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ARTÍCULO DE REVISIÓN
Efectos adversos del tratamiento antirretroviral
en niños infectados por el virus de la
inmunodeficiencia humana
Adverse effects of antiretroviral treatment in children infected by the human
immunodeficiency virus
Xiomara Usuga1
Resumen
Desde que se conoció la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), se han diagnosticado más de 2,5 millones de niños infectados
a nivel mundial. Con este conocimiento vino también la generación del tratamiento HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy), que logró mejorar
la calidad de vida y la expectativa de vida de los lactantes infectados. Sin embargo, los individuos que reciben tratamiento presentan condiciones
particulares que los hacen constituir un grupo de individuos con necesidades de atención y cuidado diferentes. En esta revisión se abordan los
aspectos clínicos más relevantes que aquejan a los niños infectados por VIH que reciben tratamiento antirretroviral altamente activo.
Palabras claves: infantes, VIH, HAART.
Abstract
Since the human immunodeficiency virus (HIV) was known, more than 2.5 million infected children around the world have been diagnosed. With
this knowledge also came the advent of the Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART) which has achieved a better quality of life and greater
life expectancy of unweaned infected babies. However, people receiving this therapy present particular conditions that make them a population
with different attention and care needs. This review addresses the most relevant clinical aspects present in HIV infected children receiving HAART.
Key words: child, HIV, HAART
Introducción
El VIH-1 y el VIH-2, como agentes causales de
la inmunodeficiencia humana, han sido responsables de la infección de más de 2,5 millones de
niños desde su aparición (1) y de la infección de,
aproximadamente, 370.000 menores de 15 años
en el 2009 (1).
En los últimos años, la incidencia de esta infección en lactantes ha tenido un gran descenso en
los países desarrollados gracias a la implementación de estrategias que permiten el diagnóstico temprano de la infección en mujeres embarazadas y, por consiguiente, el tratamiento
antirretroviral para la prevención de la transmisión vertical (2). En cambio, a pesar del establecimiento de estrategias similares, en la mayoría
1 Grupo Infettare. Facultad de Medicina. Universidad Cooperativa
de Colombia, Medellín, Colombia
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ASOCIACIÓN COLOMBIANA DE INFECTOLOGÍA
de países en desarrollo otras condiciones, como
la falta de recursos, la poca disponibilidad de los
medicamentos y de las pruebas diagnósticas en
los servicios de salud, principalmente en áreas
rurales, han impedido que la tasa de transmisión
vertical haya tenido el mismo impacto (2). Esto se
ve reflejado en regiones como Asia central con
3.400 niños infectados en 2009, el este asiático
con 1.900 niños, y Centroamérica y Suramérica
con cerca de 4.300 niños infectados en ese mismo año, sin contar en Colombia con este dato (1).
A finales de 2004, se estimaba que en Colombia había entre 4.000 y 8.000 niños infectados
(3)
, y un reporte no oficial en el año 2009 indicaba que se habían registrado 2.074 niños y adolescentes con la infección; incluso, allí se señala
que hay un gran subregistro y que, posiblemenRecibido: 13/12/2011; Aceptado: 09/05/2012
Correspondencia: Xiomara Usuga Perilla, Calle 48 #28-00. Facultad de
Medicina, Medellín, Colombia. Teléfono: (574) 215-9000, extensión
527 Correo electrónico: [email protected]
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Efectos adversos del tratamiento antirretroviral en niños infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana
te, el número real sea mayor (4). Es precisamente
esta población de lactantes infectados la que se
constituye en un grupo particular de atención,
haciéndose necesario e indispensable tener un
conocimiento amplio sobre los aspectos inmunológicos, clínicos, metabólicos y neurológicos
relacionados con el tratamiento antirretroviral,
debido a que esta población aún sigue en crecimiento en nuestro departamento y en el país.
Los diversos medicamentos contra el VIH se han
clasificado, según la molécula sobre la que actúan, en inhibidores de proteasas, inhibidores de
la transcriptasa inversa, inhibidores de la integrasa e inhibidores de la fusión o de la entrada (tabla 1). El tratamiento antirretroviral de gran actividad (Highly Active Antiretroviral Therapy, HAART) consiste en el uso de tres fármacos, como
mínimo, que pertenecen a los diferentes grupos
mencionados anteriormente, y que consta, generalmente, de dos inhibidores de la transcriptasa: uno nucleósido y otro no nucleósido. Al ser
un tratamiento contra varios blancos, el impacto
sobre la replicación viral es bastante efectivo y
logra disminuir la cantidad de ácido ribonucleico
(ARN) viral plasmático hasta niveles indetectables. Por consiguiente, la baja cantidad de progenie viral repercute en un mínimo daño celular
y permite que los individuos infectados puedan
restablecer sus niveles de linfocitos T CD4+ y
otras poblaciones celulares también afectadas.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda que todos los niños menores de dos
años, reciban tratamiento antirretroviral (1). El
protocolo recomendado para los países en desarrollo consiste en dosis fijas de estaduvina, lamiduvina y nevirapina (2). Para la implementación
de este esquema, se debe tener en cuenta que,
si la madre recibió nevirapina durante el embarazo, hay mayores probabilidades de que el virus
transmitido al niño ya haya creado resistencia a
este medicamento y, por lo tanto, no se recomienda este fármaco a esos lactantes. Además,
se ha retirado el uso de la estaduvina por sus
efectos tóxicos.
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El establecimiento del tratamiento antirretroviral ha permitido que los individuos infectados
mejoren notablemente su calidad de vida. Por
ejemplo, las manifestaciones clínicas típicas observadas en los individuos infectados, especialmente las enfermedades asociadas a un bajo
recuento de linfocitos T CD4+, se presentan con
menor frecuencia en los individuos que reciben
tratamiento (10). No obstante, las personas infectadas que están bajo tratamiento presentan
nuevos síndromes asociados con su uso.
Esta revisión se enfoca en revisar varios aspectos relacionados con la terapia HAART en niños
infectados. Para su elaboración se hizo una búsqueda en las bases de datos Pubmed, Medline,
Ovid, utilizando los siguientes términos: HIV
infection, children, HAART, metabolic disorders,
endocrinologic disorders, lypodistrophy, immunization y adverse effects. Se combinaron los términos y se restringió la bibliografía a artículos
originales y a algunas revisiones.
Alteraciones metabólicas y endocrinas
En varios estudios se ha demostrado que el tratamiento antirretroviral se asocia con la aparición de efectos secundarios metabólicos, tales
como dislipidemias (11-13), resistencia a la insulina
(14)
y diabetes mellitus (15), los cuales son factores
de riesgo para la enfermedad cardiovascular (16).
Las dislipidemias están estrechamente ligadas al
síndrome de redistribución de grasas, conocido
como lipodistrofia, el cual se asocia a la raza, al
estado clínico grave previo al tratamiento, a la
duración de la infección por VIH y al tratamiento
con inhibidores de nucleósidos de la transcriptasa inversa (17) o con inhibidores de proteasas,
como el ritonavir y el nelfinavir (18). La lipodistrofia se caracteriza por lipoatrofia periférica, redistribución de la grasa visceral y anormalidades en
el metabolismo de las grasas y de la glucosa en
los individuos infectados bajo tratamiento. Los
mecanismos fisiopatológicos que explican los
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Tabla 1. Medicamentos antirretrovirales
Clase
Inhibidores de la
transcriptasa inversa
nucleótidos/
nucleósidos (5)
Inhibidores de la
transcriptasa inversa no
nucleósidos (6)
Inhibidores de
proteasas (7)
Inhibidores de la
entrada y de la fusión (8)
Inhibidores de la
integrasa (9)
Nombre genérico
Nombre
comercial
Zidovudina
Retrovir
Lamivudina
Epivir
Emtricitabine
Emtriva
Abacavir
Ziagen
Tenofovir disoproxil
fumarato
Viread
Tenofovir DF y
emtricitabine
Truvada
Didanosina
Didanosina
Stavudina
Stavudina
Zidovudina y
lamivudina
Combivir
Abacavir y
lamivudina
Epzicom
Abacavir, lamivudina
y zidovudina
Trizivir
Efavirenz
Sustiva
Etravirine
Intelence
Delavirdine
Rescriptor
Nevirapine
Viramune
Efavirenz, tenofovir y
emtricitabine
Atripla
Ritonavir
Norvir
Saquinavir
Invirase,
fortovase
Indinavir
Crixivan
Nelfinavir
Viracept
Amprenavir
Agenerase
Lopinavir y ritonavir
Kaletra
Enfuvirtide
Fuzeon
Maraviroc
Selzentry,
celsentri
Raltegravir
Isentress
baja densidad (LDL), asociados al uso de inhibidores de proteasas (11,13). Los niños menores de
diez años presentan las concentraciones más altas de colesterol total y lipoproteínas LDL, comparadas con las de niños mayores (11). También,
se han observado bajos niveles de adiponectina
y aumento de la liberación de ácidos grasos libres por el tejido adiposo resistente a la insulina
en los niños (19), lo cual estaría relacionado con la
presencia de grasa abdominal, la lipohipertrofia
y la resistencia a la insulina (20).
La resistencia a la insulina fue una de las primeras complicaciones metabólicas reportadas con el
uso de la terapia HAART. Los niños positivos para
VIH tratados con inhibidores de nucleósidos de la
transcriptasa inversa son quienes presentan una
mayor prevalencia de resistencia a la insulina, al ser
comparados con adolescentes infectados bajo el
mismo tratamiento (11); esto, sumado a la presencia
de otros factores de riesgo, tales como familiares
con diabetes, un índice de masa corporal incrementado y la edad, puede conllevar a la aparición
de diabetes mellitus (15,17). Se han postulado varios
mecanismos de acción de los antirretrovirales para
incrementar la resistencia a la insulina: directamente, al causar disfunción mitocondrial en el músculo
y con ello alterar la respuesta a la insulina (21), o indirectamente, como una consecuencia de defectos
en el metabolismo de los lípidos derivados de la
toxicidad antirretroviral, como la resistencia a la insulina observada en los pacientes con lipodistrofia
asociada al VIH (14).
Alergias
cambios metabólicos son complejos y difíciles
de elucidar, debido a la dificultad de separar los
efectos de la infección per se de los efectos de
la terapia HAART, además de las enfermedades
concomitantes y la vulnerabilidad individual.
En la mayoría de niños infectados por VIH se
han encontrado bajas concentraciones de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y en la minoría
de ellos se han observado altos niveles de colesterol total, de triglicéridos y de lipoproteínas de
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Hay una mayor incidencia de enfermedades
alérgicas en niños positivos para VIH tratados
con la terapia HAART que en aquellos sin tratamiento. En estudios recientes se demuestra que
los niños en tratamiento antirretroviral presentan más asma y dermatitis atópica, igualando la
incidencia y prevalencia de estas enfermedades
en niños sin VIH, lo que se debe a la reconstitución inmunológica lograda después del tratamiento antirretroviral (22,23).
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Efectos adversos del tratamiento antirretroviral en niños infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana
Complicaciones neurológicas y psiquiátricas
La complejidad de los sistemas neurológico y psicológico ha hecho difícil determinar los efectos de
la infección e, incluso, del tratamiento antirretroviral en ellos. A pesar de ello, en varios estudios de
adultos infectados se demuestra que en el curso
de la infección se observan cambios cognitivos
moderados, como déficit en la atención, en la
memoria, en el procesamiento de la información
y en la función motora fina (24), pero, aunque algunas de estas manifestaciones desaparecen con
el tratamiento, también se pueden presentar otras
complicaciones a causa de la terapia HAART, tales
como alteraciones psiquiátricas y del humor, alteraciones neuromusculares y deterioro neurológico
(25)
. Como prueba de ello, el grupo de Neuenburg
analizó 436 cerebros post mórtem y concluyó que,
desde el uso de la terapia HAART, la incidencia de
la encefalopatía por VIH se incrementó significativamente (26), lo que puede sugerir que el tratamiento podría estar generando un daño cerebral
o que no evita el daño causado por el virus per se.
Los niños infectados por VIH presentan graves
alteraciones del sistema nervioso central y, a
menudo, son progresivas y se reflejan en déficit
cognitivo, del lenguaje, motor y del comportamiento. Entre ellas se encuentran la encefalopatía observada en menores de un año (27), el trastorno hipercinético, el trastorno de tics transitorios y el retraso mental ligero en niños mayores
(28)
, las alteraciones emocionales relacionadas
con el conocimiento del diagnóstico, y la depresión y tristeza en adolescentes (28).
Varios grupos estadounidenses quisieron evaluar el impacto de los inhibidores de proteasas en las deficiencias neuropsicológicas que
presentaban los lactantes infectados antes del
tratamiento, mediante un seguimiento por 48
semanas después de establecido el tratamiento. Los investigadores encontraron que, en los
niños que presentaban un diagnóstico neurológico anormal antes del tratamiento, era más
probable que desarrollaran nuevos síntomas
neurológicos en las siguientes semanas de tra-
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tamiento (27). Además, llegaron a la conclusión
de que, aunque el tratamiento tenía un impacto
notorio en la carga viral, su efecto en el funcionamiento neuropsicológico fue mínimo.
Algunas de las manifestaciones más comunes
de deterioro neurológico asociado al tratamiento antirretroviral en adultos, son el delirio (24),
la manía (29) y la polineuropatía simétrica distal
(30)
. El uso de análogos de nucleósidos, como la
estavudina, la didanosina y el zalcitabine, puede ser predictor de la presencia de neuropatía
periférica sensorial (31,32). Algunos efectos en el
sistema nervioso central de la zidovudina son insomnio, mialgia e intensos dolores de cabeza (33).
Los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa
inversa han demostrado mejorar la función del sistema nervioso central en individuos que presentan
anormalidades en la función motora (34). A pesar
de ello, el efavirenz es el único medicamento que
presenta efectos adversos en el sistema nervioso
central, como la depresión profunda y la ideación
suicida (35, 36); también, se ha asociado con insomnio, alteraciones del sueño (37), irritabilidad y nerviosismo (38). Además, se ha observado que los
individuos con alteraciones neuropsiquiátricas de
base pueden tener un mayor riesgo de sufrir alteraciones debidas al uso del efavirenz (25,39).
Teniendo en cuenta que los inhibidores de proteasas tienen muy poca capacidad de traspasar
la barrera hematoencefálica y penetrar en el cerebro, son medicamentos que no se asocian a
efectos neurológicos. Sin embargo, en sus estudios, Bonfanti (40) y Gatti (41) reportaron que los altos niveles en plasma de ritonavir o de la combinación ritonavir-saquinavir se correlacionan con
aumento de la incidencia de efectos colaterales
neurológicos, lo que sugiere que estos medicamentos sí pueden estar ejerciendo algún efecto sobre el sistema nervioso. Dado que estos
medicamentos se usan en combinación con los
inhibidores de la transcriptasa inversa y a que
no son una primera línea de tratamiento, se ha
hecho difícil determinar los efectos reales de los
inhibidores de proteasas.
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Los datos anteriores demuestran que los medicamentos usados en la terapia HAART presentan
un potencial daño a nivel neuropsicológico; infortunadamente, no hay estudios que analicen
los efectos adversos de la terapia HAART en el
sistema nervioso de los niños infectados que reciben este tratamiento.
Acidosis láctica e hiperlactatemia
La acidosis láctica es definida como niveles de lactato sérico altos, pH menor de 7,34, bicarbonato
sérico y CO2 en cantidades bajas, mientras que la
hiperlactatemia sintomática corresponde a lactato sérico alto y niveles de CO2, pH y bicarbonato
séricos normales, además de la presencia de los
correspondientes signos y síntomas, que incluyen
anorexia, pérdida de peso, neuropatía periférica,
disnea, cansancio y síntomas gastrointestinales
inespecíficos, como naúseas, vómito, dolor y distensión abdominal. Estas dos alteraciones han
sido ampliamente descritas en adultos que reciben tratamiento antirretroviral, con tasas de incidencia que varían entre 2,2 % (42) y 10 % (43) y tasas
de mortalidad hasta de 30,4 % por acidosis láctica
(43)
, mientras que, en el único estudio en niños, de
un total de 80, se hallaron 23 con hiperlactatemia
asintomática, los cuales recibían inhibidores de nucleósidos de la transcriptasa inversa; además, encontraron la edad como un factor de riesgo para
la presentación de hiperlactatemia (44). Alimenti y
su grupo (45) estudiaron el potencial tóxico del tratamiento en recién nacidos no infectados expuestos al tratamiento antirretroviral perinatalmente, y
encontraron acidemia láctica transitoria en la mayoría de ellos, cuando se suministraba zidovudina.
Infecciones
Si bien la presencia de enfermedades infecciosas
ha disminuido en los niños infectados por VIH
gracias al establecimiento del tratamiento antirretroviral, en algunos estudios se ha demostrado que, aun bajo estas circunstancias, ellos
siguen siendo una población vulnerable.
Aunque esta situación no representa un efecto
adverso del tratamiento antirretroviral, es un as-
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ASOCIACIÓN COLOMBIANA DE INFECTOLOGÍA
pecto importante que vale la pena analizar en
los pacientes infectados. Mediante el análisis de
una gran cohorte de niños positivos para VIH
provenientes de varios países de América Latina,
se encontró que presentaban varios procesos
infecciosos, como neumonía bacteriana, varicela, infecciones por dermatofitos, herpes simplex
y herpes zóster oral; en ese mismo estudio, se
comparó esta cohorte con una de los Estados
Unidos, y se observó que los niños presentaban
las mismas infecciones pero que las incidencias
eran mayores en el primer grupo (46, 47).
Resultados similares se obtuvieron en un estudio en Brasil, donde las infecciones por bacterias, la neumonía por Pneumocystis jirovecii, la
sepsis y la meningitis bacteriana, fueron las enfermedades por microorganismos oportunistas
más comunes entre 1.859 niños en tratamiento
antirretroviral (48). Estos resultados demuestran
que, a pesar del tratamiento, en estos niños
pueden presentarse varias enfermedades infecciosas que dependerán de la región geográfica
en la que estén ubicados, cuyas condiciones de
vida precarias repercutirán inevitablemente en la
población infantil infectada por VIH.
Discusión
La terapia HAART ha permitido un apropiado
manejo de la infección por VIH con un impacto importante en la supervivencia a largo plazo
y en la calidad de vida de los niños infectados.
Sin embargo, deben considerarse varias limitaciones de este tratamiento con el fin de evitar o
atenuar la aparición de los efectos adversos. Varios de los efectos aquí descritos deben tenerse
en cuenta y ser controlados eficientemente por
el personal de la salud que atiende esta población, con el fin de garantizar una buena atención
y calidad de vida de ellos. Es por ello que las
Empresas Prestadoras de Salud (EPS) deberían
fortalecer el manejo clínico de los niños infectados, e incluir el manejo de las complicaciones
derivadas del tratamiento con cambios en el estilo de vida, acompañamiento psicológico y modificación del tratamiento.
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Referencias
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
UNAIDS. UNAIDS Report on the global AIDS epidemic. 2010. Fecha
de consulta: 1° de noviembre de 2011. Disponible en: http://www.
unaids.org/globalreport/Epi_slides.htm..
Lallemant M, Chang S, Cohen R, Pecoul B. Pediatric HIV - A neglected
disease? N Engl J Med. 2011;365:381-3.
Programa de las Naciones Unidas para el desarrollo - Colombia.
Combatir el VIH/SIDA, la malaria y el dengue. Fecha de consulta: 3 de
noviembre de 2011. Disponible en: http://www.pnud.org.co/img_up
load/33323133323161646164616461646164/Combatir%20el%20
VIH%20SIDA,%20la%20Malaria%20y%20el%20Dengue.pdf.
Caracol Radio. Nota periodística: Colombia tiene más de 2 mil niños
con VIH Sida. Fecha de consulta: 1° de noviembre de 2011. Disponible en: www.caracol.com.co/nota.aspx?id=834310.
Vivet-Boudou V, Didierjean J, Isel C, Marquet R. Nucleoside and nucleotide inhibitors of HIV-1 replication. Cell Mol Life Sci. 2006;63:16386.
Blas-García A, Esplugues JV, Apostolova N. Twenty years of HIV-1
non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: Time to reevaluate
their toxicity. Curr Med Chem. 2011;18:2186-95.
Pérez-Valero I, Arribas JR. Protease inhibitor monotherapy. Curr Opin
Infect Dis. 2011;24:7-11.
Kuritzkes DR. HIV-1 entry inhibitors: An overview. Curr Opin HIV
AIDS. 2009;4:82-7.
Powderly WG. Integrase inhibitors in the treatment of HIV-1 infection. J Antimicrob Chemother. 2010;65:2485-8.
Gautam H, Bhalla P, Saini S, Dewan R. Correlation between baseline
CD4 + T-lymphocyte count and plasma viral load in AIDS patients
and their early clinical and immunological response to HAART: A preliminary study. Indian J Med Microbiol. 2008;26:256-8.
Cardoso L, de Carvalho PH, de Sousa HH, de Andrade SB. Dyslipidaemia and insulin resistance in vertically HIV-infected children and
adolescents. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2011;105:197-203.
Sprinz E, Kuhmmer R, Kuhmmer R, Pinto J. Dyslipidemia in HIV-infected individuals. Braz J Infect Dis. 2010;14:575-88.
López P, Caicedo Y, Rubiano LC, Cortés CA, Valencia A, Ramírez O,
et al. Alteraciones metabólicas con terapia antirretroviral altamente efectiva en niños positivos para VIH, Cali, Colombia. Infectio.
2009;13:283-92.
Feeney ER, Mallo PWG. Insulin resistance in treated HIV infection.
Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2011;25:443-58.
Brown TT, Li X, Cole SR, Kingsley LA, Palella FJ, Riddler SA, et al. Cumulative exposure to nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors is associated with insulin resistance markers in the multicenter
AIDS cohort study. AIDS. 2005;19:1375-83.
Guzmán-Fulgencio M, Micheloud D, Lorente R, Bellón JM, Gómez MI,
Gurbindo MD, et al. Cardiovascular risk markers are increased in HIVinfected children with lipodystrophy syndrome. J Infect. 2011;62:2403.
Beregszaszi M, Dollfus C, Levine M, Faye A, Deghmoun S, Bellal N,
et al. Longitudinal evaluation and risk factors of lipodystrophy and
associated metabolic changes in HIV-infected children. J Acquir Immune Defic Syndr. 2005;40:161-8.
Fiore P, Donelli E, Boni S, Pontali E, Tramalloni R, Bassetti D. Nutritional status changes in HIV-infected children receiving combined
antiretroviral therapy including protease inhibitors. Int J Antimicrob
Agents. 2000;16:365-9.
Viganò A, Zuccotti GV, Cerini C, Stucchi S, Puzzovio M, Giacomet V, et
al. Lipodystrophy insulin resistance, and adiponectin concentration
in hiv-infected children and adolescents. Curr HIV Res. 2011;9:321-6.
Lagathu C, Kim M, Maachi M, Vigouroux C, Cervera P, Capeau J, et
al. HIV antiretroviral treatment alters adipokine expression and insulin sensitivity of adipose tissue in vitro and in vivo. Biochimie.
2005;87:65-71.
Gerschenson M, Brinkman K. Mitochondrial dysfunction in AIDS and
its treatment. Mitochondrion. 2004;4:763-77.
Foster SB, McIntosh K, Thompson B, Lu M, Yin W, Rich KC, et al. Increased incidence of asthma in HIV-infected children treated with
highly active antiretroviral therapy in the National Institutes of Health
Women and Infants Transmission Study. J Allergy Clin Immunol.
2008;122:159-65.
Siberry GK, Leister E, Jacobson DL, Foster SB, Seage III GR, Lipshultz
ST, et al. Increased risk of asthma and atopic dermatitis in perinatally
HIV-infected children and adolescents. Clin Immunol. 2012;142:2018.
Fernández F. Neuropsychiatric aspects of human immunodeficiency
virus (HIV) infection. Curr Psychiatry Rep. 2002;4:228-31.
Infectio. 2012; 16(2): 122-127
25. Raines C, Radcliffe O, Treisman GJ. Neurologic and psychiatric
complications of antiretroviral agents. J Assoc Nurses AIDS Care.
2005;16:35-48.
26. Neuenburg JK, Brodt HR, Herndier BG, Bickel M, Bacchetti P, Price RW,
et al. HIV-related neuropathology, 1985 to 1999: Rising prevalence of
HIV encephalopathy in the era of highly active antiretroviral therapy.
J Acquir Immune Defic Syndr. 2002;31:171-7.
27. Jeremy RJ, Kim S, Nozyce M, Nachman S, McIntosh K, Pelton SI, et al.
Neuropsychological functioning and viral load in stable antiretroviral
therapy-experienced HIV-infected children. Pediatrics. 2005;115:3807.
28. Castro P, Martínez MY, González I, Velásquez J, Castillo G, Sánchez L.
Evaluación neuropsicológica, factores psicosociales y co-morbilidad
psiquiátrica en pacientes pediátricos infectados con el VIH. Rev Chil
Infect. 2011;28:248-54.
29. Kieburtz K, Zettelmaier AE, Ketonen L, Tuite M, Caine ED. Manic syndrome in AIDS. Am J Psychiatry. 1991;148:1068-70.
30. Williams D, Geraci A, Simpson DM. AIDS and AIDS-treatment neuropathies. Curr Pain Headache Rep. 2002;6:125-30.
31. López OL, Becker JT, Dew MA, Caldararo R. Risk modifiers for peripheral sensory neuropathy in HIV infection/AIDS. Eur J Neurol.
2004;11:97-102.
32. Dragovic G, Jevtovic D. Nucleoside reverse transcriptase inhibitor
usage and the incidence of peripheral neuropathy in HIV/AIDS patients. Antivir Chem Chemother. 2003;14:281-4.
33. Richman DD, Fischl MA, Grieco MH, Gottlieb MS, Volderbing PA, Laskin OL, et al. The toxicity of azidothymidine (AZT) in the treatment
of patients with AIDS and AIDS-related complex. A double-blind
placebo-controlled trial. N Engl J Med. 1987;317:192-7.
34. Arendt G, von Giesen HJ. Antiretroviral therapy regimens for neuroAIDS. Curr Drugs Targets-Infect Disorders. 2002;2:187-92.
35. Hawkins T, Geist C, Young B, Giblin A, Mercier RC, Thornton K, et
al. Comparison of neuropsychiatric side effects in an observational
cohort of Efavirenz and protease inhibitor-treated patients. HIV Clin.
Trials. 2005;6:187-96.
36. Puzantian T. Central nervous system adverse effects with efavirenz:
Case report and review. Pharmacotherapy.2002;22:930-3.
37. Gallego L, Barreiro P, del Rio R, González D, Rodríguez A, et al.
Analyzing sleep abnormalities in HIV-infected patients treated with
efavirenz. Clin Inf Dis. 2004;38:430-2.
38. Fumaz CR, Tuldrá A, Ferrer MJ, Paredes R, Bonjoch A, Jou T, et al. Quality of life, emotional status and adherence of HIV-1-infected patients
treated with efavirenz versus protease inhibitor-containing regimens.
JAIDS. 2002;29:244-53.
39. Guest JL, DeSilva KE, Flaherty TD, Le Flore DB, Rimland D. Incidence of
CNS effects in patients with a history of mental health disorders and/
or substance abuse starting an efavirenz-containing regimen: Data
from HA-VACS. Abstracts, XIV International AIDS Conference, 2002.
Abstract N° TuPeB4502.
40. Bonfanti P, Valsecchi L, Parazzini F, Carradori S, Pusterla L, Fortuna
P, et al. Incidence of adverse reactions in HIV patients treated with
protease inhibitors: A cohort study. Coordinamento Italiano Studio
Allergia e Infezione da HIV (CISAI) Group. JAIDS. 2000;23:236-45.
41. Gatti G, Di Biagio A, Casazza R, De Pascalis C, Bassetti M, Cruciani M, et al. The relationship between ritonavir plasma levels and
side-effects: Implications for therapeutic drug monitoring. AIDS.
1999;13:2083-9.
42. Boulassel MR, Morales R, Murphy T, Lalonde RG, Klein MB. Gender
and long-term metabolic toxicities from antiretroviral therapy in HIV1–infected persons. J Med Virol. 2006;78:1158-63.
43. Bolhaar MG, Karstaedt AS. A high incidence of lactic acidosis and
symptomatic hyperlactatemia in women receiving highly active antiretroviral therapy in Soweto, South Africa. CID. 2007;45:255-60.
44. Noguera A, Fortuny C, Sánchez E, Artuch R, Vilaseca MA, MuñozAlmagro C, et al. Hyperlactatemia in human immunodeficiency virusinfected children receiving antiretroviral treatment. Pediatr Infect Dis
J. 2003;22:778-82.
45. Alimenti A, Burdge DR, Ogilvie GS, Money DM, Forbes JC. Lactic acidemia in human immunodeficiency virus-uninfected infants exposed
to perinatal antiretroviral therapy. Pediatr Infect Dis J. 2003;22:782-9.
46. Alarcon J, Freimanis-Hance L, Krauss M, Reyes M, Cardoso C, MussiPinhata M, et al. Opportunistic and other infections in HIV-infected
children in Latin America compared to a similar cohort in the United
States. AIDS Res Hum Retroviruses. 2012;28:282-8.
47. Gona P, van Dyke RB, Williams PL, Dankner WM, Chernoff MC, Nachman SA, et al. Incidence of opportunistic and other infections in
HIV-infected children in the HAART era. JAMA. 2006;296:292-300.
48. Ramos AN Jr, Matida LH, Hearst N, Heukelbach J. Opportunistic illnesses in Brazilian children with AIDS: Results from two national cohort studies, 1983-2007. AIDS Res Ther. 2011;18;8:23.
127