Download Tema 12

Curso de Farmacología General
FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Licenciatura de Farmacia - UAH
Muy manejable
Esquemas sencillos
Tema 12.
Bases farmacológicas de la neurotransmisión
en el Sistema Nervioso Central
Principios básicos de la neurofarmacología
del Sistema Nervioso Central (SNC)
Federico Gago Badenas
Universidad de Alcalá
([email protected])
Sistema nervioso humano:
central y periférico
http://books.google.com/
http://www.blackwellpublishing.com/matthews/
http://www.cnsforum.com/educationalresources/
Diencéfalo humano
Integración de la corteza con
Bandas de axones
mielinizados
Hipotálamo
Control de la temperatura
corporal, las sensaciones de
hambre y sed, la fatiga, los
enfados y los ritmos
circadianos.
Divisiones del cerebro humano adulto:
- Telencéfalo
- Diencéfalo
- Mesencéfalo
- Metencéfalo
- Mielencéfalo
Nexo entre el sistema
nervioso y el sistema
endocrino a través de la
hipófisis (glándula pituitaria)
Tálamo (derecho e izquierdo) estructuras subcorticales
Cerebelo
Mesencéfalo humano
Los núcleos (“ganglios”) basales:
parte esencial del sistema motor extrapiramidal
Tálamo
Putamen
Cola del
caudado
Cabeza del
caudado
Sustancia gris
periacueductal
Formación reticular
mesencefálica
Amígdala
Globo pálido
Acueducto cerebral
Núcleo rojo
Asociados con el control
motor, la cognición, las
emociones y la memoria
Sustancia negra
Los principales estructuras del sistema límbico
Fisura
longitudinal
Corteza
cingulada
derecha
Mielencéfalo y metencéfalo humanos
Corteza
cingulada
izquierda
Fórnix
Hipocampo
Septum
Papel primordial en el
Amígdala procesado y memoria de las
reacciones emocionales
Cuerpo
mamilar
Puente troncoencefálico
(protuberancia anular o puente de Varolio)
Formación reticular
Papel regulador de la respiración, ritmo cardíaco, movimientos
oculares, actividad g.i., sueño/conciencia y modulación del dolor
Cerebelo
Mantenimiento postura corporal
Bulbo raquídeo
del mielencéfalo
(médula oblongada)
La relación entre el comportamiento de cada célula
individual y la función del órgano es mucho menos
evidente para el cerebro que para otros órganos
Esquema de una célula neuronal
La función encefálica es la característica fisiológica que mejor
define la diferencia entre los seres humanos y el resto de las
especies animales.
Los trastornos de la función cerebral constituyen un problema
social importante y un campo en el que la intervención
farmacológica desempeña un papel fundamental.
Las sustancias de acción central han tenido siempre un
significado especial para la humanidad, tanto por lo habitual de su
autoadministración por razones no médicas (alcohol, cafeína,
nicotina, cannabinoides, etc) como por su amplia utilización con
propósitos terapéuticos.
Resulta difícil establecer la relación entre la acción de un fármaco
a nivel bioquímico y celular y sus efectos sobre las funciones
cerebrales superiores, especialmente a largo plazo.
No siempre se conoce la base biológica de los trastornos
psiquiátricos.
Tipos de mediadores químicos en el SNC
(no sólo neuronas sino también células gliales)
Tipo de mediador
Ejemplos
Dianas
Función principal
Moléculas pequeñas
neurotransmisoras
ACh, DA, 5-HT, GABA,
glutamato, etc
GPCR, canales iónicos
operados por ligando
Neurotransmisión
sináptica rápida,
neuromodulación
Neuropéptidos
Sustancia P,
neuropéptido Y, etc
GPCR
Neuromodulación
Mediadores lipídicos
Prostaglandinas,
endocannabinoides
GPCR
Neuromodulación
Moléculas gaseosas
Óxido nítrico,
monóxido de carbono
Guanilato ciclasa
Neuromodulación
Neurotrofinas,
citoquinas
Factor de crecimiento
nervioso, BDNF, etc
Receptores cuya
activación da lugar a
fosforilación de tirosinas
Crecimiento nervioso,
supervivencia y
plasticidad sináptica
Esteroides
Estrógenos,
andrógenos
Receptores nucleares (y
también de membrana)
Plasticidad sináptica
Los fármacos neuroactivos actúan
interfiriendo con las señales químicas que
constituyen la base de la función cerebral
Ejemplos de vinculaciones bien establecidas
entre acción bioquímica y efectos centrales:
Relación entre las vías dopaminérgicas en el
sistema extrapiramidal y el efecto de fármacos que
mejoran o agravan los síntomas de la enfermedad
de Parkinson.
Relación entre las funciones de NA y 5-HT en
algunas partes del encéfalo y los síntomas de la
depresión.
Relación entre las vías GABAérgicas y los
trastornos de ansiedad.
Localización de los neurotransmisores
(NT) y las enzimas que los sintetizan
Autorradiografía de receptores
Ensayos de fijación de radioligandos
Extracción de tejido del cuerpo
Homogeneización del tejido y extracción de las membranas celulares
Incubación de las membranas con el NT (o un agonista o antagonista del
receptor) marcado radiactivamente
Lavado del material radioactivo no pegado a las membranas
Determinación de la radiactividad de la muestra en un contador de centelleo
Ensayos de fijación in situ : autorradiografía
Preservar el tejido
Preparar rodajas o rebanadas del tejido
Exponer el tejido al NT (o un agonista o antagonista del receptor) marcado
radiactivamente
Eliminar el material radioactivo no pegado a las membranas mediante lavado
Exponer la preparación a una película sensible a la radiación
Tomografía de emisión de positrones (PET) o fotón único (SPECT) utilizando
trazadores específicos
Inmunohistoquímica e inmunocitoquímica
Hibridización de ADN o ARN in situ
Tomografía de emisión de positrones (PET)
Imágenes autorradiográficas que muestran la distribución anatómica de la fijación de [3H]pirenzepina
(A, B, C) y [3H] AF-DX384 (D, E, F) en secciones coronales del cerebro de rata. Estos radioligandos
tienen como dianas a los receptores muscarínicos M1/M4 y M2/M4, respectivamente.
Tomografía de emisión de positrones (PET)
Flúor-18
Hidrógeno
Oxígeno
Carbono
FDG: 2-F-desoxi-D-glucosa
Vidas medias cortas de los trazadores: carbono-11 (~20 min),
nitrógeno-13 (~10 min), oxígeno-15 (~2 min), y flúor-18 (~110 min).
Descubrimiento de la función de las
diferentes vías de neurotransmisión
Observaciones clínicas en
pacientes
Estudios con fármacos que simulan, potencian o
bloquean las acciones del neurotransmisor.
Fisostigmina vs. atropina o escopolamina
Reserpina
Cocaína
Anfetamina vs. clorpromazina o haloperidol
Dietilamida del ácido lisérgico (LSD-25),
mescalina, etc
Estudios con animales transgénicos en los que se
muta o elimina (“deleción”) el gen codificante de un
determinado receptor.
Observaciones en el propio investigador:
el caso de Albert Hofmann (1906–2008)
Cornezuelo del centeno
(Claviceps purpurea)
Rauwolfia serpentina
Reserpina
La raíz utilizada en la India (Sarpaganda), durante siglos para el tratamiento de
enfermos mentales agitados
El alcaloide fue utilizado durante años para tratar la hipertensión arterial:
un ~20% de los pacientes desarrollaban estados depresivos e incluso ideas suicidas.
sus efectos fueron determinantes para el desarrollo de la hipótesis monoaminérgica de la
depresión.
hoy sabemos que inhibe la recaptación y el almacenamiento de NA y DA en las vesículas
sinápticas al bloquear a los transportadores vesiculares de monoaminas (VMAT).
Estudios tradicionales en animales
de experimentación (ejemplos)
Dietilamida del ácido lisérgico
(LSD-25)
Químico suizo que trabajaba en un programa para purificar y sintetizar principios
activos aislados de plantas medicinales para su posible uso como fármacos.
Probó con la punta de la lengua una cantidad minúscula de una sustancia que
estaba intentando cristalizar.
Al poco tiempo experimentó una “condición de intoxicación no-desagradable,
caracterizada por una imaginación extremadamente estimulada...”.
Repitió la experiencia (con una cantidad de 250 microgramos) tres días después en
presencia de su asistente: efectos psicodélicos.
http://es.wikipedia.org/wiki/Albert_Hofmann
La caja de Skinner
Test de Irwin
Condicionamiento operativo
Estudios tradicionales en animales
de experimentación (ejemplos)
Situación de conflicto para un ratón en una caja de Skinner
Experimentos para probar
respuestas de ansiedad en ratones
Campo abierto
Estudios tradicionales en animales
de experimentación (ejemplos)
Laberinto en forma de T con posibilidad de elegir luz/oscuridad
Estudios tradicionales en animales
de experimentación (ejemplos)
Laberinto elevado
en forma de cruz
Caja
luz-oscuridad
“Rotarod” (coordinación motora)
Caja de actividad
Laberinto elevado
en forma de cero
Plataforma perforada (actividad
exploratoria en entorno novedoso)
Características de una sinapsis colinérgica:
síntesis, liberación y terminación de su acción
En ciertas regiones sólo se halla el subtipo muscarínico (p.ej. mesencéfalo, bulbo,
protuberancia), mientras que en otras (sustancia negra, locus coeruleus y septum)
sólo se encuentra el subtipo nicotínico. Ambos subtipos se localizan en el
hipocampo, tálamo, hipotálamo, cuerpo estriado, cerebelo y corteza cerebral)
Célula glial
Elemento presináptico
Transportador vesicular
de acetilcolina (VAChT)
Transportador de colina en la
membrana plasmática
Distribución de receptores colinérgicos en el
cerebro humano
Neurona postsináptica
Receptor postsináptico
Fundamental Neuroscience (Academic Press)
ACh: acetilcolina; AChE: acetilcolinesterasa; ChAT: colina-acetiltransferesa; AcCoA: acetilcoenzima A
Principales vías colinérgicas en el
SNC humano
Ampliamente distribuidas en el prosencéfalo
(incluyendo la corteza cerebral), mesencéfalo y tronco
del encéfalo, pero muy escasas en el cerebelo.
En la porción basal del prosencéfalo residen neuronas
colinérgicas que forman los núcleos prosencefálicos
magnocelulares, que se proyectan hacia la corteza y
cuya degeneración está relacionada con la
enfermedad de Alzheimer.
Las neuronas colinérgicas del núcleo
septohipocámpico intervienen en la memoria.
Existen muchas interneuronas colinérgicas locales,
sobre todo en el cuerpo estriado (ganglios basales).
Receptores colinérgicos
en el SNC
Nicotínicos (tipo neuronal) y muscarínicos
(predominantemente subtipos M1, M3 y M5).
Los nicotínicos (nAChR) más abundantes
son los heteropentaméricos α4β2
(localizados principalmente en la corteza) y
los homopentaméricos α7 (hipocampo).
La activación de los nAChR postsinápticos
da lugar a una transmisión excitadora rápida
mientras que la activación de los nAChR
presinápticos facilita la liberación de otros
neurotransmisores, como DA y Glu.
La activación de los receptores
muscarínicos (mAChR) presinápticos
conduce a una inhibición de la liberación de
acetilcolina.
Changeux et al.Nicotinic receptors: allosteric transitions and therapeutic
targets in the nervous system. Nat Rev Drug Discov. 8(9):733-750 (2009)
Los receptores de ACh cerebrales:
son responsables de la adicción a la nicotina del tabaco (que asocian
el hábito de fumar con reducción de estrés, aumento de la cognición y
efectos placenteros sobre SNC) y diana para la terapia de reemplazo de
nicotina para dejar de fumar:
Ejemplo: vareniclina = agonista parcial de
alta afinidad por los receptores α4β2
son dianas establecidas para el
tratamiento de enfermedades
(p. ej., Alzheimer, Parkinson), y
posiblemente dolor (epibatidina).
Dougherty et al.
Nature 458, 534-537 (2009)
Fármacos que influyen en la
neurotransmisión mediada por ACh
Fisostigmina (eserina): bloquea la acetilcolinesterasa →
↑[ACh] en las sinapsis muscarínicas y nicotínicas → excitación en el
electroencefalograma pero produce letargo y ansiedad. Contrarresta
los efectos centrales de anticolinérgicos como atropina y
escopolamina.
Atropina: antagonista muscarínico; produce alerta y agitación.
Escopolamina (hioscina): antagonista muscarínico; deprime
el SNC y produce sedación; mayor capacidad alucinatoria que
atropina; puede causar pérdida temporal de memoria.
Trihexifenidilo (Artane®) y biperideno (Akinetón®): bloqueo de
del tipo α4β2 presentan mayor
afinidad por la nicotina que los
receptores presentes en la unión
neuromuscular como resultado de
interacciones π-catión más fuertes.
receptores M1 centrales; utilidad en la enfermedad de Parkinson.
Donepezilo (vía oral) y rivastigmina (vía oral o transdérmica):
inhibidores de la acetilcolinesterasa; aprobado su uso para el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (leve o moderada).
Hipótesis
de la
cascasa
amiloide:
Las catecolaminas: síntesis a partir del aminoácido tirosina
Tirosina
grupo catecol
Tirosina
hidroxilasa
(TH)
L-Dihidroxifenilalanina
(DOPA)
DOPA
descarboxilasa
(L-AADC)
Dopamina (DA)
fundamento
para las
opciones
terapéuticas
actuales y
emergentes
para el
tratamiento de
la enfermedad
de Alzheimer.
catecolaminas
neurotransmisoras
Dopamina
(DA)
Dopamina
β-hidroxilasa
(DBH)
Noradrenalina (NA)
(Norepinefrina)
Noradrenalina
(NA)
Fentolamina
N-metiltransferasa
(FNMT)
muerte celular
déficit
cognitivo
J.L. Cummings, N Engl J Med 2004;351:56-67
Adrenalina
(Epinefrina)
Adrenalina
Características de una sinapsis noradrenérgica
Catecolaminas
Célula glial
DA
Vías noradrenérgicas (NA) en el SNC humano
Los cuerpos celulares de las neuronas NA se agrupan en pequeños núcleos situados
en la protuberancia (sobre todo en el locus coeruleus [F]) y el bulbo raquídeo, desde
donde envían axones hacia otras muchas partes del encéfalo y la médula espinal .
NE
F = locus coeruleus
(región implicada en la
respuesta al pánico y al estrés,
y en el control descendente de
las vías del dolor)
Autoceptor modulador de la liberación
Autoceptor modulador de la síntesis
G = Núcleos del rafe
H = Formación reticular
J = Hipocampo
L = Hipotálamo
N = Corteza prefrontal
S = Corteza frontal
Neurona postsináptica
Elemento presináptico
Transportador vesicular
Transportador de la membrana
plasmática (NET/DAT)
Receptor postsináptico
Enzima metabolizadora
COMT=catecol-O-metil-transferasa
(soluble y unida a membrana)
Diana de alta afinidad para la cocaína
Tyr: tirosina; DA: dopamina; NE: noradrenalina (=norepinefrina); MHPG: metoxi-4-hidroxifenilglicol
TH: tirosina hidroxilasa; L-AADC: aminoácido aromático descarboxilasa; MAO: monoaminooxidasa ;
DBH: dopamina-β-hidroxilasa (unida a membrana; ausente en neuronas dopaminérgicas)
Vías dopaminérgicas en el cerebro humano
1. Vía nigroestriada: control movimientos
2. Vías mesolímbicas/mesocorticales
mesocorticales (blanco):
(blanco) conducta
3. Sistema tuberohipofisiario: control secreción de prolactina
A = Circunvolución callosa
B = Núcleo caudado
C = Tálamo
E = Sustancia negra
(locus niger)
G = Núcleos del rafe
L = Hipotálamo
M = Bulbo olfatorio
N = Corteza prefrontal
P = Nucleus accumbens
Q = Globo pálido
R = Núcleos septales
S = Corteza frontal
Apomorfina (agonista DA): provoca vómitos
Metoclopramida (antagonista DA): antiemético
Haz prosencefálico
medial
Neuronas pontinas
que inervan el
hipotálamo
Control:
- Alerta
- Presión arterial
Fisiopatología de la enfermedad de Parkinson:
circuitos dopaminérgico y colinérgico
DA
ACh
1 = Globo pálido
2 = Putamen
3 = Núcleo caudado
4 = Tálamo
5 = Núcleo rojo, cuerpo de Luys
6 = Corteza cerebral
7 = Formación reticular
8 = Tracto piramidal
9 = Circuito de control inhibidor
10 = Circuito de mando excitador
11 = Sustancia negra
El modelo MPTP de la enfermedad de Parkinson
MPTP = 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (producto secundario de la síntesis
de petidina [meperidina], vendida ilegalmente como “heroína de la calle”)
Una vez activada, la
MPTP produce un
daño a la vía
dopaminérgica (DA)
nigroestriada que
es idéntico al
observado en
pacientes de
Parkinson, con la
excepción de que no
aparecen las
inclusiones
intraneuronales
conocidas como
cuerpos de Lewy
Nature Reviews Neuroscience 4; 365-375 (2003)
Administración oral de levodopa, precursor
de la dopamina, en el enfermo de Parkinson
Metabolismo y
activación del
MPTP
MPTP = 1-metil-4-fenil-1,2,3,6tetrahidropiridina
MPDP+ = 1-metil-4-fenil-2,3dihidropiridinio
MPP+ = 1-metil-4-fenil-piridinio
La MPTP atraviesa con rapidez la BHE desde la circulación sistémica, se
metaboliza por la enzima monoamino oxidasa B (MAO-B) en células gliales a
MPDP+, el cual se oxida a MPP+.
El verdadero compuesto tóxico, MPP+, es captado por el transportador de DA
(DAT), por el que tiene alta afinidad.
Una vez en el interior de las neuronas dopaminérgicas, el MPP+ se concentra en
las mitocondrias mediante un proceso activo.
En las mitocondrias, el MPP+ inhibe al complejo I de la cadena de transporte
electrónico → impide el flujo de electrones → aumenta la producción de
radicales libres → estrés oxidativo → activación de rutas moleculares de muerte
celular programada.
Otras alternativas farmacoterapéuticas en
la enfermedad de Parkinson
Inhibidores irreversibles selectivos de la MAO-B:
Selegilina (l-deprenilo)
generalmente en conjunción con un inhibidor de la dopa-descarboxilasa
periférica (DDC, dependiente de piridoxina [vitamina B6]), como la carbidopa
o la benserazida, ambas incapaces de atravesar la BHE.
también se puede asociar con un inhibidor de la COMT, como la entacapona
(inhibe sólo la COMT periférica; corta duración) o la tolcapona (inhibe también
la central y larga duración; potencial hepatotóxico)
Rasagilina
Agonistas dopaminérgicos:
- Bromocriptina: (D2, también utilizado para inhibir
la secreción de prolactina).
No ergólicos:
- Ropinirol (D2 y D3, también en el síndrome de las
piernas inquietas).
- Pramipexol (D2, también en el síndrome de las
piernas inquietas).
Rutas metabólicas de levodopa y dopamina
Relación estructural entre DA y sustancias
psicoestimulantes tipo anfetamina
Dopamina
BHE
Prolintano
Anfetamina
Efedrina
Metanfetamina
Catinona (β-cetoanfetamina)
alcaloide presente en el khat o qat
(Catha edulis)
MDMA (éxtasis)
(3,4-metilendioximetanfetamina)
LeWitt (2008)
NEJM 359, 2468–2476
MDA (tenanfetamina)
Mecanismos de acción de la anfetamina y
sustancias relacionadas
La anfetamina (AMPH) es captada por el transportador DAT
Una vez dentro de la terminal, provoca la liberación de DA
Además de inhibir la recaptación de DA, AMPH también favorece el
funcionamiento “marcha atrás” de DAT, lo que ↑ liberación de DA
Efectos principales:
- ↑ actividad locomotora (NA)
- euforia y excitación mental
(seguido de depresión y ansiedad)
- pérdida de apetito
- tolerancia y dependencia
- reacciones psicóticas (dosis altas)
Sitio primario de acción:
vías dopaminérgicas
mesolímbicas y
mesocorticales de los
circuitos de recompensa
→ adicción
MDE, MDEA
(3,4-metilendioxi-N-etilanfetamina)
Indicaciones terapéuticas actuales de los
fármacos tipo anfetamina
Narcolepsia: ataques repentinos de sueño
incontrolable y somnolencia diurna
Trastorno de pérdida de atención e
hiperactividad en niños: utilidad del metilfenidato
Supresión del apetito (anorexígeno): sibutramina
(inhibe la recaptación de NA > 5-HT > DA, en lugar de
promover su liberación; carece de efectos antidepresivos
pero puede dar lugar a cambios de humor) *
* retirada del mercado en X-10 por detectarse riesgo aumentado de infarto de miocardio
El descubrimiento de la clorpromazina:
el primer (y más revolucionario) avance farmacológico
en psiquiatría
Sintetizada dentro de una serie de fenotiazinas
por Charpentier (1950)
Clasificación química de los fármacos
antipsicóticos
Fenotiazinas
Capaz de producir sedación sin pérdida de conciencia, y utilizada
por el médico francés Laborit como parte de un cocktail para inducir
“hibernación artificial” (1951).
Ensayada en pacientes psicóticos por Delay y Deniker (1952),
demostró mejoras dramáticas en su comportamiento emocional y su
capacidad de pensar.
Su empleo sustituyó a otro tipo de tratamiento más agresivos (p. ej.
el electrochoque o la lobotomía) y favoreció la salida de muchos
pacientes de los hospitales psiquiátricos.
Desafortunadamente, su uso continuado puede dar lugar a efectos
extrapiramidales severos y discinesia tardía.
Estos hallazgos motivaron la búsqueda de nuevos agentes
farmacológicos para el tratamiento de la esquizofrenia y otras
enfermedades mentales.
Bloqueo de los receptores dopaminérgicos D2
como mecanismo de acción antipsicótica
Fracciones de cuerpo estriado de rata
1963: descubrimiento de
que los antipsicóticos dan
lugar a un aumento de los
metabolitos de DA en el
cerebro.
Butirofenonas: haloperidol3, droperidol
Dibenzodiazepinas: clozapina
Difenilbutilpiperidinas: pimozida
Ortopramidas: sulpirida, tiaprida
1 como palmitato; 2 como decanoato;
3 también como decanoato
Concepto de “antipsicótico atípico”
La clozapina (Leponex®) demostró:
1973-4: capacidad de
bloquear los efectos de
anfetamina y apomorfina
1975: evidencia directa de
que la potencia antipsicótica
se correlaciona con la
afinidad de fijación a los
receptores D2
con cadena alifática: clorpromazina (Largactil®)…
con anillo de piperidina: tioridazina, pipotiazina1…
con anillo de piperazina: flufenazina2, trifluoroperazina…
un perfil farmacológico diferente al del resto de los antipsicóticos de
primera generación (“típicos”): menor afinidad por D2 y alta afinidad por
D4 y receptores muscarínicos.
una menor incidencia de efectos extrapiramidales y ausencia de
catalepsia en animales: menor afectación de la vía nigroestriada en
comparación con las mesolímbicas y mesocorticales.
un mayor beneficio terapéutico para tratar los síntomas “negativos” de la
esquizofrenia (p. ej. la retirada afectiva).
eficacia en pacientes refractarios a otros tratamientos.
riesgo de agranulocitosis: hemogramas rutinarios de control.
La sulpirida (Dogmatil®) también presenta una baja incidencia de
efectos adversos extrapiramidales pero es antagonista selectivo de los
receptores D2.
dosis antipsicótica, mg/día
Artículo de revisión: Gründer G, Hippius H, Carlsson A.
The 'atypicality' of antipsychotics: a concept re-examined and re-defined.
Nature Rev. Drug Discov. 8:197-202 (2009)
Otros fármacos antipsicóticos “atípicos”
Circuitos neuronales implicados en la etiología y
tratamiento de la esquizofrenia
CONECTIVIDAD DE LA CORTEZA FRONTAL
Algunas de las dianas
moleculares implicadas
como factores de riesgo
en la esquizofrenia:
- Subunidad γ de la
calcineurina (CN)
Olanzapina
Quetiapina
Zotepina
dopaminérgica
GABAérgica
glutamatérgica
- Receptores de
dopamina D1 y D3
- Receptor metabotropo
de glutamato mGluR3
Los receptores sobre los que la
clozapina es un antagonista se
muestran en rojo y aquéllos sobre los
que se comporta como agonista parcial
se muestran en verde e incluyen:
Sertindol
Amisulpride
Risperidona
Aripiprazol
“Hipótesis monoaminérgica” de la
depresión
Mejora del humor en pacientes tuberculosos tratados
con iproniazida (derivado de la isoniazida), que
resultó ser un inhibidor de la monoaminooxigenasa
(IMAO)
Bajada del estado de ánimo en pacientes tratados con
reserpina o metildopa.
Desarrollo de la imipramina (una dibenzazepina)
como molécula químicamente similar a la
clorpromazina:
resultó ineficaz como antipsicótico pero demostró un
potente efecto antidepresivo en pacientes (al cabo de
algunas semanas): primer “antidepresivo tricíclico” (ATC).
numerosos efectos farmacodinámicos:
Inhibición de la recaptación de NA y 5-HT
Efectos anticolinérgicos y antihistamínicos
Metabolito desmetilado (desipramina) también activo
neurona piramidal
glutamatérgica
neurona DA
tegmental ventral
- 5-HT1A y 5-HT2A
- D1, D2 y D3
- adrenoceptores α1 y α2
Inhibidores de la MAO (IMAO)
La inhibición de la MAO (enzima unida a la membrana
externa de la mitocondria) en neuronas y células gliales
del SNC conduce a un aumento de la disponibilidad de
aminas biógenas neurotransmisoras.
Dos isoformas: MAO-A y MAO-B.
La MAO-A cataliza la desaminación oxidativa preferentemente
de 5-HT, NA, adrenalina y melatonina.
La MAO-B desamina preferentemente feniletilamina y otras
aminas traza.
La DA es sustrato de ambas.
Los inhibidores pueden ser reversibles o irreversibles y
selectivos o no-selectivos.
Potencial de interacción con otros fármacos y con
componentes de la dieta (tiramina).
Inhibidores de la MAO (IMAO)
No selectivos:
Inhibidores de la recaptación
no selectivos: NA y 5-HT
ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS (ATC)
Dibenzazepinas:
Tranilcipromina
Imipramina (Tofranil®) y desipramina (derivado desmetilado)
Clomipramina (Anafranil®): trastorno obsesivo-compulsivo (TOC)
Reversibles y selectivos de MAO-A:
Dibenzocicloheptanos:
Clorgilina
Moclobemida
Toloxatona
NO TRICÍCLICOS
Inhibidores de la recaptación
selectivos de 5-HT o NA
De serotonina (ISRS)
Venlafaxina
Paroxetina (Seroxat®):
Fluvoxamina (Ludiomil®)
Citalopram:
De noradrenalina
Reboxetina:
Duloxetina
Sistema serotonérgico: síntesis de serotonina
(5-HT) a partir del aminoácido triptófano
Triptófano
Fluoxetina (Prozac®):
Maprotilina:
Amitriptilina (Tryptizol®) y nortriptilina (derivado desmetilado)
Triptófano
hidroxilasa
5-hidroxitriptófano
(5-HTP)
5-HTP
descarboxilasa
(= L-AADC)
5-hidroxitriptamina
(serotonina, 5-HT)
Características de una sinapsis serotonérgica
Las neuronas que fabrican serotonina se proyectan a
muchas áreas cerebrales superiores
Célula glial
Estriado
Tálamo
Neocórtex
Elemento postsináptico
Elemento presináptico
Hacia el hipocampo
Trp: triptófano
5-HTP: 5-hidroxitriptófano
5-HT: serotonina
MHPG: metoxi-4-hidroxifenilglicol
TrypOHase: triptófano hidroxilasa
L-AADC: aminoácido aromático descarboxilasa
MAO: monoaminooxidasa
Transportador vesicular
de monoaminas (VMAT)
Autoceptor modulador
de la liberación
Núcleos del rafe
Amígdala
Receptor
postsináptico
Transportador de la membrana
plasmática (SERT)
Multiplicidad de receptores de
serotonina en el SNC
5-HT1A: amplia distribución en el sistema límbico;
autoceptores para neuronas 5-HT en los núcleos del rafe;
diana de ansiolíticos (ej. buspirona) y antidepresivos.
5-HT2A: abundantes en corteza y sistema límbico; efecto
postsináptico excitador; diana de sustancias alucinógenas
(agonistas) y algunos antipsicóticos (antagonistas).
5-HT3*: presentes en el área postrema del bulbo, donde
intervienen en el reflejo del vómito; diana de los ‘setrones’
antieméticos (ondansetrón, granisetrón, palonosetrón)
5-HT4: presentes en el cuerpo estriado, donde ejercen un
efecto facilitador presináptico favoreciendo la liberación de
acetilcolina, lo que potencia el rendimiento cognitivo.
* Único que es un canal iónico operado por 5-HT; el resto, GPCR metabotropos.
Hipotálamo
Corteza cerebelosa
Hipocampo
Hacia la médula espinal
Simplificado del Nestler, Figura 9-3
Bases estructurales del reconocimiento
molecular en receptores de serotonina
5-HT1B
5-HT2B
proteína
de
fusión
BRIL
Wang et al. Science 340: 610-614 (2013)
Protein Data Bank (PDB) id’s:
4IAR (5-HT1B/ERG)
4IAQ (5-HT1B/DHE)
Wacker et al. Science 340: 615-619 (2013)
Protein Data Bank (PDB) id:
4IB4 (5-HT2B/ERG)
ergotamina
Fármacos que influyen en la
neurotransmisión mediada por 5-HT
Inhibidores selectivos de la recaptación: utilizados
como antidepresivos (p. ej., fluoxetina y paroxetina).
Agonistas 5-HT1A: tratamiento de la ansiedad (ej.
buspirona).
Agonistas 5-HT1D: tratamiento de las migrañas (ej.
sumatriptán)
Agonista 5-HT2C: tratamiento de la obesidad (ej.
lorcaserin)
Antagonistas 5-HT3: prevención de las náuseas y
vómitos inducidos por antineoplásicos (ej. ondansetrón)
Sistema histaminérgico: síntesis de histamina
a partir del aminoácido histidina
Bloqueo de receptores 5-HT3 para
prevenir los vómitos asociados
con la terapia antineoplásica
RUTAS POR LAS QUE MUCHOS AGENTES ANTICANCEROSOS
PUEDEN PRODUCIR UNA RESPUESTA EMÉTICA
La serotonina liberada de las
células cromafines del intestino
como consecuencia del
tratamiento antineoplásico
interacciona con las terminales
aferentes vagales en la pared
intestinal que se proyectan al
tallo cerebral dorsal,
principalmente al núcleo del
tracto solitario (NTS) y al área
postrema (AP), donde existen
receptores 5-HT3 y D2, con un
papel importante en la respuesta
emética.
Hesketh: N Engl J Med, 358(23):2482–2494 (2008)
Origen y proyecciones del sistema
histaminérgico en el cerebro humano
Posición clave en la regulación de funciones corporales básicas incluyendo ciclo
sueño-vigilia, homeostasis energética y endocrina, plasticidad sináptica y
aprendizaje.
Histidina descarboxilasa
(HDC)
Alrededor de 64.000 neuronas
productoras de histamina, localizadas
en el núcleo tuberomamilar del
hipotálamo, inervan todas las partes
principales del cerebro, cerebelo,
hipófisis posterior y médula espinal.
Corteza cerebral
Hacia el hipocampo
y la amígdala
Hacia las áreas
hipotalámicas
mediales
Hacia el estriado
Multiplicidad de receptores (GPCR):
3 de los 4 receptores de histamina
clonados están ampliamente
distribuidos en el cerebro humano:
los H1 y H3 (autoceptor) son
fundamentalmente excitadores,
mientras que el H2 es inhibidor.
Hacia la hipófisis posterior
Núcleo tuberomamilar
Hacia el área tegmental ventral
y la sustancia negra
Helmut Haas & Pertti Panula
Nature Reviews Neuroscience 4, 121-130 (2003)
Bulbo
Médula espinal
Cerebelo
Farmacología del sistema histaminérgico
en el cerebro humano
Sistemas aminoacidérgicos
La liberación de histamina en el SNC sigue un patrón circadiano:
neuronas activas por el día y en descanso por la noche.
Síntesis del GABA a partir del aminoácido
glutamato (ácido glutámico)
Los receptores H1 de la corteza y la formación reticular activadora
contribuyen a la alerta y la vigilia.
Los antagonistas H1 que atraviesan la BHE producen sedación (efecto
secundario) aunque algunos se emplean como inductores del sueño en
especialidades que no requieren receta médica (OTC):
Glutamato
Aminoácidos neurotransmisores
Acido glutámico
descarboxilasa
(GAD)
Glutamato
Difenhidramina: también efectos anticolinérgicos.
Glicina
Doxilamina:
GABA
GABA
ácido γ-aminobutírico
Ejemplos de transportadores de
aminoácidos neurotransmisores
Características de una sinapsis GABAérgica: el
transmisor GABA se forma a partir del glutamato por acción
de la enzima ácido glutámico descarboxilasa (GAD)
Glutamato sintetasa
Transportador
de glutamato
Transportador
de GABA
Transportador
vesicular de
GABA (VGAT)
Transportador
vesicular de
glutamato
(VGLUT)
Célula glial
el α-cetoglutarato formado en el
ciclo de Krebs se transamina a
ácido glutámico (Glu) por la GABA
transaminasa (GABA-T)
Autoreceptor
(GABAB)
Glutaminasa
bloqueada por
valproato sódico
(antiepiléptico)
Elemento presináptico
Transportador vesicular
de aminoácidos
inhibitorios (VIAAT)
Transportador de la
membrana plasmática (GAT)
Receptor postsináptico
(GABAA)
el GABA liberado es captado por los
transportadores de GABA de alta afinidad (GAT)
presentes en neuronas y células gliales
Fármacos que actúan sobre los
receptores GABAA
Barbitúricos: depresores no selectivos
del SNC
Barbitúricos
Benzodiazepinas e imidazopiridinas (zoplicona,
zaliplón y zolpidem)
Neuroesteroides
Anestésicos generales
Anestésicos esteroideos: alfaxolona
Bicuculina: antagonista de GABA → convulsivante (uso
exclusivamente en experimentación)
Derivados del ácido barbitúrico, formado por condensación de la
BENZODIAZEPINAS
urea con el malonato de dietilo.
Muy utilizados en el pasado por sus propiedades
sedantes, hipnóticas y anticonvulsivantes.
Potenciadores de la acción del GABA por unión
R R’
a un sitio alostérico diferente del sitio de unión de benzodiazepinas.
Centenares de derivados, con acción desde ultracorta a larga.
Uso muy limitado en la actualidad por:
- desarrollo de tolerancia y dependencia: potencial de abuso
- dosis altas pueden producir la muerte por depresión respiratoria y
cardiovascular: potencial de sobredosis letales
Tiopental (Pentotal®): anestésico intravenoso
Fenobarbital (Luminal®): antiepiléptico
Benzodiazepinas: diferentes indicaciones y
duración de acción (ejemplos)
Duración de acción larga (metabolitos activos):
• Diazepam (Valium®): ansiolítico y terapia del status epilepticus
• Flurazepam (Dormodor®): metabolito con semivida muy larga
Ro 5-0690
Clordiazepóxido
(Librium®)
Leo Sternbach
(Hoffman-La Roche)
• Bromazepam (Lexatin®): ansiolítico
Diazepam
(Valium®)
• Flunitrazepam (Rohipnol®): hipnótico; alto riesgo de dependencia
Duración de acción corta (metabolitos inactivos):
• Lorazepam (Orfidal®): ansiolítico; potencial adictivo relativ. alto
• Alprazolam: ansiolítico; utilidad en ataques de pánico y en la
ansiedad asociada con depresión moderada
Año 1978:
• Midazolam (Dormicum®): semivida ultracorta; hipnótico
2.300.000.000 unidades
sólo en los EE.UU.
• Triazolam (Halcion® 0,125 mg): semivida ultracorta; hipnótico
“And though she's not really ill,
There's a little yellow pill”
Ppalmente. como relajante muscular de acción central: Tetrazepam
Antagonista para casos de sobredosis: flumazenilo (Anexate®)
Benzodiazepinas: mejor perfil de seguridad
que los barbitúricos
Fármacos que actúan sobre los
receptores GABAB
Baclofeno (Lioresal®):
Químicamente emparentado con el GABA
Efectos beneficiosos sobre la espasticidad muscular
como resultado de acciones en sitios de la médula espinal
y supramedulares → miorrelajante de acción central.
Su uso continuado no da lugar a tolerancia
Sorpresas en la interconversión de
neurotransmisión excitadora e inhibidora
glutamato
descarboxilasa
(GAD)
glutamato
GABA
aminotransferasa
(GABA-AT)
Sorpresas en la interconversión de
neurotransmisión excitadora e inhibidora
3.
GABA
PLP: piridoxal-5’-fosfato
1. Hipótesis de trabajo: la inhibición selectiva de
GABA-AT sin inhibir GAD por parte de
moléculas capaces de atravesar la BHE podría
conducir a nuevos agentes antiepilépticos.
2. Síntesis de análogos más lipófilos de GABA,
que no sólo no inhibían GABA-AT sino que
resultaron ser activadores de GAD y poseían
actividad anticonvulsivante: ↑[GABA]
R.B. Silverman
Angew. Chem. Int. Ed. 47, 3500 – 3504 (2008)
Desarrollo de la pregabalina (Lyrica®) y
descubrimiento de que su verdadera diana es la
subunidad α2δ del canal de calcio operado por voltaje
(a la que también se une de forma selectiva la
gabapentina). Su unión al canal ocasiona una
atenuación del flujo de iones Ca2+ hacia el interior de
la neurona, inhibiéndose así la liberación de sustancia
P y glutamato de terminales nerviosas excitadoras.
4.
La ↓[Glu] cumple el mismo objetivo que la ↑[GABA].
5.
Pregabalina es mucho más potente que otros
análogos porque atraviesa la BHE de forma activa al
ser sustrato del transportador de leucina, pero es
inactivo sobre todos los receptores de GABA
ensayados, no afecta a la captación o la degradación
de GABA, y no modifica las concentraciones
cerebrales de GABA.
Ventas globales en 2006: 1.200.000.000 $
Gabapentina
(S)-(+)3-isobutil-GABA =
Pregabalina
Indicaciones:
Indicaciones
- Dolor neuropático
(diabetes y neuralgia
postherpética)
- Fibromialgia
Características de una sinapsis glutamatérgica
Neurofarmacología de la transmisión sináptica glutamatérgica
O
Neurotransmisor endógeno:
Célula glial
HO
+
OH
O
+
Glutamato
sintetasa
CH3
Autoceptor modulador
de la liberación
(Phosphate-Activated
Glutaminase)
Neurona postsináptica
Elemento presináptico
NH3
O
N
O
O
HO
O
O
Glutamato
O
HO
NH3
O
O
HN
O
CH3
Agonistas:
Receptores:
Receptor postsináptico
Transportador
vesicular
Fundamental Neuroscience 1999 by M.J. Zigmond, F.E.
Bloom, S.C. Landis, J.L. Roberts & L.R.Squire. Academic
Press, San Diego CA, USA. ISBN: 0-12-780870-1
Transportador de la
membrana plasmática
Canales iónicos operados por glutamato
AMPA: (α-amino-3-hidroxil-5-metil-4-isoxazol-propionato; NMDA: N-metil-D-aspartato
Para ay udarle a proteger su priv acidad, PowerPoint ev itó que esta imagen externa se descargara automáticamente. Para descargar y mostrar esta imagen, haga clic en Opciones en la barra de mensajes y , a continuación, haga clic en Habilitar contenido externo.
Liberación de glutamato en el íctus
O
H2N
HO
OH
O
Activado
alostéricamente
por glicina (Gly)
Sitios de fosforilación
2 Las neuronas afectadas por
la isquemia liberan un exceso
de glutamato
3 El glutamato liberado se fija a
los receptores NMDA,
disparando así una entrada
masiva de iones sodio y calcio
en las neuronas postsinápticas
fenciclidina
Fundamental Neuroscience 1999 by M.J. Zigmond, F.E.
Bloom, S.C. Landis, J.L. Roberts & L.R.Squire. Academic
Press, San Diego CA, USA. ISBN: 0-12-780870-1
1 Bloqueo de vaso sanguíneo
La ketamina (anestésico
“disociativo”) es un antagonista del
receptor NMDA (y de canales HCN1)
4 La entrada excesiva de iones
sodio y calcio mata
eventualmente a las neuronas
postsinápticas pero
previamente las obliga a liberar
a su vez un exceso de
glutamato, lo que propaga la
cascada tóxica (excitotoxicidad)
O
NH
La neurotransmisión
glutamatérgica contiene
numerosas dianas
potenciales para el
desarrollo de fármacos
Excitotoxicidad
por glutamato
Targeting the glutamatergic system to develop novel, improved therapeutics for mood disorders
Gerard Sanacora, Carlos A. Zarate, John H. Krystal & Husseini K. Manji
Nature Reviews Drug Discovery 7, 426-437 (2008)
Características de una sinapsis peptidérgica:
se ilustran los procesos de síntesis, liberación y terminación
de la acción del péptido transmisor neurotensina (NT)
Célula glial
Receptor de NT
Difusión
Incorporación vesicular y transporte
Receptor de NT
Elemento postsináptico
Procesado de la NT a partir de su precursor,
que también contiene neuromedina
Inactivación enzimática de la NT
Ejemplos de neuropéptidos cerebrales
Leu- y Met-encefalinas
β-endorfina
Sustancia P
Colecistoquinina (CCK)
y gastrina
Polipéptido intestinal
vasoactivo (VIP)
Bradiquinina
Angiotensina
Factores de liberación
hipotalámicos: TRH,
LHRH, etc
Vasopresina y oxitocina
Percepción del dolor
Morfina
La adenosina:
Otros Sistemas Neurotransmisores
no se almacena en vesículas
Adenosina y ATP
Gases
inhibe la liberación del neurotransmisor en muchas
sinapsis centrales (acción depresora presináptica):
reduce la actividad motora
deprime la respiración
efectos opuestos a las metilxantinas
induce sueño
disminuye la ansiedad
Óxido nítrico (NO)
Monóxido de carbono (CO)
Moléculas tipo cannabinoide
Iones metálicos
ejerce sus efectos neuromoduladores, aumentando o disminuyendo
la velocidad de disparo de las neuronas, mediante la interacción con
receptores acoplados a proteínas G (A1, A2A, A2B y A3) que regulan las
concentraciones intracelulares de AMPc
estimula neuronas GABAérgicas inhibidoras (A2A) e inhibe la
liberación de dopamina y glutamato (A1)
controla la plasticidad sináptica en sinapsis glutamatérgicas
(facilitación de la liberación de Glu y activación de NMDA por A2A)
Cobre
Zinc
Estructura tridimensional del receptor A2A
antagonista de alta afinidad
β 2 adrenérgico
La cafeína (trimetilxantina):
Es la sustancia psicoactiva más consumida en el mundo,
sin que sea considerada “droga de abuso”, y ni su venta ni
su disfrute están regulados
Actúa principalmente sobre receptores de adenosina,
con mayor afinidad por los A1 y A2A
Se comporta como antagonista, bloqueando así la
acción inhibitoria de la adenosina sobre los receptores de
dopamina
rodopsina
• Evidencia epidemiológica de una menor incidencia de
enfermedad de Parkinson en bebedores de café
Características de una sinapsis nitrérgica:
el NO
se forma a partir del aminoácido arginina (Arg) por la acción
de diferentes óxido nítrico sintasas (NOS)
Sistema endocannabinoide
Célula glial
Anandamida (N-araquidonoiletanolamina, AEA)
Elemento presináptico
Elemento
postsináptico
El NO difunde libremente a
través de las membranas
celulares y puede, por tanto,
influir tanto en neuronas
presinápticas como en otras
neuronas y células gliales
Dos endocannabinoides endógenos y
dos subtipos de receptores CB (GPCR)
∆9-tetrahidrocannabinol (THC)
Dronabinol®
Animaciones (en inglés):
http://endocannabinoid.net/VideoAnimation.aspx
Lugares donde se concentran
receptores CB1
Rimonabant
(agonista
inverso)
Nabilona
(agonista)
bulbo
raquídeo
(ZQR)
médula
espinal
Activación “bajo demanda” del sistema
endocannabinoide: neurotransmisión retrógrada
Axón
presináptico
Célula
postsináptica
Los niveles de endocannabinoides
pueden aumentarse por inhibición de:
•
hidrolasa de amida de ácido graso (FAAH)
•
monoacilglicerol lipasa (MAGL)
•
transportador de membrana de endocannabinoide
Sistema endocannabinoide
Síntesis: A partir de ácidos grasos
precursores presentes en la membrana
mediante la acción de fosfolipasas.
Degradación: Los endocannabinoides activos
liberados tras la despolarización neuronal y la entrada de
Ca2+ pueden unirse a sus
receptores y ser degradados
por enzimas como la FAAH
(para dar AA y etanolamina)
o la MAGL (para dar AA y
glicerol).
AA: Ácido araquidónico
NAPE: N-araquidonil fosfatidiletanolamina
FAAH: hidrolasa de amida de ácido graso
PLD: Fosfolipasa D
2-AG: 2-araquidonil glicerol
PLC: Fosfolipasa C
MAGL: Monoacil glicerol lipasa
EMT: endocannabinoid
membrane transporter
Receptores:
CB1 (centrales)
CB2 (periféricos)
El fármaco más pequeño de
la farmacopea: el ión litio
Más frecuentemente prescrito como carbonato de litio.
Introducido por el australiano Cade en 1949 para controlar
episodios maníacos en pacientes hospitalizados
Potencial de producir intoxicaciones por sobredosis:
necesidad de monitorizar concentraciones plasmáticas
Eficaz en el tratamiento de la manía en el trastorno bipolar.
Sin efectos psicotrópicos en personas normales
Posibles mecanismos de acción:
Inhibición no-competitiva de la enzima inositol monofosfatasa, con
el resultado final de una menor formación de inositol trifosfato.
Inhibición de la glucógeno sintasa kinasa 3β (GSK3β)
http://www.who.int/docstore/bulletin/pdf/2000/issue4/classics.pdf
Clasificación de las sustancias neuroactivas
Clasificación de las sustancias neuroactivas
(1) Psicofármacos o sustancias psicoactivas:
(2) Otros fármacos: influyen en otros aspectos de las
influyen en el estado de ánimo y la conducta
Esquizofrenia: antipsicóticos
Trastornos depresivos: antidepresivos
Trastorno afectivo bipolar: antimaníacos
Trastorno de angustia y estados de ansiedad:
ansiolíticos
Inductores de sueño y tranquilizantes: hipnóticos y
sedantes
Inductores de vigilia y euforia: psicoestimulantes o
estimulantes psicomotores
Crisis convulsivas y de ausencia: antiepilépticos
Alteraciones de las percepciones sensoriales:
psicotomiméticos, alucinógenos o psicodislépticos
funciones nerviosas del SNC, incluyendo la médula espinal
Anestésicos generales
Anestésicos locales
Vías del dolor (nociceptivas): analgésicos centrales
Enfermedad de Parkinson: antiparkinsonianos
Miorrelajantes de acción central
Migrañas: antimigrañosos
Aproximaciones farmacológicas a la enfermedad de Alzheimer y
otras enfermedades neurodegenerativas
Ictus...