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Receptores GABA
Perspectiva histórica
• GABA es el mayor neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso
central en mamíferos.
• GABA produce respuestas de inhibición hiperpolarizante en neuronas.
• Tras la ocupación del receptor GABAA por las moléculas GABA, las
columnas del receptor interactúan a su vez con el canal de cloro para
abrirlo un poco.
• Ello conlleva una hiperpolarización de la membrana, disminuyendo la
excitabilidad de la misma.
Receptor GABAA
• GABAA exhibe una
distribución topográfica
diferencial.
• Una modificación sistemática
de los agonistas naturales
demostraron que GABAA
puede ser activado por un
gran número de compuestos
(figura 1), usados luego como
ligando.
Caracterización Biofísica del Receptor
• Inicialmente usando análisis de ruido en cultivos primarios de neuronas.
• Proveyendo el primer estimado de la media de conductancia de un solo
canal, y el porcentaje de apertura del canal.
• Los antagonistas competitivos aparecen para reducir la conductancia a
través del canal, reduciendo no solo la frecuencia de apertura sino
también el tiempo medio de apertura.
• El receptor puede ser bloqueado no competitivamente por picrotoxin y
por un número de biciclofosfatos.
• La penicilina también decrece la probabilidad de apertura del canal,
compatible con un bloqueo de la apertura del canal.
Purificación del receptor
• Fue posible preparar anticuerpos monoclonales para el receptor
• Para estudiar en fino detalle anatómico de la distribución del receptor.
• La purificación de subunidades y elucidación de secuencias de
aminoácidos fue crucial para su eventual clonación molecular
•  y  inicialmente clonados y co-expresados desde su código genético
(ADN) en oocitos de xenopus.
• Estas subunidades produjeron un receptor que responde a agonistas y
antagonistas de receptor GABAA
SUBUNIDADES
• Dividido en 7 clases de acuerdo a su similaridad de
secuencias de aminoácidos.
• Dentro de estas clases hay subdivisiones, las cuales
exhiben variantes alternativas unidas.
• En humano 6, 3, 3,,,,.
• Homología de secuencias indican un lazo terminal cisteinacisteina común para la familia del receptor
SUBUNIDADES
• Prior a los primeros de los cuatro primeros segmentos hidrofóbicos
cerca de 20 AA, los cuales son nombrados TM1, TM2, TM3 Y TM4.
• TM2 considerados que forman la mayor parte de la línea del canal
iónico atravesando la membrana celular.
• Mientras que TM3 Y TM4 es un gran lazo intracelular, el cual es más
divergente entre subfamilias.
• Separando los genes que codifican las subunidades y una hibridización
in situ junto con estudios inmunohistoquímicos han revelado una
diversa distribución para estos productos de genes.(Whiting et al 1996)
SUBUNIDADES
• El receptor GABAA más común
consiste de dos copias de , dos de 
y una de .
• Se utiliza mutación sitio-dirigida para
identificar residuos en el receptor
GABAA, que están involucrados en la
activación del canal.
• La interfase - es el sitio de
activación para GABA(Figura 2)
BENZODIAZEPINAS
• La activación agonista del receptor GABAA es aumentado por las
benzodiazepinas ansiolíticas causando un cambio paralelo de la
concentración de GABA.
• Los efectos de las benzodiazepinas (sedativos, ansiolíticos,
anticonvulsionantes, relajante muscular y amnesia) son producidos vía
receptor GABAA.
• No todos los receptores GABAA en el cerebro reconocen las
benzodiazepinas.
• La subunidad  presente dentro de un subtipo de
receptor GABAA es el determinante primario del
reconocimiento de la benzodiazepina.
BENZODIAZEPINAS
• Cuando la subunidad 1 es reemplazada por 4 o 6 el receptor falla
en reconocer la benzodiazepina.
• Mientras que los que contienen 1, 2, 3, 5 ya sea con una
subunidad  y una  son todas reconocidas por las benzodiazepinas
clásicas.
• Varios agentes son disponibles para reconocer los receptores en base a
su composición de isoformas de su subunidad.
• Zolpidem reconoce el receptor GABAA en base a la isoforma de su
subunidad .
CONCEPTOS
AGONISTA INVERSO
• Tienen efectos diametricamente opuestos a los clásicos.
• (B-CCE) desplaza la benzodiazepina de su sitio de unión teniendo
efectos opuestos a las benzodiazepinas tales como pro-convulsivos.
• Experimentos electrofísicos con agonistas inversos in vitro muestran
que ellos cambian la concentración de GABA decreciendo la potencia
natural del transmisor.
• AGONISTA = incrementa la frecuencia de apertura del canal
• AGONISTA INVERSO = decrece la frecuencia de apertura del canal
B- carbonilos
• Etil ester = agonista inverso parcial,
pro-convulsivo.
• Propil ester= antagonista
• Metil ester = agonista inverso total
convulsivo
Bibliografía
Martin, IL; Dunn, SMJ. (2002) GABA Receptors.
Tocris reviews No 20.