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UNIVERSIDAD NACIONAL DE ROSARIO
“FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS”
Cátedra de Dermatología
Monografía
REACCIONES ADVERSAS DE LOS
INHIBIDORES DE PROTEASA
Dra. Fernanda Gómez
Rosario, Julio de 2006
1
Indice
Introducción...................................................................................... 3
Desarrollo…………………………………………………………. 4

Lipodistrofia………………………………………….. 7

Paroniquia y granuloma Piógeno…………………….. 12

Otros efectos like retinoides…………………………. 13

Reacciones de hipersensibilidad……………………... 13

Síndrome de Stevens- Johnson………………………. 15

Pustulosis exantemática aguda generalizada………… 15

Rash cutáneo y Urticaria…………………………….. 15

Erupción fija por droga……………………………… 16

Efectos adversos menos frecuentes.............................. 16

Reacciones específicas por Indinavir……………….. 17

Efectos adversos no dermatológicos………………… 18

Misceláneas................................................................. 19
Conclusión………………………………………………………. 21
Referencias Bibliográficas………………………………............ 22
2
Introducción
En los comienzos de la epidemia del SIDA los médicos asistieron con asombro a la
aparición de una nueva dermatología, relacionada con las manifestaciones cutáneas que
comenzaron a surgir en las personas infectadas por el VIH, especialmente cuando
alcanzaban niveles profundos de inmunodeficiencia.
Los especialistas debieron entonces aprender esta inesperada dermatología en un
número cada vez más creciente de pacientes.
Luego la ciencia, en forma progresiva, fue descubriendo un arsenal terapéutico de
generaciones de drogas modernas nunca antes estudiadas que aparecieron en gran
número en forma rápida, en parte debido a la velocidad de extensión de la pandemia y
en parte por las razones económicas de grandes grupos farmacéuticos.
Así, se permitió en un lapso más o menos corto la disminución de la carga viral y por
ende la estabilización del sistema inmunológico.
Esto hizo que se redujera el abanico de manifestaciones dermatológicas del enfermo
VIH reactivo acercándose a la dermatología clásica a medida que los pacientes
restituían el sistema inmune. Sin embargo empezaron a aparecer cada vez más
frecuentes reportes de manifestaciones cutáneas y sistémicas dados como efectos
indeseables inducidos por el tratamiento TARGA (tratamiento antirretroviral de gran
actividad) o HAART (sus siglas en anglosajón).
Intentaré desarrollar dichas reacciones adversas en pacientes VIH en tratamiento con
estos nuevos fármacos, específicamente de los Inhibidores de la Proteasa, explicar su
etiopatogenia, sus posibles tratamientos y si existe relación con su carga viral y recuento
de CD4.
3
Desarrollo
La proteasa es una de las enzimas que el VIH necesita para completar el proceso de
autocopia de si mismo (replicación), dando lugar a nuevos virus capaces de infectar
otras células.
En su proceso de replicación el VIH produce cadenas largas de proteínas que necesitan
fragmentarse en trozos más pequeños, que forman las proteínas y enzimas que ayudan a
construir las nuevas copias del virus. La fragmentación de las cadenas más largas está
producida por la proteasa, por lo que sus inhibidores impiden que la fragmentación
tenga lugar, entonces las proteínas que se forman dan lugar a copias defectuosas del
virus, que, si bien puede destruir la célula que infectó, ya no pueden infectar más
células.
En la actualidad son 9 los Inhibidores de la Proteasa.(cuadro 1)
1. Saquinanir.
2. Ritonavir.
3. Indinavir .
4. Nelfinavir.
5. Amprenavir.
6. Lopinavir.
7. Fosamprenavir.
8. Atazanavir.
9. Tipranavir.
CUADRO Nº 1: Inhibidores de Proteasa.
PRINCIPIO ACTIVO
INDINAVIR
(IDV)
NOMBRE
COMERCIAL
PRESENTACIÓN
Crixivan
DOSIS
RECOMENDADA
IND (800 mg
t.i.d.) ó, IND
(800mg
b.i.d.)+RTV
(100-200mg
b.i.d.).
RESTRICCIÓN
LAS COMIDAS
Cáps. de 200 y
de 400 mg.
CON Ayuno (1h antes
ó 2h después), ó
con leche
desnatada/tostad
a con mermelada
sin grasas.
NELFINAVIR
(NFV)
Nalvir
RITONAVIR
(RTV)
SAQUINAVIR
GEL DURO
(SQV-I)
Fortovase.
SAQUINAVIR AMPRENAVIR LOPINAVIR/
GEL BLANDO
(APV)
RITONAVIR
(SQV-F)
(LPV/r)
Fortovase NF
Agenerase
Kaletra
Ritonavir
ABBOTT
Comp. de 250 Cáps. de 100 Cáps. duras de Caps. blandas Cáps de 50 y Caps.
Con
mg. Polvo: 50 mg. Sol. Oral: 200 mg.
de 200 mg.
150 mg. Sol. 133,3/33,3 de
mg/g.
600mg/7,5 ml.
Oral 15mg/ml
LPV/r.
Sol.
Oral
80/20
mg/ml.
NFV (750 mg RTV (600 mg SQV-I (400mg SQV-F(1200
APV: 1200 mg 400/100 mg
t.i.d.), ó NFV b.i.d.), ó 7,5 b.i.d.)+RTV(400 mg t.i.d.), ó b.i.d., ó APV b.i.d.
(1.250
mg ml b.i.d.).
mg b.i.d.), ó SQV-F(1000
(600mg b.i.d.)+
b.i.d.).
SQV-I(1000 mg mg b.i.d.) + RTV (100-200
b.i.d.+RTV 100 RTV (100mg mg b.i.d.), ó
mg b.i.d. )
b.i.d.) SQV-I APV (1200 mg
Usar
siempre asociado
a q.d.) + RTV
combinado con RTV
tiene (200 mg q.d.).
RTV.
mejor
farmacocinética
y se tolera
mejor
que
SQV-F.
Recomendable Recomendable No, cuando se Recomendable Recomendable Recomendable
tomar
con tomar
con ingiere
tomar con una evitar
ingerir tomar
con
alimentos.
alimentos.
combinado con ingesta
con
comidas alimentos.
Distanciar 2 RTV.
abundante en ricas en grasas.
horas la dosis
alimentos.
de ddl.
4
ALMACENAMIENTO
Temperatura
ambiente.
PRINCIPIO
ACTIVO
Nombre Comercial
Presentación
Dosis recomendada
Relación con la
ingesta
Almacenamiento
Temperatura
ambiente.
Las
cáps. Temperatura
precisan
ambiente.
refrigeración
(la
solución
no).
No
precisa Temperatura
refrigeración si ambiente.
se
consume
antes de 90
días.
FOSAMPRENAVIR
ATAZANAVIR
TIPRANAVIR
Telzir
Reyataz
Aptivus
comp.. De 700 mg
Cap. 100. 150-200m
Cap. De 250 mg
1400 mg b.i.d. ó 700 mg
b.i.d. + RTV 100 mg b.i.d.
No
400 mg q.d. ó 300 mg/100
mg RTV
Evite antiácido
500 mg b.i.d. + RTV 100
mg b.i.d.
No
Temperatura ambiente
Temperatura ambiente
Temperatura ambiente
No
precisa
refrigeración
si se consume
antes de 60
días.
Su empleo en combinación con otros antirretrovirales (tratamientos multidrogas
instaurados desde 1996) ha demostrado que pueden:
1. Reducir la carga viral.
2. Aumentar el recuento de linfocitos CD4.
3. Prolongar el tiempo de aparición de la primera enfermedad definitoria del SIDA
y mejoría del estado clínico del paciente en estadios avanzados.
4. Ayudar a que se desarrollen menos infecciones oportunistas.
5. Posiblemente reducir el riesgo de transmisión del virus.
6. Preservar la función del sistema inmunológico.
Como son metabolizados fundamentalmente en el hígado, siendo el principal
responsable el citocromo P450 mediante la isoenzima CYP3A4, cualquiera de los
fármacos que inhiban o potencien esta vía metabólica van a influir en los niveles séricos
que alcanzan los Inhibidores de la Proteasa y van a condicionar muchas de las
contraindicaciones del uso concomitante con otros medicamentos.(cuadro 2)
Cuadro Nº 2 : Medicamentos que pueden interactuar potencialmente con los Inhibidores
de Proteasa vía citocromo P450.
CLASIFICACION FARMACOLÓGICA
MEDICAMENTO
Anticoagulantes
Warfarina
Anticonvulsivantes
Carbamazepina
Clonazepam
Diazepam
Antihistamínicos
Astemizol y Terbinafina
Loratadina
Antidepresivos, otros
Sertralina
Antiheméticos
Ondasetron
5
Antibióticos
Claritromicina, Eritromicina y
Azitromicina.
Rifampicina
Clindamicina
Antimicóticos
Ketoconazol
Bloqueadores de los canales de calcio
Amlodipina
Diltiazen
Nicardipina
Nifedipina
Nimodipina
Nisoldipina
Verapamilo
Oncológicos
Etopóxido
Paclitaxel
Tamoxifeno
Vimblastina
Vincristina
Corticosteroides
Dexametasona
Prednisona
Hipolipidémicos
Lovastatina
Sinvastatina
Inmunosupresores
Ciclosporina
Tacrolimus
Analgésicos
Piroxican
Gastroquinético
Cisapride
En combinación con los nucleósidos análogos son actualmente clasificados como
terapia antirretroviral altamente activa (HAART) o TARGA (tratamiento antirretroviral
de gran actividad).
El tratamiento con antirretrovirales está indicado comenzarlo, según la Sociedad
Argentina de SIDA en pacientes asintomáticos con recuento de CD4 menor de
200/mm3 y cualquier valor de carga viral o bien, con enfermedad definitoria de SIDA o
síntomas severos con cualquier nivel de CD4.
El régimen basado en Inibidores de Proteasa de mayor eficacia recomendado es :
Lopinavir/ Ritonavir + Lamivudina + Zidovudina o Abacavir o Tenofovir o Didanosina;
o sea, asociado a 2 Inhibidores de la Transcriptasa Inversa.
A pesar de haber disminuido la morbi – mortalidad en pacientes VIH gracias a las
nuevas drogas para su tratamiento aparecieron muchos efectos adversos, algunos de los
cuales ocasionan molestias físicas y angustia pudiendo llegar a ser estigmatizante para
los pacientes que lo sufren, favoreciendo así, a menudo, la suspensión del tratamiento,
que tan serias consecuencias pueden acarrearles. Además, no es infrecuente que cuando
6
una reacción adversa se presente en éstos pacientes, ella sea de mayor extensión,
duración y mortalidad que en otras inmunodepresiones no VIH.
El 50% de las reacciones adversas generalmente se producen en los primeros 4 meses de
la primera exposición, lo que podría ser explicado por la posibilidad de un mecanismo
de intolerancia intrínseco más que a un proceso de acumulación tóxica, o bien; como
una segunda posibilidad, sería de que dichos fármacos promueven su propio
metabolismo con una inducción máxima dentro de las 2 a 4 semanas luego de iniciada
la terapia, por lo cual altas concentraciones en sangre se encuentran durante las primeras
semanas de terapia. Los efectos endocrino-metabólicos pueden aparecer más tarde.
Ente los factores de riesgo se destacan:(1)
 Pacientes drogadictos endovenosos, con antecedente de transfusiones o
hemofílicos debido a un aumento concomitante de hepatitis B o C.
 Coinfección con virus de hepatitis B o C, sobre todo si está activa.
 Clearence de creatinina bajo, debido a un incremento de concentración
plasmática de droga a causa de reducción de excreción renal.
 Carga viral alta basal, posiblemente a raíz de la alta proporción de pacientes que
no habían recibido ningún tratamiento previo.
Las reacciones adversas son las siguientes:
1)- LIPODISTROFIA:
Corrientemente, los Inhibidores de Proteasa han sido asociados con la lipodistrofia. Es
un grupo extraño de desórdenes cutáneos caracterizados clínicamente por pérdidas
simétricas de la grasa subcutánea periférica de extremidades y región facial, adiposidad
central, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hipertrigliceridemia e
hipercolesterolemia. Han sido reconocidos tres tipos: lipodistrofia congénita total
(Síndrome de Sip – Berardinelli); lipodistrofia parcial (Síndrome de Barraquir –
Simmos); y lipodistrofia total adquirida (Síndrome de Lawrence Sip).(2)
El síndrome de lipodistrofia o pseudo Cushing fue descripto por Miller y colaboradores
en 4 pacientes(3) ; y luego por Viraben y colaboradores en 8 pacientes(4) ambos como
complicación del Indinavir en 1998. Usualmente ocurre entre 3 a 23 meses; con una
media de 10 meses luego de iniciado el tratamiento.
La prevalencia varía entre 5 a 83 % de pacientes bajo terapia HAART. Las diferencias
de estos reportes pueden ser atribuidas principalmente a la heterogeneidad de los grupos
de pacientes y por otro lado a los diferentes criterios usados para definir la lipodistrofia.
La incidencia se incrementa luego de 24 meses de tratamiento cada 6 meses en un 45%.
El síndrome consta fundamentalmente de tres componentes: (5)
1. Cambios en la forma corporal.
2. Hiperlipemia.
3. Insulino resistencia.
Algunos pacientes también desarrollan desórdenes endocrinos y en un mínimo
porcentaje DBT mellitus.
Los cambios en la forma corporal se caracterizan por un incremento de la circunferencia
abdominal o “abdomen de la proteasa” (1 - 56 %). La Tomografía revela un incremento
de la grasa perivisceral.
La atrofia de la grasa facial se evidencia por un hundimiento de las mejillas con
disminución de la bola de Bichat (1 – 24 %), y adelgazamiento de nalgas, brazos y
piernas (8 –13 %) que muchas veces resalta los trayectos venosos.
7
Además pueden desarrollar giba de búfalo (infiltración dorso-cervical)-(5%) y
agrandamiento de mamas por acción estrogénica secundaria (6 - 37 %).
En la mayoría de los casos el peso corporal permaneció estable luego de 18 meses de
seguimiento.(6)
La lipodistrofia es generalmente asintomática aunque algunos pacientes pueden referir
disconfort y restricción de la movilidad cervical.(2)
El síndrome es más frecuente con el Ritonavir – Saquinavir asociados (89 %) y luego
con Indinanir (53 %) según algunos reportes(6,7,8) ; para otros autores es más frecuente
con Indinavir(9,10). No hay reportes con Nelfinavir según datos de A. Carr.(7)
El uso de los Inhibidores de Proteasa puede asociarse con niveles de triglicéridos de
hasta 1500 mg./dl o incluso más; siendo mayor con ritonavir o bien combinando 2
drogas (Ritonavir + Saquinavir)(5). Los niveles de colesterol total también se encuentran
elevados; aunque menos. No se describió alteración de los lípidos con Atazanavir.
Los niveles de LDL y VLDL también están elevados y el colesterol HDL descendido.
La insulino resistencia es frecuente en este síndrome con aumento en la concentración
de insulina. Además, se observan concentraciones elevadas de péptido C (4,6)y el test de
tolerancia oral a la glucosa se encuentra alterado hasta en el 16 % - 35 % de los
pacientes. Sin embargo, la incidencia de diabetes mellitus ha sido reportada menor a un
6 – 8 %, esto podría explicarse debido a que la mayoría de los pacientes pueden
compensar la insulino resistencia de la lipodistrofia por medio de un incremento de la
secreción de insulina por células del páncreas.(7)Además, en algunos casos, se observa
acidosis láctica.
Se han observado también cortisol plasmático normal o levemente aumentado y
dehidrotestoterona aumentada con disminución de dehidroepiandrosterona.(5) El test de
supresión con dexametasona fue normal, descartándose así Cushing.
Si bien la etiología del síndrome es incierta, se le atribuye un origen multifactorial.
La hipótesis más aceptada es la de Andrew Carr y colaboradores. Ésta está basada en la
considerable homología que existe entre la secuencia de aminoácidos de la proteasa del
VIH y dos proteínas humanas: la CRABP-1 (proteína citoplasmática ligadora de ácido
retinoico, 58 % de homología), y la LRP (proteína relacionada al receptor de
lipoproteínas de baja densidad, 63% de homología).(11)
La CRABP-1 presenta el ácido retinoico al citocromo P450 3A, el cual cataliza la
conversión de ácido retinoico a cis- 9 ácido retinoico. Este es el único ligando del
Receptor X Retinoide (RxR). En el núcleo del adiposito, el RxR funciona como
heterodímero con el PPARg, receptor nuclear de factores de transcripción. La unión del
cis- 9- RA a este heterodímero inhibe la apoptosis de los adipositos y estimula su
diferenciación y proliferación.
Los Inhibidores de la Proteasa actuarían de varias maneras:
1) Por un lado, se unen a la CRABP-1 a través de la región homóloga, y así inhiben la
unión del ácido retinoico. Como resultado disminuye la concentración del cis- 9- RA, lo
que lleva a una reducida diferenciación y a un incremento en la apoptosis que sería más
notoria en los adipositos periféricos, dado que el PPARg se expresa preferentemente en
éstos más que en los adipositos centrales. Esto podría explicar en parte la lipoatrofia
periférica.
La hipertrigliceridemia sería el resultado de un reducido almacenamiento de los
triglicéridos y la liberación de los mismos a la circulación.
La LRP es un receptor hepático involucrado en el clearence post – prandial de las
lipoproteínas remanentes. Además es expresada en el endotelio capilar donde forma un
complejo con la lipoproteinlipasa, cuya función es hidrolizar los ácidos grasos a partir
de los triglicéridos circulantes permitiéndoles su entrada en los adipositos para ser
8
almacenados como grasa. La unión de los Inhibidores de la Proteasa a la LRP hepática
exacerbaría la hiperlipemia impidiendo la entrado libre de los ácidos grasos en los
adipositos y reduciendo la entrada de quilomicrones al hígado.
El aumento en la concentración de triglicéridos, que ocurre en un 70%, sería
responsable de la obesidad central, depósito de grasa en glándulas mamarias e insulino
resistencia.
La insulino resistencia podría además ser causada por el aumento de grasa intra
abdominal, lo que disminuiría la sensibilidad de los tejidos a la insulina.
Por otro las drogas referidas disminuyen la captación de la glucosa estimulada por
insulina en las células pre - adiposito.
Además son potentes inhibidores de citocromo P450-3A y dicho grado de inhibición
podría ser proporcional al grado de alteración en el metabolismo de grasas. Este
fenómeno se sugiere a partir del rápido desarrollo de lipodistrofia con Ritonavir, el
inhibidor de citocromo más potente.(2)
Otra hipótesis sugiere que podrían disminuir la actividad de las Proteasas del Ácido
Aspártico humano que actúan en la regulación adiposa, ocasionando el depósito
anormal de adipositos.(9,11).
Otros factores etiológicos mencionados posibles son:
 Predisposición genética.(4,9)
 Edad: con el aumento de la edad se observa mayor frecuencia, posiblemente
debido a diferencias hormonales.(8)
 Sexo: en los hombres se observa con más frecuencia depleción grasa; en la mujer
tendencia a la acumulación. Más frecuencia total en el sexo femenino.(5)
 Recuento de CD4: el síndrome podría ser un efecto colateral de la supresión viral
efectiva y de la reconstitución inmune inducida por el tratamiento.(2,5,8)
 Peso corporal: más frecuente con peso corporal bajo antes de iniciar el
tratamiento.(5)
 Tiempo de exposición a la droga: cuanto mayor es la duración del tratamiento,
mayor es la frecuencia del síndrome.(8)
 Posible rol de las citoquinas:
La IL18 es un inductor de injuria tisular y
promueve apoptosis de adipositos. Se demostró una alta expresión de IL18 en
plasma en pacientes que recibían Inhibidores de Proteasa por lo que podría estar
involucrada en la patogenia de la lipoatrofia.(12)
También se observo aumento de TNF alfa, IL6 e IL8, relacionados todos con
inducción de apoptosis.(5)
En los pacientes VIH que reciben estos fármacos se
observó un aumento de apolipoproteína C III y apolipoproteína E.(13) Ambas
lipopartículas son altamente aterogénicas y son desrreguladas por insulina. Pueden
jugar un rol importante en el desarrollo de lipodistrofia e hipertrigliceridemia.
Los pacientes que son portadores de FNT alfa con
un polimorfismo en la región del gen 238 G/A desarrollan más rápidamente el
comienzo de lipodistrofia.(14)
Un grupo de investigadores realizó un caso de definición de lipodistrofia para poder
unificar la definición. Las variables incluidas fueron:(15)
 Demográficas: sexo – edad – duración de infección del VIH – estadio clínico de
la enfermedad.
 Clínicos: relación circunferencia cintura / cadera.
 Metabólicas: anión gap – HDL colesterol.
9

Composición corporal:
o Grasa de miembros.
o Relación grasa troncal / miembros inferiores.
o Relación grasa intra abdominal / grasa abdominal subcutánea.
En base a ello se calcula un “score” de definición:
DEMOGRAFICAS:
 Sexo:
Masc.
Fem.
 Edad:
<= 40
> 40
 Duración:
<= 4 años.
> 4 años.
 Categoría Clínica:
A
B
C
SCORE.
0.
22.
0.
7.
0.
11.
0.
3.
7.
CLINICA:
Relación cintura / cadera.
Resultado multiplicar por 29.
METABÓLICA:
 HDL colesterol.
 Anión gap.
Multiplicar por –14.
Multiplicar por 1.
COMPOSICIÓN CORPORAL:
 Relación grasa intrabd. / subcutánea.
< 0,45.
0,45 – 0,83.
0,83 – 1,59
> 1,59.
 Relación grasa troncal / miembros.
 Grasa miembros inferiores
> 21,4
14,5 – 21,4.
8,8 – 14,5.
< 8,8.
0.
-2.
3.
13.
Multiplicar resultado por 5.
-16.
-14.
-8.
0.
10
SCORE
SENSIBILIDAD
ESPECIFICIDAD
>= -13.
95 %
49 %
>= -8.
90 %
58 %
>= 0.
79 %
80 %
>= 8.
60 %
90 %
>= 14.
49 %
95 %
Las mediciones corporales detalladas se realizaron mediante el uso de Tomografía
Axial Computada.
La medición del diámetro perirrenal por ecografía puede ser un marcador temprano de
lipodistrofia. La ecografía evalúa el grosor de la adiposidad subcutánea y también grasa
intraabdominal.(16) Al ser el incremento de grasa perirrenal una manifestación de
lipodistrofia y al aparecer más temprano que otras acumulaciones de grasa se sugiere
realizar ecografías perirrenales basales y luego de seguimiento en forma periódica.
No hay tratamiento específico para el síndrome. La mayoría de los tratamientos
empleados no tuvieron una eficacia suficientemente constatada. No esta claro si la
discontinuación de la droga puede regresar los cambios dismórficos, pero es la primera
indicación. Deberíase entonces sustituir por un régimen que emplee Inhibidores no
Nucleósidos de Transcriptasa Inversa (Nevirapina – Efavirenz).
Se han ensayado varias terapias:
 Hormona recombinante de crecimiento humana a una dosis suprafisiológica de 6
mg./día subcutánea durante 12 a 24 semanas. Con su empleo se observó una
reducción significativa de la grasa intraabdominal ya que actúa sobre el catabolismo
de las grasas (lipólisis). Además la hormona de crecimiento tiene efecto
antiinsulínico mejorando la insulino resistencia y el perfil lipídico. Luego de la
suspensión de la hormona se observó un rebrote por lo que se debería realizar dosis
de mantenimiento.(9,17,18) Entre los efectos secundarios se describen: dolor articular,
hipertensión arterial y aumento de las enzimas pancreáticas.
 Ketoconazol: potente inhibidor de esteroidogénesis adrenal; ha sido efectivo en
el tratamiento sobre todo de la giba de búfalo.(3). Lleva a insuficiencia suprarrenal,
hipogonadismo y puede alterar las enzimas hepáticas.
 Se utilizó Rosiglitazona 8 mg./día por el término de 6 meses para mejorar el
incremento de la masa corporal total y en miembros, ya que previenen los efectos
tóxicos de los inhibidores en la adipogénesis al aumentar los receptores gamma
activados de la multiplicación de peroxisomas en adiposito, impidiendo la
lipólisis.(19,20). Además mejora la sensibilidad a la insulina. Está contraindicado en
hepatopatía de base y se recomienda vigilancia periódica de enzimas hepáticas.
 La Metformina a dosis 2 g./día por 6 meses mejora la acumulación grasa
visceral y el perfil lipídico, disminuyendo los triglicéridos y LDL colesterol.(20)
 Se ha descripto además regresión de lipodistrofia luego de 3 meses al haber
reemplazado la antigua terapia por Atazanavir 400mg/día con mejoramiento de la
giba de búfalo y la grasa intraabdominal.(21)
En cuanto a la lipoatrofia facial se han utilizados varios tipos de implantes faciales, ya
que no son efectivos los tratamientos farmacológicos:
 Implantes de ácido poliláctico (New Fills): es un polímero sintético
inmunológicamente inerte que pertenece a familia de material reabsorbibles que
estimula la síntesis de colágeno.(22)
 Inyección de tejido graso autólogo obtenido de grasa abdominal purificada.(23)
11
 Inyección de hidroxiapatita cálcica (Radiesse TM): relleno biocompatible que no
se calcifica, osifica ni migra. Duración de la mejoría 6 meses.(24)
 Implantes de silicona y rellenos de colágeno.(24)
Las alteraciones lipídicas pueden mejorar al suspender la droga o bien utilizando 1 o 2
fármacos hipolipemiantes, además de realizar medidas higiénico-dietéticas (dieta y
ejercicio físico):
 Gemfibrozil 600 mg. 2 veces al día.
 Atorvastina 10 mg./día.
Ambos por el término de 6 meses.
 Fuvastatina y pravastatina, siendo esta última de primera elección ya que las
otras estatinas se metabolizan por citocromo P450.(8)
También la liposucción en la adiposidad cervical podría ser efectivo.
Por último tener en cuenta que la hipercolesterolemia asociada a la terapia HAART es
un factor de riesgo para enfermedad cardiovascular, debido al aumento de triglicéridos,
colesterol, tolerancia anormal a la glucosa y bajo nivel de HDL Es aconsejable en todos
los pacientes que reciben Inhibidores de Proteasa considerar los factores de riesgos
ambientales, como el sedentarismo, obesidad e hipercolesterolemia previa, el cigarrillo
y la hipertensión.(25)
2)- PARONIQUIA Y GRANULOMA PIOGENO
A partir de 1998, comenzaron a describirse casos, aislados pero en número creciente, de
paroniquia y uña encarnada en pacientes VIH (+) tratados con Indinavir.(26,27,28) Luego
se describieron casos similares con Ritonavir pero con menor frecuencia.(29)
Las alteraciones ungueales comienzan entre 30 a 60 días, con un término medio de 120
días.
Se caracteriza por un eritema doloroso e inflamación de pliegues proximales y laterales
de una o varias uñas de mano y / o pie (paroniquia) que puede ser seguido por el típico
granuloma piógeno (tumoración rojiza sangrante). No hay antecedente de traumatismo
previo y no se correlaciona con el nivel de CD4 y carga viral ya que según distintos
trabajos reportados pueden variar de 70 a 850 CD4 (cél/mm3) y de 4000 copias a carga
viral indetectable. Tampoco se relaciona con la duración del VIH (7 meses a 9 años).
La uña mas afectada es la del hallux.
La patogenia de este efecto no se comprende absolutamente. La afección simultánea de
ambas uñas sugiere una causa sistémica.(26). Una de las propuestas es que el granuloma
piógeno es a consecuencia de la fragilidad ungueal inducida por el efecto like –
retinoide y posterior penetración de fragmento de uña en tejido periungueal.(28)
Las propiedades angiogénicas de los retinoides podría ser importante. La inflamación
del pliegue ungueal puede ser debido a una reacción inusual a hongos y bacterias.
El ácido retinoico es biosintetizado a partir del retinol en 2 pasos secuenciales de
oxidación: en un primer paso el retinol es oxidado a retinal por una deshidrogenasa
específica.
En un segundo paso el retinal es oxidado a ácido retinoico por la deshidrogenasa
aldehída citosólica clase 1.(30)
Indinavir, Ritonavir y Saquinavir incrementan la actividad del retinol deshidrogenasa
por lo cual se incrementa el ácido retinoico. También el aumento del ácido retinoico
puede ser debido a supresión de isoenzima citocromo P450 3 A por Inhibidores de
Proteasa.
Bouscarat y colaboradores hacen referencia a que los Inhibidores de la Proteasa pueden
tener un efecto parecido a los retinoides debido a la homología de aminoácidos
12
CRABP1 y el sitio catalítico de proteasa del VIH., explicado ya en el síndrome de
lipodistrofia.(27)
Por cualquiera de estas vías, no excluyentes, se induciría la diferenciación de
queratinocitos.
En cuanto al tratamiento en algunas publicaciones no se recomienda el procedimiento
quirúrgico por la frecuente recidiva de las lesiones.(28) Sin embargo en otras citas se
realizó matricectomía lateral sobre todo en los casos que cursan con intenso dolor.(26)
Otras opciones terapéuticas son el tratamiento tópico con mupirocina asociada con
corticoides de alta potencia. En caso de recurrencia frecuente o que afecte a más de un
dedo se impone la sustitución del fármaco, observándose regresión entre 9 a 12
semanas.(27)
Se observó además onicólisis, onicorrexis, lineas de Beau y estriaciones longitudinales.
3)-OTROS EFECTOS LIKE- RETINOIDES:
Entre otros efectos símil-retinoides, producidos por Indinavir(31), Amprenavir y menos
frecuentemente por Ritonavir o Saquinavir, se describen: queilitis descamativa (14 –
57 %), xerosis generalizada (14 – 40 %), ambas a veces tan frecuente que pueden
considerarse como indicadores de cumplimiento terapéutico, eccema asteatótico o seco
de los miembros inferiores (12 – 15 %) e ictiosis adquirida, xerostomía (9 %) y
recientemente se ha observado algunos casos de blefaritis crónica y recurrente en
pacientes tratados con Indinavir.(32) Las Dematosis xerodérmicas son semejantes a las
que se presentan en otras enfermedades caquectizantes y el síndrome de malabsorción.
El Indinavir produce además alopecia areata, alopecia difusa del cuero cabelludo o bien
alopecia universal durante los primeros 6 meses de terapia.(33,34)
La alopecia no cicatrizal (caída en telógen) se desarrollo en el 12 % de los pacientes en
tratamiento con Indinavir o en los pacientes en quienes se asociaba Indinavir –
Ritonavir. Solo el 1% es severa.(31). A veces el cabello se vuelve mas fino y mas claro.
Otro mecanismo sugerido es la agresión inmunitaria en las zonas germinales de los
folículos del cabello. No se detectó insuficiencia tiroidea.
El crecimiento progresivo del pelo ocurrió entre 2 a 4 meses de suspender la droga.
Ningún efecto cutáneo mucoso like retinoide se relacionaría con el recuento de CD4,
carga viral o estadio clínico de la enfermedad.
Un reblandecimiento de la uña se produce en el 5,9 % de los pacientes que toman
Indinavir.
4)- REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD:
La infección por el VIH incrementa el riesgo de reacciones de hipersensibilidad a
drogas. En épocas anteriores al TARGA la mayoría de las reacciones de
hipersensibilidad se relacionaba con el uso de fármacos empleados para el tratamiento
de infecciones oportunistas (cotrimoxazol, dapsona, etc.), y solo de forma muy
esporádica con antirretrovirales.
En los últimos años la utilización del TARGA ha conseguido disminuir la incidencia de
infecciones oportunistas, y con ello disminuir el uso de los fármacos usados para su
tratamiento. Ello haría esperar una reducción de reacciones de hipersensibilidad en
pacientes infectados por el VIH. Sin embargo ello no se ha producido merced al uso de
nuevos agentes usados en terapia antirretroviral inductores de reacciones de
hipersensibilidad. Entre los Inhibidores de Proteasa se destacan el Ampenavir e
Indinavir.
13
La hipersensibilidad es 100 veces mas común que en la población general.
El diagnóstico, que se hará sobre todo con criterios clínicos, suele ser difícil, sobre todo
si presenta solo fiebre. La clave más útil es relacionar el tiempo de comienzo con el
inicio de la terapia.
La patogénesis es desconocida. Se ha sugerido una reacción antígeno- anticuerpo
similar a la enfermedad del suero o una toxicidad directa por metabolitos intermedios.
Los mecanismos sugeridos incluyen:(8,35,36)
 La inmunodeficiencia. Se incrementa a medida que la función inmune se
deteriore por desregulación del sistema inmune. Se ha demostrado que los pacientes
con infección por VIH tienen un riesgo aumentado de reacciones adversas cutáneas
a fármacos, especialmente del tipo de erupciones máculo- papulosas, síndrome de
Stevens- Johnson y Necrólisis Epidérmica Tóxica. Uno de los factores
predisponentes más importantes es la existencia de niveles altos de linfocitos CD8
en sangre periférica (mayor a 460 mm3). Así mismo, las toxicodermias son más
frecuentes con recuentos de CD4 entre 20 y 200 mm3(35,36). La inmunosupresión
profunda que aparece con niveles de CD4 inferiores a 20 mm3 parece proteger de
esta reacción; mientras que aquellos pacientes con niveles de CD4 por encima de
200 mm3 tienen una tasa de reacciones adversas similar a la población general.
 Las altas dosis del medicamento.
 Metabolismo alterado de drogas asociadas a deficiencia de glutatión o
acetilación lenta. Los pacientes VIH son acetiladores lentos, es decir, la capacidad
de formar metabolitos no tóxicos por la acetilación hepática, esta alterada; lo que
ocasiona el hecho de que estarían más predispuestos al desarrollo de reacciones
medicamentosas con menor cantidad de fármaco.
 La co-infección con Citomegalovirus o virus de Eptein Barr. Los altos niveles
de linfocitos CD8 son frecuentes en estas virosis, que también predisponen a
reacciones por drogas.
 Las citoquinas están probablemente involucradas debido a presencia de
queratinocitos epidérmicos activados, infiltración de linfocitos CD8 (+) y
macrófagos que producen IL6, ILB y FNT alfa.
No esta estudiada la desensibilización, (salvo con Nelfinavir), ya que se tendría que
utilizar dosis subterapéuticas por un tiempo, ocasionando posible resistencia a la droga.
La hipersensibilidad puede manifestarse por afectación multiorgánica, a veces con
escaso o nulo exantema, y puede haber eosinofilia.
Se destaca como modelo las manifestaciones clínicas del tipo de reacción de
hipersensibilidad a las que ocurren con el Amprenavir, como es el desarrollo de
exantema y la presencia de parestesias orales y periorales.(37) La incidencia del
exantema es alta, con una media en los distintos ensayos clínicos del 28%. Se desarrolla
habitualmente en las 6 primeras semanas de tratamiento, con una media de 9,5 días y
un rango de entre 7 y 40 días. Se han descripto casos de desarrollo de exantema tras la
primera dosis de Amprenavir. Es por lo común de carácter máculo-papuloso y de
intensidad leve a moderada, aunque puede ser grave y acompañarse de afectación
mucosa y síntomas sistémicos hasta en un 10% de los casos. Se han descripto casos de
Stevens- Johnson secundarios a Amprenavir.
Otro efecto adverso frecuente es el desarrollo de parestesias orales o periorales. Estas se
presentan en el 25% de los pacientes que reciben dosis de Amprenavir de 1200 mg dos
veces al día y aunque pueden acompañar al exantema se desconoce su verdadera
relación con ésta.
Como en la mayor parte de los casos de exantema, las manifestaciones clínicas son
leves o moderadas y no se acompañan de síntomas sistémicos, en éstos casos podría de
14
sostenerse el tratamiento manteniendo una estrecha vigilancia del paciente. En aquellos
casos de exantema grave con afectación mucosa y / o signos o síntomas de afectación
sistémica se recomienda retirar de inmediato la droga y no reintroducirla luego en
ningún caso porque se han descripto muertes.
5)-SÍNDROME DE STEVENS JOHNSON:
Se han observado casos de Stevens Johnson con Indinavir, Lopinavir , Amprenavir y
Atazanavir.(37,38,39)
Los casos reportados son excepcionales. No se han descripto casos por Ritonavir,
Saquinavir y Nelfinavir.
Los síntomas comienzan entre los primeros pocos días a 3 semanas de iniciada la
terapia. Se caracteriza por el típico exantema exfoliativo máculo – papuloso que
evoluciona rápidamente a ampollas y descamación epidérmica con necrosis, fiebre,
taquicardia, mialgia y artralgia. Cualquier paciente en tratamiento con antirretrovirales
que presente un brote cutáneo, con compromiso de mucosas y alteración del estado
general debe hacer sospechar de éste grave síndrome en forma precoz.
En la patogenia parece que tienen importancia los mecanismos inmunológicos, ya que
en la epidermis de las lesiones se encuentra acrecentado el número de macrófagos y
linfocitos T citotóxicos CD8 positivo.
En cuanto al tratamiento se debe valorar el discontinuar la droga y otras semejantes
que puedan causar dicho síndrome de Steven Johnson (ej. Trimetoprimasulfametoxazol). Urge con frecuencia realizar medidas de soporte sistémico. El uso de
corticoides e inmunoglobulina EV es controversial. Se sugiere evitar el uso de
corticoides durante el aumento de las dosis de Inhibidores de Proteasa porque pueden
intensificar la incidencia de rash.
6)- PUSTULOSIS EXANTEMATICA AGUDA GENERALIZADA:
La pustulosis exantemática aguda generalizada se inicia de manera brusca, aguda, con la
aparición de fiebre elevada y un exantema generalizado (que rápidamente puede
evolucionar a eritrodermia) y que se cubre de pústulas superficiales estériles no
foliculares. Aproximadamente un 25% presentan lesiones erosivas en mucosa bucal y
casi siempre se acompaña de leucocitosis y neutrofilia.
La hipótesis propuesta para la patogenia es que metabolitos reactivos de la droga
pueden permitir una reacción citotóxica CD8 positiva. Se ha descripto un caso de un
paciente sero negativo en tratamiento profiláctico del VIH, por haber tenido relaciones
sexuales sin preservativo con una persona VIH positivo, que al tercer día de comenzar
con Indinavir desarrolló dicha patología, la que se autolimitó rápidamente al
discontinuar la terapia antirretroviral.(40)
7)- RASH CUTÁNEO Y URTICARIA:
El Nelfinavir es un Inhibidor de Proteasa frecuentemente empleado en niños. Se ha
descripto erupciones cutáneas que consisten en lesiones eritemato – máculo papulares generalizadas en cara, tronco, palmas y plantas entre 5 a 9 días de iniciada la
terapéutica, las que tuvieron una duración de 8 días evolucionando favorablemente con
corticoides y antihistamínicos sin requerir la suspensión de la droga.
La frecuencia del rash cutáneo como efecto colateral es de 3 a 28%.(41,42)
15
También se ha observado urticaria generalizada entre los 8 y 10 días de terapia.(42) Se
reporta una exitosa desensibilización con tolerancia a Nelfinavir luego de continuar la
terapia por 6 meses.
8)-ERUPCION FIJA POR DROGA:
Con Saquinavir se han reportado casos de erupción fija por droga relativamente sin
consecuencias que puede mejorar por sí sola cuando el paciente recibe una terapia
ininterrumpida, quedando solo hiperpigmentación post inflamatoria. En algunos casos
se observa un rebrote cuando se discontinua y recomienza la droga. Podría indicarse
corticoides tópicos potentes para tratar el prurito. Las lesiones se presentan como una
erupción máculo - papular - vesiculosa en espalda, pie y región retroauricular.(43)
9)-EFECTOS ADVERSOS MENOS FRECUENTES:
 Se ha descripto un caso de hiperpigmentación de piel, pelo y uñas de manos y
pies asociados a Indinavir que se normaliza dentro de 6 meses de rotar a Lopinavir.
La patogenia no estaría relacionada con el efecto retinoide ya que éstos inhiben la
síntesis de melanina in vitro y por ello son usados en el tratamiento de manchas
hiperpigmentadas asociada con el fotodaño.(44)
 La melanoniquia transversal difusa es rara aunque se han descripto casos
relacionados con Ampremavir.
 La ginecomastia auténtica se define como un aumento del tamaño de la mama
en el varón debido a la proliferación de tejido glandular ductal y de estroma
periductal. Esta entidad no debe confundirse con la acumulación de grasa mamaria
que ocurre en el síndrome de lipodistrofia. Aunque han sido involucrados en su
producción diversos fármacos tales como Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, y
Ritonavir,(32) no se ha podido demostrar hasta ahora una relación causa – efecto; a
pesar de que la inhibición del citocromo P450 ocasiona una reducción del
metabolismo estrogénico, ésta causa fue descartada al menos parcialmente debido a
que se observó niveles circulantes de hormonas (estradiol, testoterona, TSH, FSH,
LH, y prolactina) normales.(45) Se han postulado diversas hipótesis patogénicas. Una
de ellas sostiene que los antirretrovíricos ejercen sobre los receptores mamarios de
los estrógenos una acción similar a la de éstos y otra defiende que es una
manifestación de la restauración inmune, en la que se produciría una mayor
liberación de IL6 e IL2, que al actuar éstas en el tejido mamario incrementarían la
disponibilidad de los estrógenos.
Por lo general la ginecomastia aparece entre pocas semanas y varios meses tras el
inicio de la terapéutica. Suele ser dolorosa con el roce y a la presión y a veces se
palpa una masa bien delimitada, móvil y de consistencia firme.
Pese a no interrumpir o cambiar la droga suele regresar espontáneamente al cabo de
pocos meses. En algunos pacientes la aplicación tópica de testosterona suele ser
eficaz.
Se descartó uso de alcohol, ketoconazol, cimetidina, omeprazol, esteroides y
espironolactona, drogas que inducen ginecomastia.
 Es común entre varones con infección por VIH sin tratamiento, especialmente en
aquellos en etapas avanzados de la misma, disfunción sexual, que se incrementa
luego de incorporar la terapia con TARGA. Se ha observado una mayor frecuencia
en pacientes tratados con Indinavir (32,4 %); Saquinavir (26,9 %), Nelfinavir (22,4
%) además de Ritonavir.(32) Aunque estos fármacos se asocian con incrementos en la
16
concentración de testosterona y 17 B estradiol, la disfunción sexual no se relacionó
con alteraciones de hormonas sexuales.
 Lipomas subcutáneos y angiolipomas aparecieron luego de terapia con
Indinavir y Saquinavir, generalmente bien circunscriptos, móviles, diseminados y
asintomáticos, aunque más raramente son dolorosos al tacto. El mecanismo por el
cual se desarrollan es desconocido, pero probablemente sea similar al del síndrome
de lipodistrofia que al activar por homología al ácido retinoico cis- 9 activaría el
receptor tipo gamma activado de peroxisona, un receptor adiposítico que regula la
diferenciación de adipositos periféricos.(46,47)
 También se describió lipomatosis epidural espinal 4 meses después de recibir
Ritonavir.(48)
 El Indinavir, Ritonavir, y Saquinavir producen distorsión en la percepción del
sentido del gusto posiblemente por alteración de los canales de Na-K, el sistema de
segundos mensajeros, sistema adenosil – ciclasa y fosfatidil – inositol, a raíz de que
estas drogas se secretan en saliva.(49) Los pacientes refieren alteración del gusto
refiriendo sabores amargos, metálicos, agrios, y / o ardor.
Esto puede traer como consecuencia la falta de adhesión al tratamiento lo que es
importante para la supresión virológica a largo plazo y la prevención de resistencia.
 Se han reportado casos de incremento del sangrados espontáneos en
articulaciones, músculo, tejidos blandos y hematuria en pacientes hemofílicos que
recibieron Inhibidores de Proteasa, más frecuentes éstos con Ritonavir, le siguen
Indinavir y Lopinavir y menos frecuentemente Nelfinavir y Ampenavir.(50) El
mecanismo fisiopatogénico se desconoce pero a raíz de que en algunos casos no
aparecieron alteraciones del factor VIII se sugiere que la tendencia al sangrado no
esta directamente relacionada a los cambios en la acción del factor VIII o factor IX.
Han sido propuestas dos modelos para la patogénesis de este problema:
1. Los efectos de Ritonavir u otros inhibidores en el sistema P450, con una
consecuente alteración en el metabolismo del ácido retinoico, lo cual interfiere con
la función plaquetaria con plaquetopenia.
2. La respuesta fibrinolítica mejorada asociada con inhibición del receptor de la
proteína de baja densidad la cual ayuda en la eliminación de numerosas proteasas
endógenas, incluyendo el activador plasminogéno tisular.(2)
El factor VIII puede ser beneficioso como profilaxis o terapéutico. Se recomienda
no indicar Inhibidores de Proteasa en aquellos pacientes con antecedentes de
hemofilia, habiéndose descripto un caso de hemorragia intracraneal fatal en un
paciente de 22 años. Se debería considerar el uso de Inhibidores no Nucleósidicos
de Trascriptasa Inversa.
10)-REACCIONES ESPECÍFICAS POR INDINAVIR:
Esta droga produce efectos indeseables individuales no relacionados a otros Inhibidores
de Proteasa como son:
 Estrías cutáneas que pueden ser desfigurantes e irreversible, aparecen luego de
3 meses de tratamiento, sin causas endocrinológicas y no revierten al suspender la
droga.(51)
 Vasculitis leucositoclástica: fueron reportada muy ocasionalmente como
lesiones purpúricas en piernas, descartándose virus hepatitis B, C y C.M.V.(52)
 Porfiria cutánea aguda: se describió un caso en un hombre de 42 años sano,
que comenzó tratamiento preventivo profiláctico con Indivanir luego de relación
sexual sin protección con una persona VIH (+). A los 4 días comenzó con rash
17
pruriginoso máculo- papular generalizado con ampollas en manos y pies, con
diagnóstico compatible por biopsia y laboratorio de porfiria cutánea tarda aguda; se
discontinuó la droga mejorando las lesiones. No se conoce el porqué del potencial
porfirogénico del Indivanir.(53)
 Trombosis venosas: entre la proteínas de la coagulación intervienen la renina,
endotelina y catepsina D que son proteasas del ácido aspártico. Como el virus VIH
posee un componente de la proteasa del ácido aspártico esto podría explicar un
posible mecanismo de la trombosis venosa.(8,11)
 Alteraciones renales: especialmente la nefrolitiasis y cristaluria. La nefrolitiasis
sintomática aparece en el 4 – 12 %(32, 54), pudiendo llegar a insuficiencia renal aguda
por un mecanismo obstructivo. El tiempo transcurrido desde el inicio del
tratamiento hasta el desarrollo de la litiasis oscila entre 6 y 50 semanas. Más de la
mitad de lo pacientes pueden presentar cristaluria asintomática. Alrededor del 20%
es excretado sin metabolizar por la orina; el desarrollo de cristaluria y nefrolitiasis
se debe al depósito de cristales de monohidrato de Indinavir en los túbulos renales,
ya que resulta insoluble en el ph alcalino de la orina. Otras alteraciones renales son
piurias persistentes en relación con nefritis intersticial, Síndrome de Fanconi y
D.B.T insípida nefrogénica. El tratamiento concominante con cotrimoxazol y
aciclovir puede interaccionar con Indinavir a nivel del túbulo renal y favorecer la
litogénesis. Además el clima cálido, la coinfección con el virus de la hepatitis C y la
hemofilia se han descripto como factores predisponentes para la nefrolitiasis. Los
pacientes con alteración previa de la función renal o enfermedad hepática pueden
tener incrementada la vida media de la droga y por tanto, presentan mayor riesgo de
cristaluria y formación de cálculos.
Se debe aconsejar al paciente que incremente la ingesta de líquido a 2 litros por día
y la realización de controles de análisis urinarios y creatinina cada 3 a 6 meses. En
caso de cólicos a repetición considerar rotar a otra droga.(54)
 Hombro congelado: se reportaron casos de capsulitis adhesiva que limita la
movilidad del hombro ocasionando dolor. Generalmente es bilateral y puede
aparecer entre 2 y 24 meses luego de iniciada la terapia. Pese a continuarse con ésta,
suele regresar lentamente con medidas físicas, pero en caso contrario considérese
sustituir la droga. En el líquido sinovial se detectó concentraciones valorables de
Indinavir, esto lleva a la posibilidad de que ocurran depósitos intraarticulares, lo que
ocasionaría el dolor, semejante a la cristalización en el tubo urinario. Los pacientes
presentan, en la mayoría de los casos, carga viral indetectable.(55)
11)- EFECTOS ADVERSOS NO DERMATOLÓGICOS:
Los antirretrovirales ocasionan con mucha frecuencia efectos adversos
gastrointestinales, siendo éstos muy a menudo los responsables del incumplimiento e,
incluso, del abandono del TARGA.
Entre los Inhibidores de Proteasa, Saquinavir produce náuseas, vómitos, dolor
abdominal, dispepsia y diarrea hasta en 20 –25 % de los pacientes, si bien la mayor
parte de los casos son leves, transitorios, y no requieren la suspensión del fármaco.(32)
Los efectos gastrointestinales eran extraordinariamente frecuentes cuando Ritonavir se
administraba a las antiguas dosis terapéuticas (600 mg. cada 12 horas). En la actualidad
estos trastornos son raros, pues se emplea casi exclusivamente en pequeñas dosis (100
–200 md cada 12 horas) como potenciador de otros Inhibidores de Proteasa, lo que
logra evitar la intolerancia gastrointestinal en una elevada proporción de casos.
18
Indinavir puede ocasionar reflujo gastroesofágico(8,37) en alrededor del 3 % de los
pacientes, en los que debe obviarse la utilización de antiácidos con hidróxido de
aluminio, pues las sales que llevan se unen a Indinavir e impiden su absorción, lo que
no ocurre con los antiH2 ni con los inhibidores de la bomba de protones. Se ha
observado náuseas (35,3 %) – diarrea (24,6 %) – vómitos (11 %) – dolor abdominal
(14,6 %).
La diarrea, habitualmente transitoria y de moderada intensidad, es común con Nelfinavir
(14 – 32 %). Ello debe advertirse a los pacientes, pero que en la mayoría de las
ocasiones aquella no requiere la suspensión del tratamiento, y que los antidiarreicos
comunes como la loperamida suelen controlarla fácilmente.
La combinación de Lopinavir con pequeñas dosis de Ritonavir también puede causar
frecuentes trastornos gastrointestinales, tales como: diarrea (4 – 16 %), náuseas (7 – 15
%), dolor abdominal (4 – 8 %), vómitos (2 – 5 %) y dispepsia (2 %). La mayoría son
moderados y transitorios, por lo que implican la interrupción del tratamiento sólo en
pocas ocasiones.
El desarrollo de hepatotoxicidad en el curso del TARGA no es infrecuente. La
existencia de hepatotoxicidad grave debe suponer la retirada del TARGA.
Se define hepatotoxicidad grado 3 a toda elevación de GOT/GPT superior a 5 veces el
límite superior de la normalidad y grado 4 a elevaciones superiores a 10 veces.
Todo caso de hepatotoxicidad grado 4 o hepatitis sintomática se considerará grave y
debe suponer la retirada del tratamiento. En caso de hepatotoxicidad grado 3 se puede
mantener el tratamiento estableciendo una estrecha vigilancia clínica y analítica del
paciente.(37)
Todos los Inhibidores de Proteasa pueden producir hepatotoxicidad aunque con distinta
frecuencia. El Ritonavir, a dosis plena (1200 mg./día) es el inhibidor más hepatotóxico.
Ella puede aparecer en cualquier momento, aunque el 50% aparece en el 1º semestre de
uso de dicha droga y puede ser debido tanto a un efecto tóxico directo del fármaco,
como a una hepatitis por reconstitución inmune o incluso, más raramente, como una
reacción por hipersensibilidad. Es entonces obligatorio el realizar control de enzimas
hepáticas cada 3 – 4 meses.(54)
12)- MISCELANEAS:
 Ocurrencia de artralgias con Indinavir y la combinación de Saquinavir y
Ritonavir.
 Bradiarritmias relacionadas con Lopinavir y Nelfinavir.(32)
 Otoesclerosis y tendinitis de De Quervain y retracción palmar de Dupuytren con
Indinavir.(32)
 Edema inflamatorio con Lopinavir en pacientes con estado avanzado de VIH con
bajo recuento de CD4.(56)
 Sarcoidosis.(57)
 Hipertensión arterial con el uso de Indinavir.
 Osteonecrosis y osteoporosis.(54)
 Anemia hemolítica.(57) Trombocitopenia.
 Cefaleas, polineuritis, crisis convulsivas.
 Artralgias y crioglobulinemias. Se describió un caso en una mujer que desarrolló
poliartralgias severas con crioglobulinemia mixta con rápido recupero del sistema
inmune luego de la introducción de Indinavir.(58)
 Parestesias periorales y de extremidades con Ritonavir.(59)
 Efecto disulfuran; elevación de ácido úrico y CPK con Ritonavir.(59)
19

Prolongación del intervalo P-R con Atazanavir.(59)
20
Conclusión
La morbi mortalidad de la infección por el VIH ha disminuido considerablemente
gracias al TARGA, lo que ha hecho que el SIDA se convierta progresivamente en una
enfermedad crónica. A medida que la sobrevida y, por ende, el tiempo de tratamiento de
los pacientes se incrementa; también es mayor el número de efectos adversos que se
presentarán, y a su vez van describiéndose el advenimiento de otros nuevos. Para poder
sopesar el riesgo / beneficio a la hora de iniciar una pauta terapéutica a un paciente, es
fundamental conocer y tener en cuenta la toxicidad del mismo.
Debe tenerse en cuenta que no todas las reacciones adversas están en relación al estado
inmunitario; así vimos que el síndrome de lipodistrofia se relaciona con la recuperación
inmunológica; las reacciones de hipersensibilidad son más frecuentes en pacientes con
bajo recuento de CD4 y los efectos símil ácido retinoico no se relacionan con la
inmunidad del paciente.
El dermatólogo tiene que conocer dichos efectos adversos, en especial en el caso de los
Inhibidores de Proteasa, para actuar rápidamente ante la iniciación de los mismos;
también trabajar en forma multidisciplinaria a fin de evitar el abandono del tratamiento
con la consiguiente resistencia, así como actuar en forma normalizada entre todas las
especialidades intervinientes en cuanto a las prescripciones de fármacos, para de esa
manera prevenir en lo posible interacciones y farmacodermias. La frecuencia de las
reacciones adversas vistas implicaría la necesidad de contar con un especialista
dermatólogo en todo equipo de tratamiento de pacientes VIH reactivos
21
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