Download evaluación del perfil metabólico en niños menores de 18 años que

EVALUACIÓN DEL PERFIL METABÓLICO EN NIÑOS MENORES DE 18
AÑOS
QUE
RECIBEN
TRATAMIENTO
ANTIRRETROVIRAL
EN
EL
HOSPITAL PEDIÁTRICO BACA ORTIZ, PERIODO ENERO 2000-JULIO 2014
JORGE LUIS ARROYO ARTOLA, MD
PAOLA ANDREA CHILUISA ALOMIA, MD
UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR
FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS
POSTGRADO DE PEDIATRIA
Quito, julio 10 del 2015
ii
EVALUACIÓN DEL PERFIL METABÓLICO EN NIÑOS MENORES DE 18
AÑOS
QUE
RECIBEN
TRATAMIENTO
ANTIRRETROVIRAL
EN
EL
HOSPITAL PEDIÁTRICO BACA ORTIZ, PERIODO ENERO 2000-JULIO 201
JORGE LUIS ARROYO ARTOLA, MD
PAOLA ANDREA CHILUISA ALOMIA, MD
Trabajo de tesis presentado como requisito para optar por el Grado
de Especialista en Pediatría
Director de Tesis: Nancy Carmita Greta Muñoz López, MD
Asesor Metodológico: Jorge Fabricio González Andrade, MD, PhD
Quito, julio 10 del 2015
iii
FORMULARIO DE AUTORIZACIÓN DE PUBLICACIÓN EN EL
REPOSITORIO INSTITUCIONAL
iv
APROBACIÓN DEL TUTOR
v
DEDICATORIA
Dedico este trabajo principalmente a Dios por haberme dado la fuerza,
entereza y sabiduría para llegar hasta donde estoy, por ponerme pruebas que
con su gracia he podido superarlas. A mis padres Dalton Y Azucena que son
pilar fundamental en mi formación y mi vida. A mis hermanos Isabel, Dalton y
Antonio por darme su apoyo incondicional. A mi amada esposa Luisa María por
ser el impulso, el apoyo constante y el amor infinito, a mi preciosa hija María
Emilia que es el motor y las alas para seguir esforzándome, las amo.
A mi abuelita Isabel, a mis tíos y sobrinos, a toda mi familia que me han instado
y brindado lo necesario para llegar a donde estoy, siendo el soporte necesario
para mi desarrollo.
Jorge Luis
El presente trabajo lo dedico a Dios por darme siempre la fuerza y la voluntad
requerida.
A mis padres Rodrigo y Rosario que son mis ángeles, mis guías, por ser
siempre esa palabra de aliento, ese abrazo cálido y esa caricia a mi alma. Por
darme raíces para volver a casa y alas para volar. A mi hermano Rolando, mi
pequeño, mi cómplice y mi mejor amigo. A Jorge mi esposo, por emprender un
nuevo viaje conmigo. A mi hijo Joaquín, la luz de mi vida, por alegrar con su
sonrisa mis días.
Sin todos ustedes esta travesía llamada vida no tendría sentido.
Paola Andrea
vi
AGRADECIMIENTO
A Dios por darnos la vida.
A la Universidad Central del Ecuador y el Instituto Superior de Postgrado por
formarnos como Médicos Pediatras.
A los Hospitales del Ministerio de Salud Pública de Quito por contribuir a
nuestra formación profesional.
Al Doctor Rubén Páez Director del Instituto Superior de Postgrado de la
Universidad Central del Ecuador
A la Doctora Rosita Romero por su apoyo incondicional durante la
duración del Postgrado de Pediatría.
Al Doctor Hernán Vinelli, por su valiosa ayuda y colaboración como Director
encargado del Postgrado de Pediatría.
Al Doctor Carlos Valencia Director de Docencia del Hospital de Niños “Baca
Ortiz”, por permitirnos la realización de este trabajo de investigación.
Al Doctor Fabricio González y a todos los docentes del Postgrado Pediatría por
sus valiosos conocimientos y su paciencia.
A la Doctora Greta Muñoz, por su valiosa colaboración y dirección en la
realización de esta tesis.
Al Doctor Washington Paz por su valiosa asesoría y contribución en la
realización de ésta tesis.
A la Señora Lucia Vaca Secretaria del Postgrado de Pediatría, por su valiosa
guía para la realización de esta tesis.
A nuestros compañeros del Postgrado de Pediatría por su amistad
incondicional y su grata compañía durante estos 4 años de estudio.
A nuestras familias por el apoyo incondicional.
A los niños que son la razón por la cual nos esforzamos día a día.
Jorge y Paola
vii
Tabla de Contenido
FORMULARIO DE AUTORIZACIÓN DE PUBLICACIÓN EN EL REPOSITORIO
INSTITUCIONAL ....................................................................................................................... iii
APROBACIÓN DEL TUTOR ....................................................................................................iv
DEDICATORIA ........................................................................................................................... v
AGRADECIMIENTO ..................................................................................................................vi
INDICE DE TABLAS .................................................................................................................. x
RESUMEN ...................................................................................................................................xi
ABSTRACT ................................................................................................................................ xii
INTRODUCCIÓN ........................................................................................................................ 1
CAPITULO I................................................................................................................................. 6
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA ..................................................................................... 6
1.1. Pregunta de Investigación .......................................................................................... 10
1.2. Hipótesis de la investigación...................................................................................... 11
1.3. Objetivos de la investigación ...................................................................................... 11
General: ................................................................................................................................. 11
Específicos: ........................................................................................................................... 11
1.4. Justificación ................................................................................................................... 11
1.5. Limitaciones del estudio .............................................................................................. 13
CAPITULO II ............................................................................................................................. 14
MARCO TEORICO................................................................................................................... 14
2.1. Aspectos necesarios para la terapia antirretroviral ................................................. 14
2.2. TARGA en población pediátrica y adolescentes ..................................................... 15
2.3. Mecanismo de acción de los fármacos antirretrovirales......................................... 17
Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos/nucleótidos
(ITIAN) ................................................................................................................................ 18
Inhibidores de la transcriptasa inversa No análogos de los nucleósidos (ITINN) .. 18
Inhibidores de la proteasa (IP) ....................................................................................... 18
Inhibidores de la integrasa .............................................................................................. 19
2.4. Efectos adversos relevantes ....................................................................................... 19
2.4.1. Alteración en el metabolismo de los lípidos ...................................................... 21
2.4.2. Alteración en el metabolismo de la glucosa ...................................................... 22
2.4.3. Alteración en las enzimas hepáticas .................................................................. 22
2.4.4. Efectos cardiovasculares ..................................................................................... 23
viii
2.5.
Seguimiento de niños y niñas en TARGA ............................................................ 25
CAPITULO III ............................................................................................................................ 27
MARCO METODOLÓGICO .................................................................................................... 27
3.1. Diseño de la investigación.......................................................................................... 27
3.2. Población y muestra ..................................................................................................... 27
3.2.1. Zona de estudio ..................................................................................................... 27
3.2.2. Población ................................................................................................................ 27
3.2.3. Universo .................................................................................................................. 28
3.2.4. Muestra ................................................................................................................... 28
3.3. Criterios de inclusión .................................................................................................... 28
3.4. Criterios de exclusión ................................................................................................... 28
3.5. Descripción general de los instrumentos a utilizar .................................................. 29
3.6. Validez y confiabilidad ................................................................................................. 29
3.7. Fuente y obtención de la información........................................................................ 29
3.8. Procedimiento de recolección de datos ................................................................... 30
3.9. Procedimiento para el análisis de datos ................................................................... 30
3.10. Consideraciones éticas.............................................................................................. 30
CAPITULO IV ............................................................................................................................ 32
RESULTADOS .......................................................................................................................... 32
CAPITULO V ............................................................................................................................. 40
DISCUSIÓN............................................................................................................................... 40
5.1. Sobre los datos sociodemográficos analizados: ...................................................... 40
5.2. Sobre la alteración en el metabolismo de la glucosa .............................................. 42
5.3. Sobre la alteración en el metabolismo de los lípidos .............................................. 44
5.4. Sobre la alteración en el metabolismo hepático ...................................................... 48
5.5. Sobre la alteración metabólica y años de tratamiento ............................................ 51
5.6. Sobre el efecto cardiovascular: .................................................................................. 52
5.7. Conclusiones ................................................................................................................. 57
5.8. Recomendaciones ........................................................................................................ 58
Referencias: .............................................................................................................................. 62
ANEXOS .................................................................................................................................... 75
FICHA DE RECOLECCION DE DATOS .......................................................................... 76
CURRÍCULUM VITAE ............................................................................................................. 79
ARROYO ARTOLA, JORGE LUIS .................................................................................... 79
ix
CURRICULUM VITAE ......................................................................................................... 80
CHILUISA ALOMÍA, PAOLA ANDREA ............................................................................. 80
x
INDICE DE TABLAS
Tabla 1. Disponibilidad de TARGA en Ecuador .................................................................... 9
Tabla 2. Definición y Operacionalización de las variables ................................................. 31
Tabla 3. Distribucion de niveles de metabolitos antes y después de inicio de TARGA 32
Tabla 4. Distribución demográfica, mecanismo de trasmisión y categorías clínicas de
los niños con infección por VIH que reciben TARGA ......................................................... 33
Tabla 5. Distribución de fármacos antirretrovirales según grupo farmacológico y
tratamiento individualizado...................................................................................................... 35
Tabla 6. Distribución del tratamiento antirretroviral según tiempo de tratamiento y sexo
..................................................................................................................................................... 36
Tabla 7. Distribución de valores metabólicos según tiempo de TARGA recibido .......... 37
Tabla 8. Distribución de niveles de metabolitos en sangre después de inicio de
TARGA, según riesgo cardiovascular asociado .................................................................. 38
Tabla 9. Correlación de Objetivos, Resultados, Conclusiones y Recomendaciones .... 59
xi
RESUMEN
Propósito: El tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) ha modificado
drásticamente la evolución natural de la infección por el VIH. En un inicio se pensó la
posibilidad de una erradicación permanente del VIH. Hoy sabemos que aunque los
tratamientos actuales suprimen la replicación viral, no consiguen la erradicación,
constatándose la persistencia de replicación viral en linfocitos memoria y en otras
células del sistema inmunológico. De esta forma, se considera que aunque
controlamos la replicación viral, las herramientas terapéuticas que disponemos son de
uso indefinido y siendo un tratamiento a largo plazo produce efectos secundarios
indeseables dentro de los cuales analizamos los efectos metabólicos que son los de
mayor riesgo en esta población de pacientes. No existe ningún estudio en el país que
evalúe los efectos metabólicos producidos por TARGA por lo que se propuso realizar
este trabajo. Diseño: Se efectuó un estudio descriptivo observacional epidemiológico
de reporte de casos. Resultados: Existió incremento de colesterol total, triglicéridos,
HDL, LDL y ALT estadísticamente significativos, el tratamiento más utilizado es ITIAN
+ IP con la combinación farmacológica AZT + 3TC + L/R, el mayor tiempo de uso
oscila entre los 5 a 10 años, con un riesgo cardiovascular alto en 19 de pacientes.
Conclusiones: Se evidenció incremento estadísticamente significativo en el nivel de
colesterol total, triglicéridos, HDL, LDL y ALT luego de inicio de TARGA, el patrón de
incremento de lípidos predominante fue: hipercolesterolemia + hipertrigliceridemia +
incremento de colesterol LDL, siendo los IP los principales fármacos implicados con
este incremento, con riesgo cardiovascular alto en 24 % de los pacientes y riesgo
cardiovascular bajo en 57.3%.
Palabras Clave:
VIH, SIDA,
cardiovascular, dislipidemia
TARGA,
EFECTOS
METABÓLICOS,
riesgo
xii
ABSTRACT
Purpose: Highly Active Antiretroviral Treatment (HAART) has drastically changed the
natural history of infection due to HIV. At first there was thought of permanent
eradication of HIV. Today we know that although current treatments suppress viral
replication, eradication is not achieved, confirming the persistence of viral replication in
memory lymphocytes and other cells of the immune system. Thus, although viral
replication is under control, the therapeutic tools focus on an indefinite use and being a
long-term treatment it causes undesired secondary effects. Among the later we
analyzed the metabolic effects, of which there is greater risk among this population of
patients. There is no study in the country that evaluates the metabolic effects caused
by HAART, so carrying out this task is proposed. Design: An epidemiological
descriptive study case report was carried out Results: There was a statistically
significant increase of cholesterol, triglycerides, HDL, LDL and ALT. The most widely
used form of treatment is ITIAN + IP with the drugs AZT + 3TC + L/R. The greater time
of use ranges between 5 to 10 years, with high cardiovascular risk in 19 patients.
Conclusions: In patients under age 18, there was a statistically significant increase of
cholesterol, triglycerides, HDL, LDL and ALT associated with the use of HAART, the
increase predominant lipids pattern was hypercholesterolemia + hypertriglyceridemia
and elevated LDL cholesterol and IP produce an increase of these metabolites with
high cardiovascular risk in 24% of patients and 57.3% with low cardiovascular risk.
Keywords: HIV, AIDS, HAART, metabolic effects, cardiovascular risk, dyslipidemi
INTRODUCCIÓN
Globalmente se ha estimado que 2,3 millones de personas se han
infectado con HIV en 2012, lo cual representa un 33%, porcentaje menor
comparado con el 2001 en el que 3,4 millones eran nuevos
casos
infectados. 1 Según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS),
se estima que existen 33,3 millones de personas en el mundo infectadas
con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), siendo 2,5 millones de
ellos menores de 15 años.2-6
En América Latina, la epidemia ha seguido un curso estable teniendo
1,6 millones de infectados en la actualidad, con aproximadamente
100.000 casos nuevos y 67.000 fallecidos para 2010. 7-10.En Ecuador las
personas registradas con VIH desde el año 1984 al 2014 son 31.855, de
la cuales al momento 13.300 viven con VIH y requieren tratamiento
antirretroviral hasta diciembre del 2014. 11,12 Se estima que menos del 5%
de pacientes tanto adultos como niños infectados por VIH reciben
tratamiento antirretroviral.13
Por otro lado, en los últimos 25 años gracias a la introducción de la
terapia antiretroviral (TARV), la infección por VIH, el retrovirus
responsable del Síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), se ha
convertido en una enfermedad de curso crónico susceptible a terapia con
una amplia gama de fármacos aprobados, lo que ha permitido que la
sobrevida asociada a infección por VIH mejore de manera importante,
generando un gran impacto en la salud pública de los países afectados
por la epidemia . Este logro ha sido más significativo en los últimos 20
años, gracias a la introducción de la terapia antiretroviral combinada. 14, 15
Todos estos factores han contribuido de manera significativa a la
reducción de la morbimortalidad asociada a VIH. La supervivencia
acumulada debido a la administración de TARGA incrementó diez años
en la esperanza de vida pero ésta sigue siendo inferior en 14 años a la de
1
la población general. Desde el punto de vista epidemiológico, también se
ha demostrado que el TARGA es un instrumento eficaz para prevenir la
transmisión del VIH.16, 17, 18
En países desarrollados la cobertura del tratamiento es más amplia esto
implica mayor variedad de fármacos dentro de sus esquemas. En países
en desarrollo la cobertura y disponibilidad de antiretrovirales es más
limitada, encontrándose que nuestro país está por debajo de países de
Latinoamérica tales como Cuba, Chile, Perú y Colombia, países cercanos
a nuestra realidad. En el 2008, se reportó a nivel mundial que sólo el
38% de niños infectados por el VIH que viven en países de bajos y
medianos ingresos recibió TARV.19, 20
Pese a esta diferencia y en cualquiera de los dos contextos, los
fármacos antirretrovirales no están exentos de efectos secundarios,
toxicidad e interacciones con otras medicaciones, incluso
falla del
tratamiento que puede deberse también a la falta de adherencia a la
terapia, la intolerancia a la medicación, variaciones individuales de la
farmacocinética, siendo las principales causas de suspensión de la
terapia, afectando a más del 25% de pacientes.21, 22, 23
La toxicidad del TARGA es, ciertamente, un problema de gran
importancia, tanto por su elevada incidencia como por sus potenciales
consecuencias. La incidencia de los efectos adversos que se evidencia en
los ensayos clínicos suele ser inferior a la que ocurre en la práctica
clínica.
24, 25
El surgimiento de la terapia antiretroviral de gran actividad
(TARGA), ha cambiado el curso de la infección por el VIH, aumentando la
sobrevida y mejorando la calidad de vida de los individuos infectados por
el VIH. Sin embargo, se ha evidenciado que una gran proporción de
pacientes tratados con estos regímenes, especialmente aquellos que
incluyen
inhibidores
de
proteasas
(IP),
presentan
alteraciones
metabólicos (dislipidemia, resistencia a la insulina) y alteraciones
fisiológicas (lipodistrofia y lipoatrofia), así como aumento del riesgo de
enfermedad cardiovascular (enfermedad arterial coronaria y accidente
2
cerebrovascular – ACV) en la vida adulta.26 Si a ese hecho se suma la
inflamación crónica producida por la infección por VIH que lleva implícita
la alteración del perfil de lípidos per se y más aún asociada a TARGA, se
tiene un incremento del riesgo cardiovascular general en estos
pacientes.27
Si bien existen estudios que demuestran incremento global en el perfil de
lípidos en niños y adolescentes, estas asociaciones han sido poco
estudiadas en niños con VIH.28,
29
Las infecciones oportunistas
representaban más del 90% de la morbimortalidad de los pacientes VIH.
En la actualidad la comorbilidad y los efectos secundarios del tratamiento
antiretroviral, son los que requieren mayor atención.30 Los niños resultan
más vulnerables a los efectos adversos de la TARGA que los adultos, por
su impacto negativo sobre el crecimiento y desarrollo, con su exposición a
largo plazo, con tratamientos que son mayores a los 5 años.31
La alteración del perfil lipídico observada en niños que reciben TARGA
es similar a la de los adultos, con el agravante de tener mayor tiempo de
exposición y, por lo tanto, mayores posibilidades de desarrollar
enfermedades cardiovasculares asociadas. El patrón de alteración de
lípidos es la hipercolesterolemia con elevación de triglicéridos y colesterol
LDL y disminución del colesterol HDL. Estas alteraciones en el
metabolismo lipídico toman importancia por el gran potencial aterogénico,
relacionado sobre todo con el colesterol LDL, en tanto que la
hipertrigliceridemia no representa un factor de riesgo cardiovascular de
tanta magnitud como la hipercolesterolemia.32, 33, 34
Dentro de los fármacos implicados en la alteración del perfil de lípidos
se han asociado IP como los de mayor importancia, siendo el ritonavir el
asociado con mayor rango de efectos hiperlipemiantes. También se han
asociado a los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de
nucleósidos/nucleótidos,
como
fármacos
con
potencial
poder
hiperlipemiante. Estos dos grupos farmacológicos por ser parte de los
3
esquemas de tratamiento usual en niños, constituye un factor de riesgo
para el desarrollo de dislipidemias.35, 36
Antes de la introducción de la TARGA, la hiperglicemia era poco
frecuente en los pacientes con infección por el VIH. Sin embargo, en la
actualidad se ha visto también hiperglicemia como un efecto secundario al
uso de IP. Esta alteración se manifiesta dentro de un amplio rango de
alteraciones clínicas que van desde la glicemia alterada en ayunas,
intolerancia a los hidratos de carbono, resistencia a la insulina hasta
diabetes mellitus. Los fármacos implicados como de mayor impacto en la
producción de hiperglicemia son la didanosina y la estavudina. Así mismo
existen estudios que relacionan el uso de otro IP, el Ritonavir con la
aparición de hiperglicemia.37, 38
La hipertransaminemia y hepatotoxicidad también son un efecto
reconocido de la terapia antiretroviral sobre todo relacionada con el uso
de nevirapina y estavudina actualmente fuera de uso, siendo una causa
para descontinuar el tratamiento. Aunque varios antiretrovirales pueden
causar hepatitis fulminante y muerte, el rango de esta afección cursa más
a menudo con elevación asintomática de las transaminasas. Así mismo, la
toxicidad hepática es más frecuente en pacientes coinfectados con
hepatitis B o C. La incidencia de toxicidad hepática inducida por TARGA
no es bien conocida para la gran mayoría de antiretrovirales.
39-42
En los pacientes con VIH el riesgo cardiovascular esta mediado por
factores de riesgo tradicionales como edad, comorbilidad, efectos directos
del virus, respuesta inmunológica del huésped y la terapia antirretroviral,
dependientes del tiempo y esquema de tratamiento utilizado. 43 Esto
provoca un aumento del riesgo cardiovascular en pacientes infectados en
relación a la población general. Dentro de las manifestaciones
cardiovasculares más frecuentes en este grupo de pacientes están la
pericarditis, miocarditis, miocardiopatía, enfermedad vascular pulmonar e
4
hipertensión pulmonar, enfermedad valvular, tumores, hipertensión
arterial, hipercoagulabilidad y enfermedad coronaria.
44, 45
Esos descubrimientos cambiaron el escenario de la infección por el
VIH y su tratamiento. El tratamiento antiretroviral produce supresión de la
replicación del virus reduciendo por una parte el riesgo de enfermedad
cardiovascular pero por otro lado se asocia con toxicidad variable que
puede incluir alteraciones lipídicas, insulinoresistencia, inflamación,
disfunción plaquetaria y daño vascular. Es así que la enfermedad vascular
asociada a VIH es causada por una compleja trama donde interaccionan
factores asociados al virus, al huésped y a la terapia antiretroviral.
5
46, 47
CAPITULO I
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
Se estima que en todo el mundo viven aproximadamente 34
millones de personas con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
El 90% de los casos afectados se distribuye en países en vías de
desarrollo. En los países de ingresos bajos o medios más de 9,7 millones
de personas infectadas por el VIH reciben terapia antirretrovírica (TARV).
En un contexto global, existe a nivel mundial un subregistro de los casos
de VIH y de adherencia al TARGA, situación que es más crítica en países
en desarrollo.48, 49, 50
En Ecuador no hay acuerdo de la cifra precisa de personas que
viven con VIH por la falta de un Sistema de Información y notificación
sobre VIH eficiente y adecuado. Pese a este hecho, hasta octubre de
2012, el Ministerio de Salud Pública (MSP) reportó 10.576 pacientes en
TARV en sus unidades de salud. En nuestro país tampoco existen
estadísticas acerca de la cobertura del TARV en niños ni de los efectos
adversos asociados a esta terapia.51,52,53
En los últimos años gracias a la TARV, se ha observado que el
pronóstico de la infección por VIH ha mejorado de manera significativa,
convirtiéndola en una enfermedad manejable de evolución crónica. La
6
introducción de la terapia antiretroviral está asociada con una reducción
significativa de la mortalidad, admisiones hospitalarias e infecciones
oportunistas en niños con infección por VIH. 54,55
Si bien las cifras de aparición de nuevos casos son estables, o incluso
han disminuido en varios países por las medidas de prevención y
educación, la población con VIH es cada vez mayor debido al aumento de
la sobrevida. Este cambio epidemiológico modifica el espectro de
patologías que afectan a esta población, con aparición de enfermedades
crónicas que antes no se manifestaban por el pronóstico fatal a corto
plazo, entre ellas la enfermedad cardiovascular.
56, 57
Las complicaciones metabólicas de la TAR están bien documentadas
en adultos y niños, sin embargo, existe un número limitado de estudios de
cohorte en niños o el número de estudios de seguimiento es limitado. Las
complicaciones metabólicas más frecuentes descritas en niños son:
redistribución
anómala
de
la
grasa
corporal
(lipodistrofia),
hipercolesterolemia a expensas de las lipoproteínas de baja densidad
(LDL) y/o hipertrigliceridemia, resistencia periférica a la insulina,
hiperinsulinemia y diabetes, efectos asociados principalmente al uso de
inhibidores de la proteasa (IP).. Como otros efectos metabólicos
importantes se reportan la hipertransaminemia y hepatotoxicidad,
producida principalmente por toxicidad farmacológica directa o toxicidad
mitocondrial.58-74
La presencia de estos efectos adversos relacionados con el inicio de la
terapia antiretroviral, se asocia con varios factores dependientes del
huésped (carga viral y contaje de linfocitos T CD4), del fármaco, del
tiempo de exposición (inicio temprano versus tardío de TARGA,
7
asociándose el inicio temprano a toxicidad potencial) y de enfermedades
concurrentes presentes en esta población (infecciones oportunistas como
tuberculosis o histoplasmosis, neoplasias, etc).75,76,77
Al referirnos al esquema de inicio de TARV en niños en cuanto a edad
y fármaco seleccionado, existen pautas generales. Sin embargo cada país
tiene normas propias de inicio de TARGA en base a protocolos
establecidos, adoptando una conducta terapéutica precoz en ciertos
países o más conservadora en otros. Sin embargo, por tratarse de niños y
adolescentes, cualquier
régimen adoptado lleva implícito exposición a
TARGA a largo plazo con el mayor riesgo de aparición de efectos
adversos y mayor asociación con enfermedad cardiovascular en la vida
adulta. 78-85
Actualmente existen más de 30 productos antiretrovirales solos o
combinados para el tratamiento del VIH, que tienen efectos adversos
comunes de acuerdo al grupo al que pertenecen o efectos adversos
propios de cada fármaco. La mayoría de estos medicamentos vienen
en presentación oral y son administrados en esquemas convenientes
para el paciente. Además, varios han sido formulados como
medicamentos genéricos lo que facilita su disponibilidad en países de
escasos
recursos
como
el
nuestro.86-90
En
nuestro
disponibilidad de dichos fármacos, es aún limitada (Tabla 1).
8
país
la
Tabla 1. Disponibilidad de TARGA en Ecuador
Familia de
Principio Activo
Antirretroviral
Inhibidor de la
Zidovudina
retrotranscriptasa
Inhibidor de la
Zidovudina
retrotranscriptasa
Inhibidor de la
Zidovudina
retrotranscriptasa
Inhibidor de la
Zidovudina
retrotranscriptasa
Inhibidor de la
Zidovudina/lamivudina
retrotranscriptasa
Inhibidor de la
Zidovudina/lamivudina/nevirapina
retrotranscriptasa
Inhibidor de la
Abacavir
retrotranscriptasa
Inhibidor de la
Abacavir
retrotranscriptasa
Inhibidor de la
Abacavir/lamivudina
retrotranscriptasa
Inhibidor de la
Lopinavir/ritonavir
proteasa
Inhibidor de la
Lopinavir/ritonavir
proteasa
Inhibidor de la
Ritonavir
proteasa
Inhibidor de la
Nevirapina
retrotranscriptasa
Inhibidor de la
Nevirapina
retrotranscriptasa
Inhibidor de la
Saquinavir
proteasa
Inhibidor de la
Darunavir
proteasa
Inhibidor de la
Efavirenz
retrotranscriptasa
Inhibidor de la
Efavirenz
retrotranscriptasa
Inhibidor de la
Tenofovir/emtricitabina
retrotranscriptasa
Inhibidor de la
Didanosina
retrotranscriptasa
Inhibidor de la
Etravirina
retrotranscriptasa
Inhibidor de la
Tenofovir
retrotranscriptasa
Inhibidor de la
Tenofovir/emtricitabina/efavirenz
retrotranscriptasa
Inhibidor de la
Raltegravir
integrasa
Fuente:Estrategia Nacional VIH/SIDA-ITS MSP
Elaboración: Autores
9
Presentación
100 mg,
tabletas
300 mg,
tabletas
50mg/5ml
Solución oral
20mg/ml
ampollas
300/150 mg,
tabletas
300/150/200
mg, tabletas
300 mg,
tabletas
50mg/5ml,
tabletas
600/300 mg,
tabletas
80/20 mg,
solución oral
200/50 mg,
tabletas
100 mg,
tabletas
50mg/5ml,
solución oral
200 mg,
tabletas
500 mg,
tabletas
600 mg,
tabletas
200 mg,
tabletas
600 mg,
tabletas
300/200 mg,
tabletas
400 mg,
tabletas
100 mg,
tabletas
300 mg,
tabletas
300/200/600
mg tabletas
400 mg,
tabletas
Dada la alta prevalencia de efectos adversos asociados a la TARGA,
las recomendaciones internacionales indican la realización de una historia
clínica minuciosa, que se complementará con el examen físico y estudios
de laboratorio antes de iniciar la TARGA y a lo largo del tratamiento.
Siguiendo esta línea, las recomendaciones internacionales sugieren
catalogar al paciente portador de VIH como de alto riesgo cardiovascular,
haciendo énfasis en la valoración sanitaria, antropométrica, dietética y del
nivel de actividad física, que permitan escoger el esquema adecuado y
recomendaciones específicas según cada caso.
91, 92, 93
La Guía clínica para manejo de VIH en el Ecuador publicada en el
año 2012, recomienda realizar analítica sanguínea antes de iniciar el
tratamiento que incluye: biometría hemática, pruebas de función
hepática (TGO, TGP), úrea, creatinina, perfil lipídico, glicemia, amilasa,
lipasa, carga viral (CV) y contaje de linfocitos T CD4. Una vez iniciado
el tratamiento se solicita al completar el primer mes, un nuevo control
que excluye CV y CD4, al segundo mes control con biometría hemática
y al tercer mes los mismos parámetros solicitados al inicio de la terapia.
Los controles subsecuentes se realizarán bajo el mismo esquema cada
3 meses. Se solicitarán exámenes adicionales en función de los
efectos adversos referidos por cada paciente.94-101
Pese a estas recomendaciones, la guía mencionada, no detalla los
efectos metabólicos presentes en la población pediátrica ecuatoriana,
ni su relación con el riesgo cardiovascular que supone el inicio de
TARGA a largo plazo.
1.1. Pregunta de Investigación
¿Son mayores los efectos metabólicos en niños con VIH menores de 18
años asociados a TARGA con más de 3 meses de tratamiento
aquellos que no recibieron tratamiento?
10
que
1.2. Hipótesis de la investigación
Los efectos metabólicos asociados a TARGA en niños con VIH menores
de 18 años con más de 3 meses de tratamiento son mayores que
aquellos que no recibieron tratamiento.
1.3. Objetivos de la investigación
General:
Determinar la relación existente entre el inicio de TARGA y
aparición de alteraciones metabólicas en pacientes menores de
18 años que reciben más de tres meses de tratamiento en el
Servicio de Infectología del Hospital Pediátrico Baca Ortiz en el
periodo enero 2000 – julio 2014.
Específicos:
1. Describir las características socio demográficas de esta
población como: edad, sexo, mecanismo de transmisión,
categoría clínica e inmunológica, duración del tratamiento
antirretroviral y esquema de TAR utilizado.
2. Identificar la existencia de efectos adversos metabólicos
asociados con mayor tiempo de exposición a TARGA.
3. Clasificar el grado de riesgo cardiovascular presente en esta
población.
1.4. Justificación
La infección por VIH constituye en la actualidad una enfermedad con
un impacto importante en salud pública a nivel mundial con tratamientos
de larga duración que conllevan
efectos secundarios de predominio
metabólico. Las opciones terapéuticas actuales con el aumento en la
expectativa de vida, reflejados por un número cada vez mayor de niños
11
con TARGA que llegan a la adolescencia y a la edad adulta, han
determinado
que la infección por VIH sea considerada como una
enfermedad crónica que cuenta con una amplia disponibilidad de
fármacos antirretrovirales para su manejo. 1-12
Los estudios demuestran que la introducción de la TARGA en niños
ha provocado una reducción de alrededor de 80% en la mortalidad y de
50% en la progresión a SIDA. Así mismo, varios estudios reportan una
disminución significativa de las admisiones hospitalarias y riesgo de
infecciones oportunistas en niños infectados por VIH que reciben TARGA.
Sin embargo, la calidad de vida de estos pacientes está limitada por los
efectos secundarios de los fármacos.57-58 Existen una serie de estudios a
nivel mundial que reportan los efectos adversos asociados a TARGA en
adultos y escasos en niños.13-25 Por eso hemos visto la necesidad de
establecer los principales efectos adversos asociados a TARGA en una
población que es representativa a nivel nacional.
Los efectos adversos pueden estar relacionados con la enfermedad
per se o con el inicio de la TARGA. Dentro de los efectos metabólicos
más comunes tenemos las dislipidemias, lipodistrofia, alteraciones en el
metabolismo de la glucosa, resistencia a la insulina que puede llegar a
diabetes mellitus, pérdida de la densidad mineral ósea, y toxicidad
mitocondrial, efectos que son particularmente importantes en niños por
ser una población que va a estar expuesta a TAR a largo plazo. 47-58
Además existen múltiples estudios que correlacionan estos efectos con la
aparición precoz de síndrome metabólico en niños que predispone a
riesgo cardiovascular en la vida adulta.57 Desde un punto de vista
epidemiológico, la vigilancia de la toxicidad asociada a la TAR forma parte
integral de las tareas de vigilancia y evaluación que acompañan a estos
programas terapéuticos. La limitante en nuestro país es que aún no se ha
implementado un sistema de vigilancia epidemiológica de los efectos
12
adversos asociados a TAR, motivo por el cual se desconoce su
prevalencia.59-76
Basados en estas premisas los autores de este trabajo pretendemos
determinar la prevalencia de los principales efectos metabólicos
asociados a TARGA y su relación con la producción de riesgo
cardiovascular, mediante análisis de historias clínicas para establecer una
línea de base que sirva como inicio de una estrategia de vigilancia
epidemiológica que puede ser considerada como referente de un modelo
que a futuro pueda ser instaurado en el sistema nacional de salud.
1.5. Limitaciones del estudio
1. Acceso limitado a las historias clínicas por el cambio de archivos en
papel a archivo electrónico.
2. Información incompleta o parcial en algunas historias clínicas que
se solucionó mejorando la hoja de formulación de datos.
13
CAPITULO II
MARCO TEORICO
2.1. Aspectos necesarios para la terapia antirretroviral
La TARV ha provocado una disminución importante en el índice de
mortalidad asociada a infección por el VIH-1, convirtiéndola de una
enfermedad letal a una condición crónica manejable compatible con una
gran supervivencia.10
Hace aproximadamente 20 años se generaliza la utilización de la
terapia antirretroviral combinada para el tratamiento del VIH. Desde
entonces, se han disminuido sustancialmente los nuevos casos de
infecciones, tomando mayor relevancia los efectos secundarios asociados
a TARGA.15-21
Se pueden plantear objetivos en relación al tratamiento antirretroviral.
Clínicamente, se debe evitar la aparición de enfermedades relacionadas
con el VIH, reducir la morbilidad y mortalidad asociada a VIH/SIDA y
mejorar la calidad de vida del paciente. Desde el punto de vista
inmunológico se necesita restaurar y conservar la función inmunológica;
desde el punto de vista cuantitativo (aumento del recuento de células
CD4) y cualitativo (respuesta inmune específica a los patógenos); también
hay objetivos virológicos que implica reducir la carga viral (CV) plasmática
del VIH, lo más que se pueda (niveles indetectables por los ensayos
disponibles) y por el mayor tiempo posible, con el fin de detener la
progresión de la enfermedad y prevenir la aparición de variantes del virus
resistentes.42-50
14
La carga viral es un indicador de la progresión de la enfermedad por
VIH, por ello, el objetivo más crítico del TARGA es alcanzar la máxima
supresión del virus (lo cual ocurre normalmente entre las 16 a 24
semanas de iniciada la terapia) y epidemiológicamente reducir los niveles
de transmisión del VIH. 51-52
Al conseguir una completa y mantenida supresión de la carga viral, se
logra minimizar la toxicidad de ARV a corto y largo plazo; esto previene el
desarrollo de resistencia ARV permitiendo la normalización de la función
inmune.
La
normalidad
de
linfocitos
CD4
previene
infecciones
oportunistas, la encefalopatía por VIH, el cáncer y normaliza el desarrollo
pondero estatural y neurocognitivo del niño.53
Otras metas importantes inherentes a la TARGA son: lograr al máximo
la supervivencia para poder ofertar nuevas terapias y minimizar la
toxicidad asociada a medicamentos.54-55
Debido a que la terapia actual no logra erradicar la infección por VIH,
los pacientes que viven con este virus asumen tratamientos crónicos que
con frecuencia obligan a esquemas terapéuticos complejos con carga
elevada de medicación. Este entorno puede conducir a una reducción de
la adherencia al tratamiento y por tanto a una supresión incompleta de la
replicación viral y a la emergencia de virus resistentes. 56-60 Además, con
la continua exposición a los fármacos antirretrovirales los pacientes
desarrollan a lo largo de los años efectos adversos que incluyen,
redistribución de la grasa corporal, dislipidemia, diabetes, resistencia a
insulina y osteopenia y el mayor riesgo a la aparición de complicaciones
no esperadas como la enfermedad cardiovascular.45
2.2. TARGA en población pediátrica y adolescentes
La terapia antiretroviral (TARV) de la infección por VIH con
asociaciones de 3 ó más drogas ARV suprime, en la mayoría de los
casos, la replicación viral con lo que la CV puede llegar a hacerse
15
indetectable, se detiene el deterioro del sistema inmunológico y se
recupera
cualitativa
y
cuantitativamente
la
respuesta
inmune,
observándose una significativa disminución de la morbilidad asociada, de
la progresión de la enfermedad y la mortalidad por SIDA, siendo la TARV
una intervención de gran costo–efectividad.57-63
Desafortunadamente con los tratamientos ARVs no se logra erradicar
el genoma viral de las células no activadas del sistema inmune que se
establecen en tejidos reservorios, principalmente durante los estadios
iniciales de la infección. Por la existencia de estos reservorios, estos virus
establecen infecciones persistentes crónicas, donde cada día ocurre
replicación viral, a pesar de la supresión sostenida de la viremia con la
TARV. Cuando se suspende la TARV reaparece virus circulante que
determina nuevo deterioro inmunológico y clínico. Las terapias actuales
deben, por tanto, considerarse de por vida. Además en muchas
oportunidades es necesario efectuar cambios de esquemas terapéuticos
por toxicidad de las drogas o aparición de resistencia viral, la cual puede
ser caracterizada mediante estudios de genotipificación viral. En niños por
las CVs muy altas que pueden alcanzar, especialmente en el primer año
de vida, muchas veces no se logra CV indetectable aún con TAR
altamente agresivas. Además de CVs más altas en esta etapa de la vida,
la dificultad de alcanzar CVs indetectables se debe a otros factores como
los de TARV previa en la madre, adherencia dependiente de terceros,
presentaciones de ARV poco apropiadas para niños, menor opción de
ARV que en adultos, farmacocinética variable y menor experiencia
acumulada en niños.64 Adicionalmente, la distribución y el metabolismo de
los fármacos ARV requieren esquemas con dosificación diferente y un
permanente ajuste, debido a que son administrados en un organismo en
crecimiento, por lo que se requiere contar con presentaciones apropiadas
que permitan una dosificación adecuada y sean aceptables al gusto.65-70
16
La progresión de la infección VIH en lactantes puede ser muy rápida.
Sin TAR hasta un 33% suelen progresar a SIDA o a la muerte al año de
edad. Por estos motivos, la OMS recomienda que todos los niños
menores de 2 años deben recibir tratamiento antirretroviral. 56-59 En niños
mayores de 24 meses y menores de 18 años, se debe iniciar TARV si presentan
ciertas manifestaciones clínicas de enfermedad moderada (etapa B), con CD4 <
30%, < 25%, < 20% según edad, y CV alta según edad.72
Las
recomendaciones
incluyen
las
siguientes
asociaciones
farmacológicas como de elección:40
a. 2
Inhibidores
de
la
transcriptasa
inversa
análogos
de
nucleósidos/nucleótidos (ITIAN) + 1 inhibidor de la transcriptasa
inversa no análogo de nucleósidos (ITINN)
b. 2
Inhibidores
de
la
transcriptasa
inversa
análogos
de
nucleósidos/nucleótidos (ITIAN) + 1 inhibidor de la proteasa (IP)
reforzado
Como terapia antiretroviral alternativa:
c. 3
Inhibidores
de
la
transcriptasa
inversa
análogos
de
nucleósidos/nucleótidos (ITIAN)
2.3. Mecanismo de acción de los fármacos antirretrovirales
Los fármacos antirretrovirales basan su mecanismo de acción en
función de los diferentes momentos de la replicación viral. El ciclo de
replicación del VIH tiene dos fases:60
a. Fase pre integración en la que el virus se sirve de la
retrotranscriptasa para convertir el ARN en ADN proviral, que
posteriormente pasa al núcleo de la célula infectada.
b. Fase replicativa en la que el ADN proviral transcribe el ARN
mensajero, el cual pasa al citoplasma de la célula, en donde se
17
fabrican las proteínas estructurales del virus, que por acción de la
proteasa se convierten en proteínas virales.
Los antiretrovirales que actúan en la primera fase en su mayoría son
inhibidores de la transcriptasa inversa e inhibidores de la integrasa, y los
que actúan en la fase replicativa son inhibidores de la proteasa. 47
Inhibidores
de
la
transcriptasa
inversa
análogos
de
los
nucleósidos/nucleótidos (ITIAN) 39-40
Los nucleósidos son compuestos derivados de las bases purínicas
(adenosina, guanosina e ionosina) y pirimidínicas (citosina y timidina).
Estos compuestos una vez fosforilados y convertidos en nucleótidos se
incorporan en la cadena de ácido nucleico en formación.
• Análogos de timidina: Zidovudina (AZT) y Estavudina (d4T)
• Análogos de la adenosina: Didanosina (ddI) y Tenofovir (TDF)
• Análogos de la citosina: Lamivudina (3TC) y Emtricitabina (FTC)
• Análogo de la guanina: Abacavir (ABC)
Inhibidores de la transcriptasa inversa No análogos de los
nucleósidos (ITINN)61-70
Se trata de moléculas con acción inhibitoria específica de la
transcriptasa inversa del VIH 1; los fármacos de este grupo no tienen
acción sobre el VIH2. Estos son Efavirenz (EFV), Nevirapina (NVP),
Rilpivirina, Etravirina y Delavirdina.
Inhibidores de la proteasa (IP)
Son fármacos muy potentes con metabolismo dependiente del sistema
citocromo- oxigenasa p450. Pertenecen a este grupo Ritonavir (RTV),
Saquinavir (SQV), Indinavir (IDV) Lopinavir (LPV), Amprenavir (APV),
18
Fosamprenavir (FPV), Atazanavir (ATV), Nelfinavir (NFV), Tripanavir
(TPV) y Darunavir (DRV).
La combinación de dos IP puede servir para potenciar su actividad,
como el caso de Ritonavir combinado con Lopinavir, Saquinavir, Indinavir
y Darunavir.
Los fármacos que interaccionan activando o inhibiendo la vía citocromo
oxigenasa p450 pueden disminuir o aumentar los niveles de los IP,
incrementando su toxicidad o disminuyendo su eficacia.59-60
Inhibidores de la integrasa61-70
Actúan inhibiendo la inserción del ADN del VIH en el ADN de la célula.
Al impedir que la integrasa realice esta función esencial, se bloquea la
capacidad del virus para replicarse e infectar nuevas células. Actualmente
en este grupo de fármacos encontramos Raltegravir (RTG), Elviltegravir y
Dolutegravir (en fase avanzada de experimentación, conocido como
S/GSK1349572).
2.4. Efectos adversos relevantes
Los efectos adversos relacionados con los fármacos antirretrovirales
se pueden clasificar atendiendo a diferentes criterios:71
1. Tiempo de aparición: precoces si aparecen dentro de los tres primeros
meses tras el inicio del tratamiento (ej: hipersensibilidad) y tardíos si
aparecen con posterioridad (ej: lipodistrofia).
2.
Especificidad:
toxicidad
inespecífica
producida
por
varios
antirretrovíricos independientemente del grupo al que pertenezcan y
19
toxicidad específica, relacionada únicamente con un determinado grupo o
fármaco individual.
En cuanto a la toxicidad específica de los ITIAN se relaciona con la
producción de daño mitocondrial. La toxicidad mitocondrial puede
expresarse clínicamente de diferentes maneras, pero predomina la
afección de tejidos altamente dependientes de la función mitocondrial
(músculo esquelético y cardíaco, hígado, páncreas, etc), por lo tanto, el
daño mitocondrial puede manifestarse como hepatotoxicidad, pancreatitis
y neuropatía periférica.72-74 La hepatotoxicidad hace relación al daño
causado en el hígado por la acción de los fármacos, provocando una
saturación excesiva de las enzimas hepáticas para su degradación,
manifestándose en un amplio espectro, desde elevaciones asintomáticas
de transaminasas hasta hepatitis fulminante y muerte, sobre todo en
pacientes con hepatitis asociada.75-78
En cuanto a los efectos adversos más frecuentemente producidos por
los ITINN se mencionan el exantema cutáneo por hipersensibilidad y las
alteraciones del perfil hepático.71
También
se
presentan
anormalidades
principalmente con el uso de IPs, como
metabólicas
asociadas
redistribución grasa corporal
denominado lipodistrofia y cambios en la composición corporal,
hiperlipidemia, hiperglicemia, resistencia a la insulina, osteopenia,
osteoporosis y osteonecrosis.
79
La lipodistrofia o el síndrome de
redistribución de la grasa se caracteriza por la acumulación de grasa
central o en el cuello, pecho y abdomen (adiposidad visceral o central) y
atrofia de la grasa en la cara, miembros y glúteos. La resistencia a la
insulina es latente en pacientes bajo tratamiento antirretroviral y se asocia
a un incremento de los ácidos grasos siendo una alteración comúnmente
asociada a lipodistrofia, y en algunos pacientes puede asociarse a
arteriosclerosis prematura además el desarrollo de diabetes mellitus.80-82
20
El metabolismo lipídico en los pacientes que reciben tratamiento
antirretroviral tiene el siguiente patrón: niveles elevados de colesterol
total, triglicéridos y colesterol LDL y disminución de colesterol HDL. Se
propone que las anormalidades se dan en el ácido retinoico, con una
depuración que es inadecuada en los lípidos y aumento de síntesis
hepática de triglicéridos, ácidos grasos y esterol. Es importante saber que
la infección por VIH induce un estado proateroesclerótico aún sin haber
recibido tratamiento antirretroviral con reducción de HDL. 83-85
2.4.1. Alteración en el metabolismo de los lípidos
Las dislipidemias están estrechamente ligadas al síndrome de
redistribución de grasas, conocido como lipodistrofia, el cual se asocia al
grupo étnico, al estado clínico grave previo al tratamiento, a la duración de
la infección por VIH y al tratamiento con inhibidores análogos de
nucleósidos de la transcriptasa inversa o con inhibidores de proteasas,
como el Ritonavir y el Nelfinavir.86, 87, 88 Los mecanismos fisiopatológicos
que explican los cambios metabólicos son complejos y difíciles de
elucidar, debido a la dificultad de separar los efectos de la infección per se
de los efectos de la TARGA, además de las enfermedades concomitantes
y la vulnerabilidad individual. 89, 90
La patogénesis de la dislipidemia se asocia con la alteración de la
proteína transmembrana receptora de LDL y la proteína ligadora de ácido
retinoico citoplasmático, siendo ambas, proteínas reguladoras del
almacenamiento y liberación del colesterol.91 La inhibición de estas
proteínas resulta en hiperlipidemia debido a la falla de los adipocitos y
células endoteliales para remover los triglicéridos de la circulación.92
Además, en estos pacientes se han observado bajos niveles de
adiponectina y aumento de la liberación de ácidos grasos libres por el
tejido adiposo resistente a la insulina en los niños, lo cual estaría
21
relacionado con la presencia de grasa abdominal, la lipohipertrofia y la
resistencia a la insulina.68, 69
2.4.2. Alteración en el metabolismo de la glucosa
La alteración del metabolismo hidrocarbonado en los pacientes con
VIH, se origina por el aumento de la aclaración plasmática de insulina,
modificaciones en la sensibilidad de los tejidos periféricos de esta
hormona e insulinoresistencia, así como por la elevación de los niveles de
las hormonas contrarreguladoras. Las citocinas interfieren los procesos
metabólicos hepáticos y estimulan la gluconeogénesis.70-83
La resistencia a la insulina fue una de las primeras complicaciones
metabólicas reportadas con el uso de TARGA. Los niños positivos para
VIH tratados con inhibidores de nucleósidos de la transcriptasa inversa
son quienes presentan una mayor prevalencia de resistencia a la insulina,
al ser comparados con adolescentes infectados bajo el mismo
tratamiento; esto, sumado a la presencia de otros factores de riesgo, tales
como familiares con diabetes, un índice de masa corporal incrementado y
la edad, puede conllevar a la aparición de diabetes mellitus.97 Se han
postulado varios mecanismos de acción de los antirretrovirales para
incrementar la resistencia a la insulina: directamente, al causar disfunción
mitocondrial en el músculo y con ello alterar la respuesta a la insulina, o
indirectamente, como una consecuencia de defectos en el metabolismo
de los lípidos derivados de la toxicidad antirretroviral, como la resistencia
a la insulina observada en los pacientes con lipodistrofia asociada al
VIH.48-72
2.4.3. Alteración en las enzimas hepáticas
La elevación de las enzimas hepáticas es común en pacientes con
VIH, especialmente en aquellos que reciben TARGA. La relación más
22
frecuente entre hipertransaminemia y hepatotoxicidad con TARGA se da
en pacientes VIH, portadores de hepatitis B o C, presencia de otras
enfermedades que conllevan afectación hepática secundaria y el uso de
fármacos con potencial efecto hepatotóxico como las sulfonamidas y el
tratamiento antituberculoso.56
Los
posibles
mecanismos
patogénicos
involucrados
en
la
hepatotoxicidad son múltiples incluyendo: toxicidad farmacológica directa,
reconstitución inmune, reacciones de hipersensibilidad y toxicidad
mitocondrial.57-74
Los
grupos
farmacológicos
implicados
principalmente
con
hepatotoxicidad son los ITINN y los IP a través de la interacción con el
citocromo P-450. Otros fármacos usualmente empleados en pacientes
VIH como el Trimetroprim Sulfametoxazol y la Isoniazida, puede inducir
patrones con colestasis o daño hepatocelular.68
2.4.4. Efectos cardiovasculares
Las complicaciones metabólicas que incluyen dislipidemia, resistencia
a la insulina y alteración de la distribución de la grasa corporal son
comunes en pacientes HIV que reciben TARGA. Estas complicaciones
incrementan el riesgo de enfermedad cardiovascular en estos pacientes.78
Los pacientes con infección por el virus VIH pueden presentar una
amplia variedad de manifestaciones cardiovasculares. Las más frecuentes
son:
pericarditis,
miocarditis,
miocardiopatía,
enfermedad
vascular
pulmonar e hipertensión pulmonar, enfermedad valvular, tumores,
enfermedad vascular incluyendo enfermedad coronaria. En los pacientes
infectados por el HIV el compromiso cardiovascular está mediado por los
factores de riesgo tradicionales sumados a los efectos del virus, la
respuesta del huésped y la toxicidad de la terapia antirretroviral.79-82
23
La infección por el virus del VIH conlleva a un proceso de inflamación
crónica sistémica que es considerado como un factor importante en la
patogénesis de la aterosclerosis y de los eventos cardiovasculares
agudos. Las células cardíacas pueden actuar como reservorio del virus
por extensos períodos, aún luego del tratamiento antirretroviral. El virus se
replica y activa los linfocitos y monocitos que liberan citoquinas
inflamatorias (factor de necrosis tumoral α, interleuquina 1, 6, 10 y
endotelina1), que producen disfunción vascular precoz. La respuesta
inmune persiste incluso cuando la carga viral se vuelve indetectable,
provocando daño permanente de la mucosa del tejido linfático con
aumento de la translocación bacteriana y presencia de co-patógenos.
Posteriormente, la coagulación y la actividad trombótica contribuyen a la
ateroesclerosis acelerada a través del daño celular, la up-regulation del
factor tisular y la activación plaquetaria, entre otros mecanismos. Los
cambios pro-aterogénicos en el metabolismo de lípidos y lipoproteínas
también son consecuencia de la infección por HIV y la inflamación
crónica. Algunos de estos mecanismos son atenuados, aunque en forma
incompleta, con la terapia antiretroviral y la supresión de la replicación del
virus. 83-87
Muchas de las alteraciones cardíacas observadas en pacientes HIV
son secundarias a la terapia antiretroviral. La introducción de TARGA se
asocia
a lipodistrofia/lipoatrofia, hiperlipidemia, insulinoresistencia y
consiguiente aumento de las complicaciones cardiovasculares. Los
análogos de la timidina (zidovudina y estavudina) y la didanosina se
asocian con destrucción difusa de la ultraestructura mitocondrial y con la
inhibición de la replicación del ADN mitocondrial. La acidosis láctica
producida por la disfunción mitocondrial empeora la función de las células
miocárdicas.88-93
24
Los marcadores de disfunción endotelial (proteína quiotrayente de
monocitos, p-selectina, moléculas de adhesión de células vasculares,
factor de von willebrand) disminuyen con el tratamiento antiretroviral y
aumentan en pacientes no tratados, sugiriendo que la infección crónica
por HIV más que el tratamiento farmacológico es la que induce la
alteración de los marcadores de disfunción endotelial. Una serie de
estudios demuestran que la infección por HIV se asocia a un significativo
engrosamiento de la íntima carotídea. Debido a la potencial asociación de
infección por VIH con este último proceso, diversos autores proponen una
evaluación sistemática y de rutina de niños y adultos infectados por VIH
que incluye examinación cardíaca y monitorización ecocardiográfica
sistemática.94-101
.
2.5.
Seguimiento de niños y niñas en TARGA
La respuesta al TARGA de inicio será evaluada con carga viral a los 3
meses de iniciada la terapia y luego con carga viral y recuento de CD4
cada 6 meses. Para el inicio de TARGA es requisito indispensable
asegurarse una adherencia estricta al tratamiento para lo cual el médico
pediatra utilizará la estrategia adecuada para este fin con el apoyo del
equipo multidisciplinario del centro hospitalario, procediendo a evaluar la
aceptación del paciente y de la familia hacia la terapia de larga data,
coordinar la monitorización del cumplimiento del tratamiento el cual
incluye seguimiento semanal de manera ambulatoria, hasta asegurar la
adherencia y tolerancia adecuada, impulsar la consejería permanente
para el paciente y la familia y previo el inicio del TAR debe solicitarse
pruebas
de
laboratorio
que
incluyen:
Hemograma,
hematocrito,
transaminasas, amilasa, glucosa, perfil lipídico (colesterol, LDL, HDL,
triglicéridos)
DHL,
PPD,
Rx
Tórax,
VDRL,
anticuerpos
para
Citomegalovirus, Toxoplasma, Herpes, Rubéola, hepatitis B y C, examen
de heces (parásitos) y examen de orina y fondo de ojo.
25
45
Son factores importantes para garantizar la adherencia en los niños y
lograr el éxito del tratamiento de por vida que la terapia sea de fácil
administración, buena tolerancia, y aceptabilidad, con buen sabor del
producto entre otros. Asimismo se debe tener en consideración las
recomendaciones hechas por el comité de expertos de atención del
niño(a) VVS con respecto al uso de drogas nuevas.
26
56
CAPITULO III
MARCO METODOLÓGICO
3.1. Diseño de la investigación
Se
realizó
un
estudio
descriptivo
observacional
epidemiológico
retrospectivo de reporte de casos.
3.2. Población y muestra
3.2.1. Zona de estudio
En la ciudad de Quito, se llevó a cabo el estudio en el Hospital de
Niños “Baca Ortiz” (HBO). El hospital se encuentra ubicado en el centro
norte de la ciudad de Quito, Parroquia González Suarez, Avenida Colon
E9-198. Este establecimiento de salud, es una unidad de tercer nivel del
Ministerio de Salud Pública del Ecuador, que brinda atención médica
infantil en prevención, diagnóstico, tratamiento, rehabilitación, docencia e
investigación, conforme a las políticas del Ministerio de Salud Pública y el
trabajo en red, en el marco de la justicia y equidad social.
3.2.2. Población
La población de estudio estuvo conformada por los niños menores de
18 años de ambos sexos, con diagnóstico confirmado de VIH, que
recibieron TARGA por más de 3 meses, atendidos en consulta externa u
hospitalizados en el Servicio de Infectología del Hospital Pediátrico Baca
Ortiz durante el período enero 2000-julio 2014.
27
3.2.3. Universo
Se tomó como universo a los niños menores de 18 años de ambos
sexos, sin distinción de etnia, lugar de procedencia, religión, condición
social con diagnóstico confirmado de HIV, que recibieron TARGA por más
de 3 meses, atendidos en consulta externa u hospitalizados en el Servicio
de Infectología del Hospital Pediátrico Baca Ortiz, obteniéndose un total
de 98 pacientes.
3.2.4. Muestra
Se procedió a revisar las historias clínicas de los 98 pacientes. Luego
de aplicar los criterios de inclusión, se obtuvo como muestra 79 niños
menores de 18 años que recibieron TARGA por más de 3 meses,
atendidos en consulta externa u hospitalizados en el Servicio de
Infectología del Hospital Pediátrico Baca Ortiz durante el período enero
2000-julio 2014.
3.3. Criterios de inclusión
a. Todos los pacientes de ambos sexos
b. Todos los pacientes menores de 18 años
c. Todos
los
pacientes
atendidos
ambulatoriamente
u
hospitalizados en el Servicio de Infectología del Hospital Baca
Ortiz que recibieron TARGA por más de 3 meses
d. Todos los pacientes comprendidos en el periodo Enero 2000 –
Julio 2014
3.4. Criterios de exclusión
a.
Pacientes con terapia antirretroviral por un período menor a
3 meses.
28
b.
Pacientes portadores de enfermedades crónicas asociadas
como: metabolopatías, diabetes mellitus, enfermedad renal o
hepática
crónicas,
enfermedades
autoinmunes,
endocrinopatía comprobada clínicamente y con exámenes
de laboratorio.
c.
Uso de fármacos asociados con alteración del perfil lipídico
o hepático: corticoides y anticonvulsivantes.
3.5. Descripción general de los instrumentos a utilizar
a) Historia clínica de pacientes
b) Aplicación del formulario en el que constan datos cualitativos como:
edad, sexo, mecanismo de transmisión, categoría clínica e
inmunológica, fecha de inicio de terapia antirretroviral, esquema de
TAR utilizado; y datos cuantitativos representados por los niveles
sanguíneos de los metabolitos: glicemia, AST, ALT, colesterol total,
HDL, LDL y triglicéridos.
3.6. Validez y confiabilidad
Este
estudio
presentó
algunas
limitaciones
que
no
parecen
comprometer la validez de sus resultados. La revisión retrospectiva
basada únicamente en los exámenes de cada historial médico, originó
que el intervalo de reporte de exámenes de laboratorio sea muy variable,
hecho favorecido por el amplio rango de edad de los pacientes incluidos
así como la diferencia en la duración del tratamiento que fue de 3 meses
hasta 14 años.
3.7. Fuente y obtención de la información
La fuente de obtención de la información fueron las historias clínicas
de todos los pacientes que constituyeron el universo, de las cuales se
tomaron los datos para esta investigación.
29
3.8. Procedimiento de recolección de datos
Se aplicó de manera individualizada la ficha de recolección de datos a
los pacientes que cumplieron con los criterios de inclusión del estudio, en
la que constan características epidemiológicas de la población en estudio
y valores obtenidos de la analítica sanguínea: perfil lipídico, hepático y
glucemia. Se tomaron como datos el perfil metabólico obtenido antes del
inicio de TARGA y el último control.
3.9. Procedimiento para el análisis de datos
Para el análisis de la información se utilizó el programa Excel para las
variables cualitativas o categóricas y el programa estadístico SPSS para
las variables cuantitativas con la asesoría de un profesional estadístico.
Para poder analizar la correlación existente entre el inicio de TARGA y
la aparición de efectos metabólicos relacionados con la misma, se utilizó
la prueba de rangos con signo de Wilcoxon con el fin
de facilitar la
interpretación de los datos por tratarse de una muestra pequeña.
3.10. Consideraciones éticas
Se tomaron los datos de las historias clínicas previa autorización del
Hospital Baca Ortiz a través del Departamento de Docencia e
Investigación.
30
Tabla 2. Definición y Operacionalización de las variables
Variable
Tipo
Operacionalización
Escala
Indicador
Descripción
Instrum
ento
Edad
Sexo
Mecanismo de
transmisión
Categoría clínica
Categoría
inmunológica
Esquema de
TAR
Variable
cualitativa
nominal
Variable
cualitativa
nominal
Variable
cualitativa
nominal
Variable
cualitativa
nominal
Variable
cualitativa
nominal
Variable
cualitativa
nominal
Menor a 1 año
Edad en años
cumplidos
1-5 años
Porcentaje
6-12 años
Masculino
Femenino
Porcentaje
Proporción
Abuso sexual
Transfusión
Vertical
Lactancia
materna
N:
Asintomático
A: Síntomas
leves
B: Síntomas
avanzados
C: Síntomas
severos
Sin
inmunosupresi
ón
Inmunosupresi
ón moderada
Inmunosupresi
ón grave
ITINN
ITIAN
IP
Porcentaje
Porcentaje
Porcentaje
Según sexo
biológico de
pertenencia
Se refiere al
mecanismo de
contagio del VIH
Dada por la
presencia o
ausencia de
manifestaciones
clínicas atribuidas a
infección por VIH
Se define por el
recuento de
linfocitos T CD4 de
acuerdo al grupo de
edad
FICHA
DE
RECOL
Porcentaje
Perfil hepático
Variable
cuantitativa
continua
AST
ALT
Prueba de
Wilcoxon
Perfil
lipoprotéico
Variable
cuantitativa
continua
Colesterol total
HDL
LDL
Triglicéridos
Prueba de
Wilcoxon
Glicemia
Variable
cuantitativa
continua
Glicemia en
ayunas
Prueba de
Wilcoxon
Elaboración: Autores
31
Se refiere al grupo
farmacológico al
que pertenecen los
antiretrovirales de
acuerdo a su
mecanismo de
acción.
Pruebas o
exámenes de
laboratorio que
permiten evaluar la
función del hígado.
Pruebas o
exámenes de
laboratorio que
permiten valorar el
estado del
metabolismo de los
lípidos.
Es la medida de
concentración de
glucosa libre.
ECCION
DE
DATOS
CAPITULO IV
RESULTADOS
Tabla 3. Distribución de niveles de metabolitos antes y después de
inicio de TARGA
sin TARGA
(n=79)
con TARGA
(n=79)
Valor de
p
Coeficiente de
determinación
Glicemia mg/dL
(media/rango)
79,49
(66/100)
82,74
(60/100)
0,017
0,18
Colesterol total mg/dL
(media/rango)
107,48
(68/200)
181,21
(96/283)
0,001
0,70
Triglicéridos mg/dL
(media/rango)
87,69
(47/200)
182,78
(63/522)
0,001
0,50
Colesterol HDL mg/dL
(media/rango)
49,20 (16/63)
53,90 (24/79)
0,001
0,60
Colesterol LDL mg/dL
(media/rango)
74,79
(48/143)
101,19
(27/186)
0,001
0,70
AST mg/dL (media/rango)
39,89 (22/83)
36,12 (12/98)
0,14
0,32
ALT mg/dL (media/rango)
22,30 (12/42)
34,14 (18/68)
0,001
0,12
Fuente: Base de datos
Elaborado por: Autores.
La Tabla 3 muestra que hubo un incremento predominantemente en el
nivel de lípidos, siendo el metabolito más afectado el colesterol, seguido
por el nivel de triglicéridos y colesterol LDL. En este orden de importancia,
se constató además incremento del nivel de colesterol HDL. También
hubo significancia estadística en el incremento de glicemia antes y
después de inicio de TARGA, mostrando un paciente alteración leve en la
glicemia basal (101 mg/dL). En cuanto a la función hepática se evidenció
diferencia
estadísticamente
significativa
entre
la
preexposición
y
postexposición a TARGA en el nivel de alanino aminotransferasa, no así
en los niveles de aspartato aminotransferasa. Por tanto los valores
32
estadísticamente significativos representan a colesterol, triglicéridos, HDL,
LDL y ALT.
Tabla 4. Distribución demográfica, mecanismo de trasmisión y
categorías clínicas de los niños con infección por VIH que reciben
TARGA
INDICADOR
Número de pacientes (n)
Porcentaje (%)
Hombres
42
53
Mujeres
37
47
Menor de 1 año
31
39
1 a 5 años
36
46
6 a 12 años
12
15
Prenatal y natal
75
95
Postnatal (lactancia materna)
1
1.25
1
1.25
2
2.5
A: síntomas leves
23
29
B: síntomas avanzados
21
27
C: síntomas severos
18
23
N: asintomática
17
21
Sexo
Edad
Mecanismo de transmisión
-Vertical
-Contacto sexual
Abuso sexual
-Parenteral o vertical
Transfusión sanguínea
Categoría clínica
Categoría inmunológica
1.
Sin inmunosupresión
25
32
2.
Inmunosupresión moderada
35
44
3.
Inmunosupresión severa
19
24
Menor a 5 años
40
50.5
5 a 10 años
22
28
Mayor a 10 años
17
21.5
ITIAN + IP
58
74
ITIAN + ITINN
20
25
ITIAN + IP + ITINN
1
1
Duración del tratamiento
Esquema de TARGA
Fuente: Base de datos
Elaborado por: Autores.
33
La tabla 4 muestra los pacientes incluidos en este estudio, 53% niños
fueron hombres y 47% mujeres, mostrando una relación hombre/mujer de
1.1 a 1. La mayor prevalencia por grupos de edad al empezar TARGA
fueron los menores de 5 años, correspondiendo al 85% de la población. El
principal mecanismo de transmisión fue el vertical, representado por el
95% de los casos. El mayor porcentaje de pacientes (29%) presentaron
síntomas leves, siendo por tanto la principal categoría clínica encontrada
la A. Sin embargo se evidenció similitud en el porcentaje alcanzado por
las cuatro categorías clínicas.
En la categoría N el principal hallazgo clínico fue linfadenopatía hallazgo
prevalente en el 56% de pacientes. Las asociaciones clínicas más
frecuentes en la categoría A fueron: linfadenopatía + dermatitis (17%),
seguida por linfadenopatía + infección recurrente o persistente de las vías
respiratorias superiores (28%). Las manifestaciones clínicas más
frecuentes en la categoría B fueron: candidiasis orofaríngea y episodio
único de neumonía con un porcentaje 28,57% para cada una.
La categoría clínica C tuvo como principales manifestaciones clínicas:
tuberculosis pulmonar en un 50% de los casos y neumonía grave en el
17% de pacientes. Para evaluar la categoría inmunológica se consideró el
contaje total de linfocitos T CD4 al inicio del tratamiento de acuerdo al
grupo
etáreo,
presentando
el
mayor
porcentaje
de
pacientes
inmunosupresión moderada (44%).
Dentro de los pacientes catalogados sin inmunosupresión, el 56% fueron
menores de 1 año.
34
Tabla 5. Distribución de fármacos antirretrovirales según grupo
farmacológico y tratamiento individualizado
Grupo
farmacológico
ITIAN + IP
ITIAN + ITINN
ITIAN +IP+ITINN
Total
Número de
pacientes
(n=79)
Tratamiento
descrito
Número de
pacientes
(n=79)
Porcentaje
(%)
AZT + 3TC +L/R
52
89.66
d4T +3TC+ L/R
1
1.72
DDI+3TC+L/R
5
8.62
AZT+3TC+EFV
16
80
AZT + 3TC + NFV
1
5
TDF + FCT + EFV
3
15
ABC + 3TC +EFV
1
100
58
20
1
n= 79
n= 79
ITIAN: Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos nucleósidos, ITINN: Inhibidores de la
transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos, IP: Inhibidores de la proteasa, AZT: Zidovudina,
3TC: Lamivudina, L/R: Lopinavir/Ritonavir, d4T: Estavudina, DDI: Didadosina, EFV: Efavirenz, NFV:
Nelfinavir, TDF: Tenofovir, FCT: Emtricitabina, ABC: Abacavir
Fuente: Base de datos
Elaborado por: Autores.
La tabla 5 muestra que al referirnos al esquema de TARGA utilizado, la
combinación más frecuente fue ITIAN + IP, en este grupo 89,5% recibe
como fármacos la combinación de Zidovudina (AZT), Lamivudina (3TC) y
lopinavir/ritonavir(L/R). El segundo esquema más utilizado fue la
combinación ITIAN + ITINN, siendo el esquema más empleado:
Zidovudina (AZT), Lamivudina (3TC) y Efavirenz (EFV), en tanto que solo
un paciente recibió la combinación: ITIANN + IP + ITINN, siendo los
fármacos incluidos en este esquema: Abacavir (ABC), Lamivudina (3TC) y
Efavirenz (EFV).
35
Tabla 6. Distribución del tratamiento antirretroviral según tiempo de
tratamiento y sexo
Sexo
Total
%
Tratamiento en
años
Hombres
(n=42)
%
Mujeres
(n=37)
%
1 año
5
11.9
7
18.9
12
15,19
2 años
5
11.9
4
10.8
9
11,39
3 años
8
19
3
8.1
11
13,92
4 años
6
14.2
2
5.4
8
10,13
5 años
4
9.5
2
5.4
6
7,59
6 años
3
7.1
3
8.1
6
7,59
7 años
1
2.3
2
5.4
3
3,80
8 años
3
7.1
2
5.4
5
6,33
9 años
2
4.76
0
0
2
2,53
10años
0
0
6
16.2
6
7,59
11años
1
2.3
3
8.1
4
5,06
12años
2
4.76
1
2.7
3
3,80
13años
1
2.3
2
5.4
3
3,80
14años
1
2.3
0
5.4
1
1,27
Total
42
100.00
37
100,00
79
100,00
Fuente: Base de datos
Elaborado por: Autores.
En la tabla 6 se muestra el promedio de tratamiento en toda la población,
que fue de 5 años (rango de 1 a 14 años de tratamiento antiretroviral). El
21.5% de pacientes estuvo expuesto a TARGA por un período mayor a 10
años. Sólo un paciente (1,27%), mantuvo un tratamiento de 14 años. El
15.2% presentó cambio de tratamiento, y de éstos el 25% de pacientes
mostró entre dos y tres cambios de esquema mientras recibían TARGA.
En relación a los hombres el tiempo de tratamiento predominante fue de 4
años mientras que en las mujeres fue de 10 años.
36
Tabla 7. Distribución de valores metabólicos según tiempo de
TARGA recibido
Menos de 5 años
Entre 5 a 10 años
Más de 10 años
(n=40)
(n=19)
(n=20)
Glicemia
82.6
82.4
80.4
Colesterol
149
163.5
141.7
Triglicéridos
113
136.2
116.8
HDL
51.7
55.8
49.8
LDL
90.8
98.4
88.9
AST
41.8
39.5
41.6
ALT
25.3
27.4
33.8
Total
n = 40
n = 19
n = 20
Fuente: Base de datos
Elaborado por: Autores
En la tabla 7 se evidencia que el incremento mayor se produce a nivel de
colesterol, triglicéridos, HDL y LDL, corroborando que el TARGA produce
mayores cambios a nivel de lípidos en pacientes que han recibido
esquemas terapéuticos por largo tiempo, en este caso se observa un
mayor incremento entre los 5 a 10 años de tratamiento, mientras que en
los tratamiento más cortos no se evidencia cambios representativos en
los valores de los metabolitos.
37
Tabla 8. Distribución de niveles de metabolitos en sangre después de
inicio de TARGA, según riesgo cardiovascular asociado
Hombres
Riesgo cardiovascular
Leve
Mujeres
Moder
Alto
Leve
Moderado
Alto
> P95
< P 75
P 75-95
> P95
236.6/ 12
138.2/ 18
188.8/ 13
222.6/ 11
≥ 200
< 170
170-199
≥ 200
298.3/ 7
86.8 / 25
169.8 / 10
238.3 / 5
≥ 200
< 150
150-200
≥ 200
38.4 / 8
65.8/ 13
51.3/ 21
38.3/ 8
< 40
>60
40-60
< 40
150.8/ 8
81/ 30
117.3/ 7
159.6/ 5
≥ 130
≤ 110
111-129
≥ 130
ado
Percentiles
< P 75
P 7595
Colesterol
total
[media
137.8/
14
187.7/
11
< 170
170199
99.5 /
22
173.8 /
8
< 150
150200
65.8 /
15
51.5 /
14
>60
40-60
84.9/
26
120.8/
3
≤ 110
111129
101 /
1
(mg/dl)/n]
Rango (mg/dl)
Triglicéridos
[media
(mg/dl)/n]
Rango (mg/dl)
Colesterol
HDL
[media
(mg/dl)/n]
Rango (mg/dl)
Colesterol
LDL
[media
(mg/dl)/n]
Rango (mg/dl)
Glicemia [media (mg/dl)/n]
Rango (mg/dl)
77.3 /
34
0
/
0
140-199
< 100
76.7/ 44
< 100
0
/
0
100-125
0
/
0
140-199
100125
Fuente: Base de datos y análisis según Integrated Guidelines for Cardiovascular Health and Risk
Reduction in Children and Adolescents from the National Heart, Lung and Blood Institute,
2014/American Diabetes Association, 2015
Elaborado por: autores
En la tabla 8 se muestra el incremento de riesgo cardiovascular en los
pacientes que reciben TARGA, manifestándose predominantemente en el
sexo femenino, siendo el riesgo cardiovascular leve el de mayor
prevalencia (53,7%). Por su mayor prevalencia se catalogaron como
factor de riesgo leve a los niveles séricos de colesterol total (40,5%),
triglicéridos (59,5%) y colesterol LDL (70,8%), en tanto que los niveles de
38
HDL se encasillaron en el rango moderado con una prevalencia de 44,3%.
El nivel de glicemia mostró riesgo leve presentándose solo en un
paciente.
39
CAPITULO V
DISCUSIÓN
5.1. Sobre los datos sociodemográficos analizados:
En la tabla número 2, NO se evidencia diferencia en cuanto al sexo en la
población estudiada, afectando al 53% de hombres y 47% de mujeres,
dato que concuerda con la distribución por edades en niños menores de
12 años a nivel nacional, con un porcentaje de hombres del 51% y
mujeres de 49%. Además, el grupo más representativo son los menores
de 5 años, que corresponden al 84,8% de los participantes.
La distribución de pacientes en cuanto a la categoría clínica fue muy
amplia, sin mostrar diferencia significativa entre ellas. La categoría clínica
es un indicador del estado de progresión de la enfermedad por VIH. Por lo
tanto, mientras más severos son los síntomas, se considera que el curso
de la enfermedad es más prolongado. Sin embargo,
el curso de la
infección por VIH varía de persona a persona, dependiendo de factores
propios del virus o del hospedero. Esta gran variabilidad explica el hecho
de la diferencia existente con otros estudios, ya que no se puede predecir
el comportamiento específico del virus, ni la respuesta inmunológica de
cada paciente. Otro factor que puede afectar este resultado es el hecho
de que se tomó como referencia la sintomatología de debut de cada
paciente sin TARGA, lo que condiciona menor control de la enfermedad.
Dentro de los hallazgos clínicos específicos, se encontró linfadenopatía
presente en el 56% de los casos, lo que sugiere este signo como predictor
de infección por VIH sobre todo en los pacientes de riesgo. La
manifestación clínica más frecuente en la categoría clínica C, fue la
tuberculosis pulmonar, presente en el 50% de pacientes. Estos datos
40
indican una asociación alta entre VIH y tuberculosis en pacientes con
sintomatología severa.
La coinfección tuberculosis-VIH tiene un alto impacto (41%), ya que la
tuberculosis aumenta la carga viral y acelera la progresión de infección
por VIH a SIDA. La Guía vigente en nuestro país para manejo de niños
con VIH (2012), señala que la mortalidad por tuberculosis es nueve veces
mayor en personas con coinfección con VIH que la observada en aquellos
que solo sufren tuberculosis, siendo este hallazgo clínico relevante en
esta población como predictor de mortalidad.
En cuanto al régimen más utilizado, la combinación ITIAN más IP fue la
más prevalente (74%), dato que contrasta con otros estudios, en los que
la incidencia de esta combinación es menor (57.3%). Esta diferencia
puede deberse a que este esquema constituye una recomendación de
segunda línea para inicio de TARGA. La elección de este esquema se
explica por la baja disponibilidad en nuestro país de ITINN en
presentaciones pediátricas. Además, esta asociación por incluir dentro de
su esquema IP, que son los fármacos más relacionados con la alteración
en el perfil de lípidos, es el principal factor implicado en el aumento de los
niveles séricos de colesterol total, triglicéridos y colesterol LDL, como lo
corroboran distintas series.
La combinación de fármacos más utilizada dentro de este esquema fue la
de
2
ITIAN
(Zidovudina
AZT,
+
Lamivudina
3TC)
+
2
IP:
Lopinavir/Ritonavir, asociación presente en el 89.6% de pacientes. El
esquema TARGA empleado en este estudio incluye 4 fármacos, porque la
combinación de Ritonavir con otro IP tiene un efecto como potenciador
farmacocinético,
lo
que
incrementa
de
manera
significativa
la
concentración plasmática del fármaco, disminuyendo tanto la replicación
viral como la concentración del virus en los diferentes tejidos, es decir,
incrementa la eficacia del fármaco sin incrementar costos, lo que
constituye un beneficio adicional del tratamiento. Se ha demostrado que
los ITINN también tienen un rol en el incremento de lípidos sanguíneos.
En el presente estudio la inclusión de ITINN en el esquema de TARGA
41
representó el 26.6% de pacientes, hecho que sumado a la alta
prevalencia de IP en el esquema de inicio de TARGA (74%), incrementa
aún más el efecto hiperlipemiante.
En la tabla número 1, se evidencia diferencia estadísticamente
significativa en el incremento del perfil metabólico de los participantes
antes y después del inicio de TARGA. Los metabolitos afectados fueron la
glicemia, el colesterol total, triglicéridos, colesterol HDL, colesterol LDL y
alanino aminotransferasa.
El patrón predominante fue un incremento del colesterol total (62%),
seguido de hipertrigliceridemia (36.5%), e incremento de los niveles de
LDL (28%) y HDL (25%), resultados que concuerdan con las diferentes
series. La asociación de hipertrigliceridemia más elevación del colesterol
LDL conllevan un alto potencial aterogénico. Por otro lado, se confiere al
incremento del colesterol HDL un efecto protector para enfermedad
cardiovascular, como lo demuestran varios autores.
5.2. Sobre la alteración en el metabolismo de la glucosa
Una variedad de desórdenes del metabolismo de la glucosa han sido
asociados al uso de TARGA en pacientes VIH que incluyen: glicemia
alterada en ayunas, intolerancia a la glucosa y DM. Diferentes series
reportan una prevalencia de hiperglicemia asociada a TARGA entre 1% a
6% de pacientes infectados por VIH tratados principalmente con un
régimen que contenga IP. En muchos pacientes con este esquema se ha
encontrado además resistencia a la insulina, sin diabetes franca que
puede estar presente hasta en el 8-10% de pacientes.
Un estudio señala que tanto los IP como los ITIAN se asocian con
resistencia a la insulina a través de la inhibición del transportador de
glucosa transmembrana regulador de insulina.
La alteración de este
mecanismo produce dificultad de los tejidos periféricos sobre todo
muscular y adiposo para utilizar la glucosa debido a la actividad
disminuida de la insulina. Se ha comunicado que el tratamiento con un IP
42
por más de 4 semanas provoca un incremento de los niveles de glucemia
y una reducción de la sensibilidad a la insulina en un 20% de los casos.
Entre los IP que se asocia de manera significativa a un riesgo combinado
de diabetes mellitus e hiperglucemia, se encuentra el Ritonavir, fármaco
predominante en este estudio.
Otro mecanismo presente en personas con VIH tratados con TARGA, se
relaciona con el incremento de la grasa visceral y disminución de la grasa
subcutánea, generando ambos mecanismos incremento de ácidos grasos
libres circulantes, probable mecanismo de la resistencia a la insulina.
También se han descrito cambios en la acción de la leptina, hormona que
tiene un rol en la distribución de la grasa corporal. Otras hormonas
producidas en la célula adiposa y que han sido implicadas en la
redistribución de la grasa corporal son: la resistina, el factor de
crecimiento parecido a la insulina (IGF), la visfatina (hormonas
recientemente descritas), la interleucina-6 y el factor de necrosis tumoral
alfa. Estudios longitudinales revelan que la resistencia a la insulina
precede, generalmente, a la lipodistrofia.
Se postula que en pacientes que no reciben IP, la resistencia a la insulina
puede ser el resultado de la propia infección por VIH, por un efecto directo
del virus sobre la función de las células beta pancreáticas o la secreción
de insulina.
Si bien en el presente estudio el inicio de TARGA produjo una diferencia
estadísticamente significativa entre la glicemia pre y postratamiento, sólo
en un paciente (1,26%) se evidenció alteración leve de la glicemia en
ayunas, sin encontrarse casos con intolerancia a los hidratos de carbono
(glicemia mayor a 126 mg/dL), ni en el límite crítico aceptado como
diagnóstico de diabetes mellitus (glicemia mayor a 200 mg/dL).
Estos resultados pueden deberse a que la población de estudio en su
mayoría son menores de 5 años y por lo tanto la prevalencia de
43
hiperglucemia y diabetes es baja comparada con niños de mayor edad,
sin contar tampoco con estadísticas relacionadas a nivel país. Pese a los
hallazgos NO se puede descartar del todo la existencia de algún tipo de
alteración en el metabolismo de la glucosa ya que en este estudio NO se
valoró mediante ningún método de laboratorio la resistencia a la insulina
que incluso suele ser más prevalente que la hiperglicemia en este grupo
de pacientes.
No se valoró mediante ninguna técnica de imagen disponible la
composición de la grasa corporal en los participantes, hallazgo que podría
ser un factor adicional para desarrollo de resistencia a la insulina. Pese a
que
la
mayor
asociación
en
la
población
de
estudio
fue
Lopinavir/Ritonavir, no se evidenció mayor prevalencia de hiperglicemia
como consecuencia de esta combinación farmacológica, que ha
demostrado
mayor
eficacia
por
su
efecto
como
potenciador
farmacocinético sobre todo en países de ingresos bajos como el nuestro,
sin incrementar costos.
Es importante indicar que no se consideraron otros factores de riesgo
asociados a hiperglicemia y diabetes como: antecedentes familiares de
diabetes, nivel de actividad física, índice de masa corporal e hipertensión
arterial. Por este motivo, se utilizó
adicionalmente, el coeficiente de
determinación como recurso estadístico para explicar la posible
asociación con otros factores, valor que corresponde al 18% de los
pacientes, lo que nos deja un 82% de posibilidades de que la alteración
sea debido a eventos no relacionados con inicio de TARGA, dato que
corrobora un pobre impacto de la elevación de la glicemia en este estudio
(Tabla 3).
5.3. Sobre la alteración en el metabolismo de los lípidos
La hiperlipidemia puede ser explicada por varios mecanismos: efectos de
la infección viral, recuperación nutricional, acciones adversas de los
antirretrovirales y cambios inducidos por la aparición de la lipodistrofia.
44
La infección por VIH asintomática se asocia con una disminución
temprana en las concentraciones plasmáticas de colesterol de alta
densidad (HDL). La progresión hacia enfermedad sintomática y a
síndrome
de
inmunodeficiencia
adquirida
(SIDA)
causa
mayor
disminución del colesterol HDL, disminución del colesterol total, elevación
de triglicéridos y acumulación de las subclases pequeñas y densas de las
LDL. Los niveles de colesterol HDL son menores en pacientes con
cuentas bajas de linfocitos CD4.
La hipertrigliceridemia se debe a
disminución de la actividad de la lipasa liproteica, debido al acúmulo
sanguíneo de sus inhibidores (ej. ácidos grasos). La producción hepática
de lipoproteínas es anormalmente baja, hecho que limita la severidad de
la hipertrigliceridemia.
Una vez iniciada la TARGA, se produce recuperación del peso y del
estado de nutrición. Como resultado, la producción hepática de
lipoproteínas aumenta. Por ello, las concentraciones de los lípidos
sanguíneos regresan a las concentraciones previas a la infección. Este
hecho explica la razón por la que diversos estudios han sobreestimado la
magnitud de los efectos adversos del tratamiento al no contar con valores
de lípidos antes de producirse la infección y antes y después del inicio de
TARGA. En este estudio se consideraron las cifras de lípidos al iniciar
TARGA y al final del período de estudio. Teniendo en cuenta este hecho
normal en la evolución de la infección por VIH, se pudo sobreestimar el
incremento de lípidos ya que no se valoró la fase de recuperación
asociada a inicio de TARGA.
En cuanto al efecto hiperlipemiante propio del inicio de TARGA, los
estudios demuestran que los esquemas que contienen un IP tienen mayor
impacto en la producción de este efecto, observándose pocos días
después del inicio del tratamiento. Su prevalencia varía de acuerdo con
diferentes autores, existiendo
múltiples factores que determinan su
frecuencia. Entre ellos están el tiempo de administración, la presencia de
lipodistrofia, los valores de corte usados y alteraciones preexistentes en el
45
perfil de lípidos. Dentro de los IP, el ritonavir es el que tiene mayor efecto
hiperlipemiante. También se han asociado a los ITIAN como fármacos con
potencial hiperlipemiante en pacientes que reciben TARGA, siendo la
estavudina la de mayor efecto sobre los niveles de colesterol y
triglicéridos. El poder hiperlipemiante de los ITIAN es mayor en presencia
de lipodistrofia.
Los efectos que se han observado a nivel molecular en relación al cambio
en el perfil lipídico producido por los IPs, se relacionan con la
sobreproducción de partículas VLDL por el hígado (los IPs estimulan la
producción de lipoproteínas a nivel hepático), debido a una menor
degradación de apolipoproteína B-100, proteína principal de las
lipoproteínas ricas en triglicéridos (ej. VLDL). Los IPs inhiben la
degradación proteasomal de la apolipoproteína B naciente. Además los
IPs activan diversos genes lipogénicos en el hígado regulados por la
proteína de unión a los elementos reguladores del esterol. Por otro lado,
la mejoría en el estado nutricional y la hiperinsulinemia contribuyen a la
activación de esta vía metabólica. Otro mecanismo implicado, es la
inhibición de la actividad de la lipasa lipoproteica y de la lipasa hepática;
ambas son responsables de la eliminación de las lipoproteínas ricas en
triglicéridos. El mecanismo molecular de esta acción se desconoce,
pudiendo ser la resistencia a la insulina, el aumento de la concentración
de ácidos grasos circulantes (propio de la lipodistrofia) son posibles
mecanismos. Además, los niveles bajos de colesterol HDL se explican por
la menor actividad de la lipasa lipoproteica, enzima responsable de un
porcentaje importante de la síntesis de las HDL. Además, si existen
niveles altos de triglicéridos, la hipertrigliceridemia por sí misma es causa
de colesterol HDL bajo (por aumento de depuración de la HDL
enriquecidas en triglicéridos).
Los ITINN no se han asociado a hiperlipidemia a menos que confluya
como factor adicional la lipodistrofia. Por ello es frecuente
sustituyan IPs por ITINNs para el manejo de la dislipidemia.
46
que se
Los factores identificados como predictores de dislipidemia varían
notablemente entre los estudios. Los más comunes son carga viral baja,
CD4 altos, sujetos con recuperación nutricional, preexistencia de
dislipidemia,
diabetes
y
la
lipodistrofia.
Se
ha
encontrado
hipertrigliceridemia en pacientes tratados con IP en ausencia de
resistencia a insulina. La dislipidemia no es específica de pacientes con
VIH, ya que también se observa en voluntarios sanos que reciben IPs.
Dentro de los factores estudiados que contribuyen a la aparición de
dislipidemia se encuentra la asociación de IPs más ITIAN, siendo el uso
de lopinavir/ritonavir el más prevalente (73,4%). No se evaluaron otros
factores predictores de dislipidemia como la presencia de lipodistrofia,
carga viral, nivel de linfocitos TCD4 o sujetos en recuperación nutricional.
Tampoco se consideraron otras variables que pueden influir en la
aparición de hiperlipidemia como valoración antropométrica de los
pacientes, tipo de dieta, nivel de actividad física. Por ello, con el fin de
controlar estas variables adicionales, se tomó como recurso estadístico la
aplicación del coeficiente de determinación, que nos permite explicar la
magnitud de la relación, con lo que es posible establecer que el 63% de
los resultados obtenidos se deben al inicio de TARGA, quedando un 37 %
de los efectos asociados a otros factores (Tabla 5).
Pese a la alteración en el perfil de lípidos encontrada en este estudio, no
se inició tratamiento hipolipemiante por varias razones: ningún paciente
presentó colesterol LDL mayor a 190 mg/dl que es el límite considerado
para intervención farmacológica y es la lipoproteína blanco del
tratamiento; tampoco se evaluaron factores de riesgo cardiovascular
adicionales como indicadores para inicio de tratamiento. Además, en un
contexto general, ante la presencia de un efecto adverso asociado a
terapia farmacológica, la indicación sería la retirada del fármaco, no así
cuando se trata de un medicamento esencial como lo es la TARGA en el
que los beneficios superan los potenciales efectos asociados a la terapia.
Tampoco se valoró si se produjo una intervención primaria en los
pacientes con hiperlipidemia en cuanto a la modificación del estilo de vida
47
(dieta con una ingesta diaria de colesterol menor a 200 mg/dl al día y
ejercicio aérobico), ya que sólo se tomaron como variables los valores de
metabolitos al inicio de TARGA y al final del estudio, sin considerar estos
cambios en el transcurso, por el diseño del estudio.
En los casos de dislipidemia asociada a IPs caben varias posibilidades. Si
la infección por VIH está bien controlada y la dislipidemia no es muy
acusada probablemente lo mejor es mantener el tratamiento y aconsejar
dieta baja en lípidos y ejercicio aeróbico que constituye el primer paso en
el manejo de la dislipidemia, siempre y cuando estas recomendaciones
sean adecuadas para el paciente ya que existen pacientes VIH
con
afectación importante de su estado nutricional. Si el control de la infección
por el VIH es subóptimo o la dislipidemia es intensa y difícil de corregir se
aconseja sustituir el IP por un medicamento de otro grupo, siendo una
buena alternativa efavirenz o nevirapina (ITINN), tenofovir o abacavir
(ITIAN).
Adicionalmente, se debe tener en cuenta que la suma de fármacos
hipolipemiantes, incrementa la complejidad y toxicidad del tratamiento, ya
que las estatinas al igual que los IP usan el citocromo p-450 para su
metabolismo.
Pese a que existen recomendaciones definidas, los pacientes VIH que
reciben TARGA, deben ser evaluados de manera individualizada a fin de
tomar las decisiones adecuadas ante la presencia de complicaciones
metabólicas relacionadas con el metabolismo de los lípidos.
5.4. Sobre la alteración en el metabolismo hepático
La hipertransaminemia y hepatotoxicidad se han asociado con la mayoría
de agentes antiretrovirales, pese a que inicialmente se la relacionó con los
inhibidores de la proteasa, variando de acuerdo al tipo de droga utilizada.
Diversos autores indican que la evaluación inicial antes del inicio de
TARGA debe incluir: enzimas hepáticas y screening para hepatitis A, B o
C ya que su coexistencia empeora el pronóstico. En este contexto
48
también se deben considerar ciertas infecciones oportunistas que afectan
al hígado como citomegalovirus, bartonella, histoplasmosis, cryptococosis,
tuberculosis o linfoma; o drogas con potencial hepatotóxico, asociaciones
ausentes en este estudio.
Existe una amplia variabilidad en los criterios para categorizar la
severidad de la hepatotoxicidad, siendo el más aceptado, la elevación de
las transaminasas 3 o 4 veces sobre el valor aceptado como normal
durante el TARV. Siguiendo este lineamiento, en este estudio sólo 2
pacientes presentaron hipertransaminemia en el rango descrito como
hepatotóxico, sin requerir en ningún caso modificación de la terapia
debido a esta causa.
El presente estudio demostró efectos significativos de la TARGA sobre la
alanina aminotransferasa (ALT), afectando al 7,6% de pacientes
(hipertransaminemia leve). Varios estudios demuestran elevación de las
enzimas hepáticas con una incidencia que oscila entre el 6 y 30%,
diferencia asociada al tipo de fármaco. Se puede atribuir la baja
prevalencia de hipertransaminemia en este estudio a que NO se encontró
en ningún paciente nevirapina como asociación farmacológica, que es la
principal droga asociada con hepatotoxicidad con un OR de 4,17.
En este estudio, la causa por la que se evidenció un incremento
significativo de ALT, puede estar en relación a que esta enzima es un
marcador más específico de daño hepático que la AST. Además, esta
diferencia puede ser el resultado de la vía metabólica que usan los
antiretrovirales, que es la del citocromo p-450 pudiendo actuar mediante
activación o inhibición de esta vía enzimática lo que puede incrementar o
disminuir los niveles farmacológicos de antiretrovirales, incrementando su
toxicidad o disminuyendo su eficacia hecho asociado principalmente al
uso de IPs en nuestra serie.
Otro mecanismo implicado en hipertransaminemia y hepatotoxicidad, es la
toxicidad mitocondrial. Los ITIAN pueden producir daño mitocondrial de
49
forma directa inhibiendo la polimerasa gamma (enzima presente en la
matriz mitocondrial), fundamental en la replicación del ADN mitocondrial.
Los ITINN, a pesar de no tener efectos en la polimerasa gamma, pueden
producir daño mitocondrial debido a su interacción con los mecanismos
de apoptosis.
En cuanto al tipo de fármaco empleado y su asociación con
hipertransaminemia, se puede relacionar este hallazgo al inicio de TARGA
con lopinavir/ritonavir, asociación farmacológica que es frecuente en la
mayoría de pacientes de este estudio. También se ha evidenciado
transaminitis y hepatotoxicidad con uso de ITINN, asociación también
presente en nuestra serie.
Las formas más severas de hepatotoxicidad se manifiestan como
reacciones de hipersensibilidad a nevirapina o abacavir, que usualmente
ocurren dentro de las 6 primeras semanas de tratamiento y se expresan
clínicamente con elevación de las enzimas hepáticas, combinadas con
eosinofilia, fiebre, rash y molestias gastrointestinales. Ningún paciente
incluido en este estudio, presentó síntomas enmarcados dentro de este
contexto clínico.
En este estudio no se evaluaron reacciones tempranas asociadas a inicio
de TARGA. Pese a que se demostró significancia estadística en la
elevación de la ALT, en ausencia de síntomas, hipersensibilidad o
hiperlactatemia, se sugiere la suspensión de TARGA solo si la elevación
anormal de las pruebas exceden diez veces los límites normales, siendo
importante descartar daño hepático por hepatitis aguda. En este estudio
no se encontró asociación de transaminitis con hepatitis en ningún
paciente.
Se considera a la hipertransaminemia y hepatotoxicidad como las
principales causas para suspensión de TARGA. En este estudio ningún
paciente presentó hipertransaminemia grave, sin requerir suspensión de
la terapia por esta causa.
50
5.5. Sobre la alteración metabólica y años de tratamiento
En la tabla 6, se muestra el rango de tratamiento de los pacientes que
oscila entre 1 a 14 años, siendo la media 5 años, con una mayor
prevalencia en este grupo de 3 años de tratamiento. El rango de
tratamiento es amplio debido a que la población tuvo una distribución no
paramétrica. El 21.5% de los participantes tuvieron un tratamiento
prolongado igual o mayor a 10 años, destacando en este grupo las
mujeres superando ampliamente a los hombres (80% mujeres versus
20% hombres). Esta diferencia se encuentra marcada principalmente por
la adherencia al tratamiento que por factores emocionales y psicosociales
aseguran un mayor cumplimiento en el género femenino. Además por
tratarse de adolescentes, implica un mayor entendimiento de su
enfermedad y compromiso en el cumplimiento.
Se evidencia que el 57,9% de los pacientes han recibido tratamiento por
menos de 5 años, si bien, los efectos metabólicos son más importantes en
aquellos que reciben tratamiento durante 5 a 10 años, a excepción de la
alanino aminotransferasa cuyo incremento es predominante en quienes
reciben TARGA por 10 años o más, si bien los valores se pueden
considerar dentro del rango de normalidad.
La prevalencia marcada de efectos metabólicos en el grupo de 5 a 10
años de tratamiento puede estar en relación al patrón fisiológico de
incremento de lípidos en niños, siendo los niveles muy bajos en recién
nacidos, con un incremento progresivo hasta los 6 meses y una
estabilización a los 2 años, permaneciendo niveles constantes hasta los
10 años, momento en el que se produce una disminución transitoria, para
incrementar nuevamente hacia el final de la pubertad, por influencia
hormonal.
En diversos estudios se ha observado asociación estadísticamente
significativa entre la edad de inicio de TARGA y el riesgo de desarrollar
hipercolesterolemia, siendo el grupo más propenso aquellos pacientes
entre los 10 y 15 años de edad, hecho que coincide con el inicio de la
pubertad. En este estudio no se encuentra asociación clínica significativa
51
al respecto, porque la mayoría de pacientes tienen un tratamiento menor
a 5 años.
5.6. Sobre el efecto cardiovascular:
En los pacientes infectados por HIV el compromiso cardiovascular está
mediado por los factores de riesgo tradicionales (edad, hipertensión
arterial, diabetes mellitus), sumados a los efectos directos del virus, la
respuesta inmunológica del huésped y la terapia antirretroviral. Esto
provoca un aumento del riesgo cardiovascular en pacientes infectados en
relación a la población general.
El tratamiento antiretroviral produce supresión de la replicación del virus
reduciendo el riesgo de enfermedad cardiovascular, pero también se
asocia con toxicidad variable que puede incluir alteraciones lipídicas,
insulino resistencia, inflamación, disfunción plaquetaria e injuria vascular.
Existen varios mecanismos implicados en la enfermedad cardíaca
relacionada con el virus: toxicidad directa por el virus, infecciones
oportunistas, respuesta inmune a la infección viral, cardiotoxicidad por
drogas, deficiencias nutricionales, inmunosupresión prolongada. Las
células cardíacas pueden actuar como reservorio del virus por extensos
períodos, aún luego del tratamiento antirretroviral, induciendo una
liberación crónica de citoquinas citotóxicas (factor de necrosis tumoral α,
interleuquina 1, 6, 10 y endotelina1), que causan daño progresivo del
tejido produciendo miocardiopatía.
Las infecciones secundarias a la inmunosupresión por el HIV pueden
causar daño cardíaco, como por ejemplo: miocardiopatía (toxoplasma
gondii, citomegalovirus, coxsackie, Epstein barr y adenovirus), derrame
pericárdico (Bacterias: Staphylococcus, Streptococcus, Proteus, Nocardia,
Pseudomonas,
Klebsiella,
Enterococcus,
52
Listeria,
Mycobacterias:
Mycobacterium
tuberculosis,
Mycobacterium
avium
intracellulare,
Mycobacterium kansaii, Virus: HIV, herpes simplex 1 y 2, citomegalovirus,
otros patógenos: criptococcus, toxoplasma, histoplasma). Los anticuerpos
cardiacos específicos (anticuerpo anti α miosina), han sido reportados en
más del 30% de los pacientes con miocardiopatía por HIV. Estos
hallazgos sugieren que la autoinmunidad es en parte responsable de la
enfermedad cardíaca relacionada al virus, y que los anticuerpos podrían
ser marcadores de disfunción ventricular izquierda.
Muchas de las alteraciones cardíacas observadas en pacientes HIV son
secundarias a la terapia antiretroviral. Los análogos de la timidina
(zidovudina y estavudina) y la didanosina se asocian con destrucción
difusa de la ultraestructura mitocondrial y con la inhibición de la
replicación del ADN mitocondrial. La acidosis láctica producida por la
disfunción mitocondrial empeora la función de las células miocárdicas. La
introducción de la TARGA, se ha asociado a lipodistrofia/lipoatrofia,
hiperlipidemia, insulino resistencia y consiguiente aumento de las
complicaciones cardiovasculares. Este efecto se debe a la similitud de la
región catalítica de la HIV proteasa (blanco de los inhibidores de las
proteasas (IP) con dos proteínas humanas que regulan el metabolismo de
los lípidos: la proteína 1 ligadora del ácido retinoico citoplasmático
(CRABP-1) y la proteína relacionada con el receptor de lipoproteína de
baja densidad (LRP).
La relación entre el grado de insulino resistencia y los niveles del receptor
soluble del TNF α sugiere que un estímulo inflamatorio contribuiría al
desarrollo de lipodistrofia asociada al HIV. Se ha sugerido que la
lipodistrofia también puede relacionarse con el disbalance del sistema
inmune que permanece aún luego del inicio de la triple terapia.
La desnutrición es común en los pacientes con HIV, especialmente en
estadios avanzados de la enfermedad, lo que contribuye a aumentar el
riego de disfunción ventricular. Se ha observado deficiencia de
53
oligoelementos, selenio, vitamina B12, carnitina, hormona de crecimiento,
hormonas tiroideas, todas asociadas al desarrollo de miocardiopatías.
No se conoce a ciencia cierta el riesgo cardiovascular en niños VIH que
reciben TARGA. La alta prevalencia de los efectos metabólicos asociados
a TARGA, en particular el incremento en el perfil lipídico en niños con
diagnóstico de VIH tiene una implicación importante en el incremento del
riesgo cardiovascular a largo plazo, como lo demuestran las diferentes
series, con una prevalencia que oscila entre el 51% al 75% .
Si bien se reconoce al inicio de TARGA que contiene en su esquema IP
como principal factor hiperlipemiante, cabe destacar que en las primeras
fases de infección por VIH cuando los pacientes se hallan completamente
asintomáticos, puede producirse una disminución del colesterol HDL.
Años
más
tarde
cuando
aparecen
las
manifestaciones
clínicas
relacionadas con el VIH, se observa incremento de triglicéridos y
colesterol LDL, que constituyen alteraciones proaterogénicas.
Un factor importante para considerar la valoración de lípidos en niños, es
su precisión en predecir resultados en el adulto, mostrando diversos
estudios odds ratio de colesterol no HDL y colesterol LDL para el
desarrollo de dislipidemia en edad adulta sobre la base de los niveles de
la infancia de 4,4 y 3,4 respectivamente. Aproximadamente la mitad de los
niños con niveles de lípidos sobre el percentil 75 en la infancia, tendrán
lípidos elevados en la vida adulta, con el consiguiente riesgo
cardiovascular asociado.
La demostración del poder aterogénico del colesterol LDL se observa en
pacientes con hipercolesterolemia familiar en quienes se produce
aterosclerosis difusa acelerada y prematura aún en ausencia de todos los
demás factores de riesgo cardiovascular. En este estudio, la alteración de
colesterol LDL fue la que tuvo mayor impacto en cuanto a riesgo
cardiovascular, presentándose en un 70,8% de pacientes con grado de
afectación leve, seguido de alteración del nivel de triglicéridos y de
colesterol. Sin embargo no se demostraron lesiones aterogénicas
asociadas a incremento de colesterol LDL.
54
Si bien estos resultados catalogan a nuestra población como de riesgo
cardiovascular leve, hay estudios que indican que los pacientes VIH que
reciben
TARGA
deben
ser
catalogados
como
de
alto
riesgo
cardiovascular, por todos los factores concurrentes en este tipo de
pacientes.
En cuanto al incremento, también importante en el nivel de colesterol HDL
que corresponde al 44,3% de los pacientes de nuestra serie, este
hallazgo es catalogado como factor protector para riesgo cardiovascular.
Este incremento fue más prevalente en mujeres, hecho que se explica por
la tendencia natural que tiene el sexo femenino (factores genéticos y
hormonales), a incrementar sus niveles de colesterol con la edad, con un
pico en la pubertad, momento en el que se produce un incremento
importante en el perfil de lípidos, con diferencias marcadas por el sexo,
teniendo las mujeres al final de la pubertad 10 mg/dl más que los varones.
El presente estudio nos permitió clasificar el riesgo cardiovascular de la
población en base a la alteración del nivel de lípidos y glucemia. Sin
embargo dentro de las limitaciones encontradas al analizar los datos, se
evidenció que no se valoraron factores de riesgo cardiovascular
adicionales importantes en este grupo como son: composición corporal
(peso, talla, índice de masa corporal o valoración antropométrica), tipo de
alimentación, nivel de actividad física, obesidad, historia familiar de
dislipidemia
o
enfermedad
cardiovascular
prematura
y
síndrome
metabólico. Tampoco se evaluaron factores concurrentes propios de
pacientes con infección por VIH y que pueden influir en el riesgo
cardiovascular como infecciones oportunistas, respuesta inmune a la
infección viral mediante contaje de linfocitos TCD4, presencia de
lipodistrofia, cardiotoxicidad por drogas y deficiencias nutricionales.
Ante la evidencia, y pese a las limitaciones del estudio, la alteración del
perfil lipídico y de la glicemia, nos proporciona una idea general del riesgo
de enfermedad cardiovascular de estos pacientes en función de las
variables estudiadas, que nos pueden servir para orientar nuestra
decisión terapéutica (Tabla 9). A estos factores se debe sumar el efecto
55
adicional de los análogos de timidina como la zidovudina (fármaco
empleado en el 89,6% de pacientes) como potenciador de las
alteraciones cardíacas.
56
5.7. Conclusiones
1. En los pacientes menores de 18 años con TARGA se observó un
incremento
de
colesterol,
triglicéridos,
HDL,
LDL
y
ALT
estadísticamente significativo.
2. Los IPs producen aumento de metabolitos derivados de los lípidos.
3. Se presentan valores estadísticamente significativos en pacientes
menores de 18 años con TARGA en el aumento de ALT.
4. En el 24% de pacientes menores de 18 años con TARGA presento
un riesgo cardiovascular alto y el 57.3% riesgo cardiovascular bajo
57
5.8. Recomendaciones
1. En todo paciente que recibe TARGA debe realizarse un perfil
metabólico previamente y otro posterior al inicio del tratamiento,
con una regularidad entre 3 a 6 meses.
2. Se debe analizar combinaciones terapéuticas diferentes para evitar
los efectos metabólicos como es en el caso de los IPs, se puede
utilizar el abacavir que es un ITIAN que produce descenso de
lípidos.
3. Es importante evaluar perfil hepático previo al inicio de tratamiento,
realizar controles periódicos y reevaluación del tratamiento en caso
de afectación severa.
4. Se recomienda en todos los pacientes como medidas iniciales
modificación en el estilo de vida, baja ingesta de lípidos y actividad
física aeróbica, además en los pacientes con riesgo cardiovascular
alto la realización de un ecocardiograma para medir espesor y
rigidez de capa intima de la carótida como predictor de eventos
cardiovasculares.
58
Tabla 9. Correlación de Objetivos, Resultados, Conclusiones y Recomendaciones
Objetivos
Resultados
Conclusiones
Recomendaciones
General : Determinar la
relación existente entre el
inicio de TARGA y aparición
de alteraciones metabólicas
en pacientes menores de 18
años que reciben más de tres
meses de tratamiento en el
Servicio de Infectología del
Hospital Pediátrico Baca Ortiz
en el periodo enero 2000 –
julio 2014
Hay incremento predominantemente en
el nivel de lípidos, siendo el metabolito
más afectado el colesterol, seguido por el
nivel de triglicéridos y colesterol LDL. En
este orden de importancia, se constató
además incremento del nivel de colesterol
HDL.
También
hubo
significancia
estadística en el incremento de glicemia
antes y después de inicio de TARGA,
mostrando un paciente alteración leve en
la glicemia basal (101 mg/dl). En cuanto a
la función hepática se evidenció diferencia
estadísticamente significativa entre la
preexposición y postexposición a TARGA
en el nivel de alanino aminotransferasa,
no así en los niveles de aspartato
aminotransferasa. Por tanto los valores
estadísticamente
significativos
representan a colesterol, triglicéridos,
HDL, LDL y ALT.
Existe
diferencia
estadísticamente
significativa en el nivel de glicemia, colesterol
total, triglicéridos, colesterol LDL, colesterol
HDL y ALT después del inicio de TARGA,
siendo el patrón de incremento de lípidos
predominante
hipercolesterolemia
más
hipertrigliceridemia y elevación de colesterol
LDL.
En todo paciente que recibe TARGA debe
realizarse un perfil metabólico previamente y
otro posterior al inicio del tratamiento, con
una regularidad entre 3 a 6 meses.
Describir las características
epidemiológicas de esta
población como edad, sexo,
mecanismo de trasmisión,
categoría clínica e
inmunológica, duración de
Al referirnos al esquema de TARGA
utilizado, la combinación más frecuente
fue ITIAN + IP, en este grupo 89,5% recibe
como fármacos la combinación de
Zidovudina (AZT), Lamivudina (3TC) y
Lopinavir/Ritonavir(L/R).
El
segundo
Los IPs producen aumento de metabolitos
derivados de los lípidos.
Se debe analizar combinaciones terapéuticas
diferentes para evitar los efectos metabólicos
como es en el caso de los IPs, se puede
utilizar el abacavir que es un ITIAN que
produce descenso de lípidos
59
tratamiento antirretroviral y
esquema TARGA utilizado
esquema más utilizado fue la combinación
ITIAN + ITINN, siendo el esquema más
empleado: Zidovudina (AZT), Lamivudina
(3TC) y Efavirenz (EFV), en tanto que solo
un paciente recibió la
combinación:
ITIANN + IP + ITINN, siendo los fármacos
incluidos en este esquema: Abacavir
(ABC), Lamivudina (3TC) y Efavirenz (EFV).
Identificar la existencia de
efectos adversos metabólicos
asociados a mayor tiempo de
exposición a TARGA
El promedio de tratamiento en toda la
población, fue de 5 años (rango de 1 a 14
años de tratamiento antiretroviral). El
21.5% de pacientes estuvo expuesto a
TARGA por un período mayor a 10 años.
Sólo un paciente (1,27%), mantuvo un
tratamiento de 14 años. El 7,6% de
pacientes con TARGA mayor a 10 años
presentó elevación leve de ALT. El 15.2%
presentó cambio de tratamiento, y de
éstos el 25% de pacientes mostró entre
dos y tres cambios de esquema mientras
recibían TARGA. En relación a los hombres
el tiempo de tratamiento predominante
fue de 4 años mientras que en las mujeres
fue de 10 años.
Clasificar el grado de riesgo
cardiovascular presente en
esta población
El incremento de riesgo cardiovascular en
los pacientes que reciben TARGA se
manifestó predominantemente en el sexo
femenino, siendo el riesgo cardiovascular
leve el de mayor prevalencia (53,7%). Por
su mayor prevalencia se catalogaron como
factor de riesgo leve a los niveles séricos
En 7,6% de pacientes menores de 18 años con
TARGA hay aumento no significativo de ALT.
Es importante evaluar el perfil hepático
previo al inicio de tratamiento, realizar
controles periódicos y reevaluación del
tratamiento en caso de afectación severa.
El 24% de pacientes menores de 18 años con
TARGA presento un riesgo cardiovascular alto
y el 57,3% riesgo cardiovascular bajo
Se recomienda en todos los pacientes como
medidas iniciales modificación en el estilo de
vida, baja ingesta de lípidos y actividad física
aeróbica, además en los pacientes con riesgo
cardiovascular alto la realización de un
ecocardiograma para medir espesor y rigidez
de capa intima de la carótida como predictor
60
de colesterol total (40,5%), triglicéridos
(59,5%) y colesterol LDL (70,8%), en tanto
que los niveles de HDL se encasillaron en
el rango moderado con una prevalencia
de 44,3%, catalogándose como factor
protector de riesgo cardiovascular.
de eventos cardiovasculares.
El nivel de glicemia mostró riesgo leve
presentándose sólo en un paciente.
61
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ANEXOS
75
FICHA DE RECOLECCION DE DATOS
Edad:
Sexo:
Mecanismo de transmisión:
Fecha de inicio de TARGA:
ITIAN: Inhibidores de la
transcriptasa inversa análogos
de nucleósidos
Esquema TARGA utilizado
ITINN:Inhibidores de la
transcriptasa inversa no
análogos de nucleósidos
IP: Inhibidores de la proteasa
Observaciones:……………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………………
RESULTADO
Examen
Inicial
Final
(sin TARGA)
(con
TARGA)
RANGOS
Glucemia
60-100 mg/dl
Colesterol total
0-170 mg/dl
Triglicéridos
34-112 mg/dl
76
HDL
45-65 mg/dl
LDL
0-110 mg/dl
AST
15-50 U/L
ALT
10-50 U/L
CATEGORIA CLÍNICA
N
A
B
C
Asintomático
Síntomas leves
Síntomas avanzados
Síntomas severos
N1
A1
B1
C1
N2
A2
B2
C2
N3
A3
B3
C3
CATEGORÍA INMUNOLÓGICA
Categoría inmunológica
En relación con el conteo de células CD4 (porcentaje)
˂ 12 meses
Edad
1.
2.
3.
Sin
Inmunosupresión
Inmunosupresión
moderada
Inmunosupresión
grave
1-5 años
6-12 años
Cel/mm3
%
Cel/mm3
%
Cel/mm3
%
≥1500
≥ 25
≥1000
≥ 25
≥500
≥ 25
750-1499
15-24
500-999
15-24
200-499
15-24
˂750
˂15
˂500
˂15
˂200
˂15
INTERPRETACIÓN DE CATEGORÍA CLÍNICA
Categoría N: asintomática.
Niños sin signos ni síntomas atribuibles a la infección por el VIH, o solo una de las condiciones de la
Categoría A.
Categoría A: sintomatología leve.
Niños que presentan dos o más de las siguientes condiciones, pero ninguna de las que se describen en
las Categorías B y C.
- Linfadenopatía ( > 0,5 cm en más de dos localizaciones)
- Hepatomegalia
- Esplenomegalia
- Dermatitis
- Parotiditis
- Infección recurrente o persistente de las vías respiratorias superiores, sinusitis u otitis media
77
Categoría B: sintomatología moderada
Niños que presentan manifestaciones clínicas atribuibles a la infección por VIH diferentes de las
Enumeradas en la Categorías A y C. Ejemplos:
- Anemia < + 8 g/dl), neutropenia <1.000/mm3) o trombocitopenia < 100 000/mm 3) persistente por
30 días o más
- Meningitis bacteriana, neumonía o sepsis (episodio único)
- Candidiasis orofaríngea (algorra) persistente (> 2 meses) en niño mayor de 6 meses
- Diarrea recurrente o crónica
- Infección por Citomegalovirus, de comienzo antes del mes de edad
- Estomatitis por virus Herpes simplex (VHS), recurrente (más de 2 episodios en 1 año)
- Bronquitis, neumonitis o esofagitis por VHS, de inicio antes del mes de edad
- Herpes Zoster, al menos 2 episodios o más de un dermatoma
- Neumonía intersticial linfoide (NIL)
- Nocardiosis
- Toxoplasmosis, inicio antes del mes de edad
- Varicela diseminada
- Hepatitis
- Miocardiopatía
- Nefropatía
- Fiebre persistente (duración > 1 mes)
Categoría C: sintomatología severa.
Niños que presentan alguna de las condiciones enumeradas en la definición de caso de SIDA de 1987, a
excepción de la NIL
- Infecciones bacterianas confirmadas, graves (septicemia, neumonía, meningitis, osteomielitis o artritis, o
abscesos de órganos internos), múltiples o recurrentes. Al menos dos episodios en dos años.
- Candidiasis esofágica o pulmonar (bronquios, tráquea y pulmones)
- Coccidiomicosis diseminada (en más de un lugar o además de en pulmón, o cervical o ganglionar)
- Criptococosis extrapulmonar
- Criptosporidiosis o isosporidiosis con diarrea de más de 1 mes de duración
- Enfermedad por CMV (localización distinta a hígado, bazo o ganglios linfáticos)
- Infección por VHS con úlceras mucocutáneas persistentes durante más de 1 mes, o bronquitis,
neumonitis o esofagitis, de cualquier duración, que se inicie después del mes de vida
- Neumonía por Pneumocystis jiroveci (antes llamado Pneumocystis carinii)
- Toxoplasmosis cerebral, de inicio posterior al mes de vida
- Bacteremia por Salmonellas no tíficas, recurrente
- Infección por Mycobacterium tuberculosis, diseminada o extrapulmonar
- Infección por Mycobacterium avium complex, diseminada (localización distinta de pulmón, piel y ganglios
lintáticos cervicales o hiliares)
- Infección por otros Mycobacterium, diseminada (localización distinta de pulmón, piel y ganglios linfáticos
cervicales o hiliares)
- Infecciones por otros agentes oportunistas
- Encefalopatía progresiva: al menos uno de los siguientes hallazgos progresivos, presentes durante al
menos 2 meses: a) pérdida o retraso en la adquisición de logros propios de la edad, o disminución de la
capacidad intelectual, b) alteración del crecimiento del cerebro o microcefalia, c) déficit motor simétrico
- Linfoma primario de sistema nervioso central
- Otros linfomas
- Leucoencefalopatía multifocal progresiva
- Sarcoma de Kaposi
- Síndrome de emaciación: pérdida mantenida de peso > 10%, más diarrea crónica (al menos 30 días), o
fiebre documentada (durante mínimo 30 días, intermitente o constante)
78
CURRÍCULUM VITAE
ARROYO ARTOLA JORGE LUIS
Nacido en Loja, Provincia de Loja – Ecuador, el 18 de Diciembre de 1982.
Cursó sus estudios primarios en la Escuela José Antonio Eguiguren La Salle.
Cursó sus estudios secundarios en el Colegio La Dolorosa, Curso estudios en
el Conservatorio Nacional de Música Salvador Bustamante Celi obteniendo el
título de Tecnología en Piano. En el año 2000, ingresa a la carrera de Medicina
de la Universidad Nacional de Loja. En el año 2007, realiza un Diplomado
Superior en Gerencia de Servicios de Salud, en la Universidad Nacional de
Loja. En diciembre de 2010 gana el concurso de merecimientos y oposición del
Ministerio de Salud Pública para realizar su especialización en Pediatría en la
Universidad Central del Ecuador, terminando el postgrado en el 2013. En el
2012, presentó como coautor el Poster “Miocarditis por Citomagelovirus una
presentación atípica a propósito de un caso" en el congreso de la Asociación
Latinoamericana de Pediatría.
Su práctica médica laboral inicia en el 2007 realiza su medicatura Rural en la
Ciudad de Catamayo en la Provincia de Loja, desde el año 2008 trabaja en el
Dispensario Jesús del Gran Poder una institución de Obra Social Franciscana,
en el año 2009 realiza Pasantía en el Área de Pediatría en la Clínica
Universitaria Navarra por un periodo de 3 meses, posteriormente desde el año
2010 hasta el 2013 realiza el postgrado de Pediatría, luego de egresar del
Postgrado trabaja como Medico encargado del Servicio de Pediatría en la
Clínica Municipal Julia Esther González en la Ciudad de Loja hasta el mes de
junio del 2014 y posteriormente en Consultorio Particular en un emprendimiento
familiar llamado Especialidades Médicas Arroyo, donde labora hasta el
momento.
____________________________________________
DIRECCION DE CORRESPONDENCIA
JORGE LUIS ARROYO ARTOLA
E-mail: [email protected]
Dirección Domiciliaria: Manuel Agustín Aguirre entre Colon y José Antonio
Eguiguren, Loja.
Lugar de Trabajo: Especialidades Médicas Arroyo
Dirección: Guayaquil 12-11 y Nueva Loja
Número telefónico: 2571590 - 2573005 - 0982978873
79
CURRICULUM VITAE
CHILUISA ALOMÍA PAOLA ANDREA
Nacida en Ambato, Provincia de Tungurahua– Ecuador, el 31 de Agosto de
1983. Cursó sus estudios secundarios en el Colegio Nacional Experimental de
Señoritas Ambato, siendo primera escolta del Pabellón Nacional de dicha
institución. En el año 2000, ingresa a la carrera de Medicina de la Universidad
Central del Ecuador. En el año 2008, realiza un Diplomado Superior en
Promoción y Prevención de la Salud, en la Universidad Regional Autónoma de
los Andes de la ciudad de Ambato. En el 2009 se desempeñó como Docente
en la cátedra de Fisiología de la Universidad Técnica de Ambato. En el 2009
obtiene el título como Especialista en Gestión de Proyectos de Salud, otorgado
por la Universidad Regional Autónoma de los Andes. En diciembre de 2010
gana el concurso de merecimientos y oposición del Ministerio de Salud Pública
para realizar su especialización en Pediatría en la Universidad Central del
Ecuador, terminando el postgrado en el 2013.
Su práctica médica laboral inicia con su programa de Externado voluntario en el
Hospital Eugenio Espejo (2003-2006), posteriormente inicia su Internado en el
Hospital Provincial Docente Ambato (2006-2007) y realiza su medicatura rural
en el Subcentro de Salud de Cunchibamba en Ambato - Tungurahua (20072008). En el año 2009 es designada para integrar el Equipo Básico de atención
en Salud para atención integral a las comunidades indígenas pertenecientes a
la Parroquia de Quisapincha - Ambato. En ese mismo año, forma Parte de la
Misión Manuela Espejo para atención de pacientes con discapacidades en la
Provincia de Esmeraldas.
En el 2014, mientras cursa su primer año como Médico Pediatra devengante de
beca en el Hospital General Puyo, es designada como Médica encargada de
Clínica de VIH. Actualmente ejerce su profesión como Médico Pediatra
devengante de beca en el Hospital Básico de Baños.
____________________________________________
DIRECCION DE CORRESPONDENCIA
PAOLA ANDREA CHILUISA ALOMIA
E-mail: [email protected]
Número Telefónico: 593 987294333
Dirección Domiciliaria: Julio Enrique Paredes y Pablo Arturo Suárez
Lugar de Trabajo: Hospital Básico de Baños
Dirección: Luis A Martínez y Rafael Vieira
Número telefónico: 032741728
80
81