóxicos
Amoniaco (NH3) inhibe remoción bacteriana,
Sulfuro de hidrogeno (H2S), Dióxido de Nitrógeno
(NO2)
Deshidratación
Incrementa la viscosidad del moco e impide
movimiento ciliar (Complejo neumoentérico)
Hipoxia y Edema
pulmonar
Disminuye fagocitosis por PAM
Altera producción de surfactante
Exposición al frío
Reduce pulsaciones de cilios y remoción de moco y
partículas
Inanición,
hipotermia
Reduce repuesta inmune celular y humoral
Corticosteriodes y
Estrés
Limitan expresión de péptidos antimicrobiales
Inmunodeficiencia AIDS/PRRS & Pneumocystis carini