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Fisiopatología del hipotálamo y la hipófisis (I)
Sd producidos por el déficit o exceso de
las hormonas de la hipófisis
“Tres Anillos para los Reyes Elfos … Siete para los Señores Enanos ….
Nueve para los Hombres …. Un Anillo para gobernarlos a todos. …."
El Señor de los Anillos, JRR Tolkien
1
Cerebro
Hipófisis
Tiroides
Adrenal
(corteza)
Mama
Testes
Ovario
La hipófisis es una glándula que libera distintas hormonas encargadas de
controlar la producción hormonal de otras glándulas (tiroides, adrenal, gónadas)
y cél. endocrinas; y mantener la homeostasis del organismo (balance
hidroelectrolítico, temperatura y funciones metabólicas).
La hipófisis presenta dos peculiaridades que condicionan su patología: (a) se
encuentra en una fosa ósea en la que no puede crecer sin comprimir
estructuras vecinas; y (b) ser una estructura en comunicación con el resto del
organismo y con capacidad para corregir su producción hormonal en
respuesta a cambios en el medio (interno y externo). Por lo tanto, la patología
de la región hipotalamo-hipofisaria incluye:
- Disfunción hormonal (de una o varias) asociada o no a alteraciones
estructurales
- Alteraciones anatómicas sin repercusión hormonal
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Si por alguna razón, la hipófisis crece lo suficiente comprimirá las estructuras
vecinas contra la silla turca, un nicho óseo cubierto en su parte superior por
el diafragma sellar. Dentro de la silla turca, la hipófisis, está rodeada por
seno cavernoso, por donde pasan el sifón carotídeo y los pares craneales
III (motor ocular común), IV (troclear), las ramas oftálmica y maxilar del V
(trigémino) y VI (motor ocular externo). Por encima de la silla turca y
anterior al tallo hipofisario, se sitúa el quiasma óptico. El hipotálamo se
localiza por encima del tallo hipofisario y se expande por las paredes laterales
del 3º ventrículo
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Hipotálamo
Eminencia media
Tallo hipofisario
Pars tuberalis
Neurohipófisis
Adenohipófisis
Desde el punto de vista anatómico, se distinguen dos hipófisis (dos subglándulas) de distinto origen embriológico: la adenohipófisis o hipófisis
anterior, y la neurohipófisis o hipófisis posterior. La hipófisis posterior es
una extensión del cerebro anterior que durante la embriogénesis, parte del
hipotálamo, atraviesa el diafragma sellar y se sitúa en la silla turca. La
hipófisis anterior deriva de una invaginación ectodérmica de la primitiva
cavidad oral (estomodeo). Esta bolsa, llama bolsa de Rathke, crece
cranealmente hasta unirse con la neurohipófisis. La conexión con la cavidad
oral se pierde y la adenohipófisis queda formando una unidad fisiológica
(funcional y anatómica) con el hipotálamo al que está unida a través del tallo
hipofisario.
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Tipos celulares de la adenohipófisis
TIPO CELULAR
PRODUCTO DE SECRECIÓN
Somatotropa
Hormona de crecimiento (GH)*
Lactógeno placentario
50
Lactotropa
Prolactina (PRL)*
Péptido intestinal vasoactivo (VIP)
15
Corticotropa
Hormona adrenocorticotropa (ACTH)*
Hormona beta-lipotrofina
Hormona estimuladora de melanocitos
15
Tirotropa
Hormona estimuladora del tiroides (TSH)*
10
Gonadotropa
Hormona luteinizante (LH)*
Hormona folículo estimulante (FSH)*
Dinorfina
Péptido atrial natruirético
10
Desconocida
Proteína 7B2
Factor estimulador de aldosterona
Factor transformador del crecimiento
Inmunorreactividad similar a la bombepsina
La adenohipófisis (o hipófisis anterior)
caracterizadas:
% CELULAR
secreta seis hormonas bien
1.- Hormona adrenocorticotrópa (ACTH)
2.- Tirotropina (TSH)
3.- Hormona luteinizante (LH)
4.- Hormona folículoestimulante (FSH)
5.- Hormona de crecimiento (GH)
6.- Prolactina (PRL)
Una séptima hormona, la ß-lipotropina, se sintetiza, junto con la ACTH, en
las células corticotropas como parte de una molécula precursora llamada
proopiomelanocortina. Las funciones de la ß-lipotrofina en el hombre son,
por el momento, desconocidas.
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Comisura
anterior
Área
preóptica
Núcleo
supraóptico
Quiasma
óptico
Fornix
Núcleo paraventricular
Núcleo
posterior
Núcleo dorsomedial
Núcleo
ventromedial
Cuerpo mamilar
Núcleo arcuato
Adenohipófisis
Rostral
Neurohipófisis
Caudal
El hipotálamo se localiza por encima del tallo hipofisario y se extiende por
las paredes laterales del tercer ventrículo. Su límite anterior es la comisura
anterior y el posterior el cuerpo mamilar. Está compuesto por un conjunto
de núcleos (algunos de los cuales producen neurohormonas) y tractos
neuronales. Las neuronas del llamado sistema neurosecretor mandan sus
axones una estructura situada sobre el tallo hipofisario llamada eminencia
media donde sus terminales liberan hormonas que, a partir de aquí
continuaran viaje a la adenohipófisis por vía sanguínea (sistema porta
hipofisario).
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Núcleo
preóptico
medial
Quiasma
óptico
Núcleo
paraventricular
Hipotálamo
Núcleo arcuato
Eminencia
media
Sistema portal
Rostral
Caudal
El conjunto hipotálamo-hipófisis forman una unidad funcional capaz de
modificar su producción hormonal para adaptarse a las necesidades del
resto del organismo. En general, el conjunto hipotálamo-hipófisis recibe
información del exterior a través del SN y del interior a través de la
circulación sanguínea.
Sangre arterial no llega directamente a la adenohipófisis. Ramas de la
carótida interna llegan a la eminencia media, recoge hormonas producidas
en el hipotálamo (sistema neuro-hipofisario) y las transporta junto con
otras hormonas y sustancias periféricas hasta la hipófisis anterior. La
hipófisis posterior, como el hipotálamo, también recibe sangre arterial
directamente de ramas de la carótida interna. Por el contrario, la
adenohipófisis sólo recibe sangre la arterial que previamente a pasado por
la eminencia media o la neurohipófisis a través de los sistemas portahipofisarios largo y corto respectivamente. El retorno venoso de ambos
lóbulos hipofisarios se hace a través de seno cavernoso.
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GnRH
GHRH
TRH
+
+
VIP
PHM-27
CHR
ADH
+
+
Hormonas
hipotalámicas
liberadoras
⊕
+
FSH
LH
+
TSH
GH
−
−
ACTH
PRL
−
beta-lipotrofina
beta-endorfina
−
Hormonas
hipotalámicas
inhibitorias
Dopamina
SST
Hormonas de
la hipófisis
anterior
El hipotálamo contribuye a la regulación de la hipófisis secretando a la
circulación porta-hipofisaria diversas hormonas tróficas (liberadoras e
inhibitorias):
1.- Hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH o LHRH), las áreas preóptica
y basal del hipotálamo, que libera tanto FSH como LH.
2.- Hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH), sintetizada en
núcleo núcleo arcuato, que estimula la liberación de GH.
3.-
Somatostatina
(SST),
sintetiza
en
los
núcleos
periventricular
y
paraventricular, que inhibe la GH y en cierta medida la TSH.
4 - Hormona liberadora de tirotropina (TRH), sintetiza en las neuronas
parvocelulares del núcleo paraventricular, que libera THS y PRL.
5.- Dopamina, sintetizada en el núcleo arcuato, es un inhibidor potente de PRL
(PIF) y débil de TSH.
6.- Péptido intestinal vasoactivo (VIP) y el péptido histidina-metionina (PHM27), actúan como liberadores ocasionales de PRL (PRFs). Ambos se sintetizan
en las células parvocelulares del núcleo paraventricular
7.- Hormona liberadora de corticotropina (CRH) que estimula la secreción de
ACTH y ß-lipotrofina. Las neuronas productoras de CRH se encuentran en el
núcleo paraventricular.
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Mecanismos de comunicación: retroalimentación
Sistema 1
-
Sistema 1
+
Sustancia 2
Sustancia 2
Sustancia 1
Sistema 2
Sustancia 1
Sistema 2
El conjunto hipotálamo-hipófisis forman una unidad anatómo-funcional en
comunicación con el resto del organismo capaz de adaptarse a las
necesidades de los sistemas, tejidos y células periféricos. En el sistema
endocrino en general y en la hipófisis en particular, son tres los mecanismos
que controlan la secreción hormonal: a) control neural, ya que tanto
estímulos sensoriales como vegetativos con capaces de modular los niveles
plasmáticos de las hormonas; b) control metabólico, ya que numerosos
nutrientes o iones controlan la secreción hormonal; y c) endocrino, el más
común y mejor conocido.
El control endocrino se realiza, fundamentalmente, a través de sistemas que
utilizan el principio de retroalimentación, definido como “un método de
autocontrol de un sistema mediante la inserción en él del resultado de su
actividad anterior”. La mayor parte de los sistemas de retroalimentación son
de tipo negativo y además cerrados (la información describe un bucle).
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Retroalimentación en los ejes neuroendocrinos
Hipotálamo
Hormona liberadora
GnRH
GHRH
VIP
PHM-27
TRH
SST
CRH
ADH
DA
Hipófisis
Hormona trófica
FSH
LH
Glándula
periférica
Testes
Ovario
GH
TSH
PRL
ACTH
β -LPH
β -EF
Hormona
Corteza
adrenal
Tiroides
Crecimiento
Lactancia
Las dos gonadotropinas (FSH y LH), la TSH y la ACTH estimulan sus
glándulas diana para que secreten hormonas que a su vez frenen sus
reseptivas hormonas trópicas y liberadoras (feed-back negativo). Por el
contrario la PRL y la GH no tienen un producto periférico específico con
efecto feed-back negativo bien caracterizado, pero sí hay distintos factores
capaces de inhibir la secreción de GH, como la somatomedina-C (Sm-C =
IGF-1).
Sólo una pequeña parte de los sistemas de retroalimentación son positivos.
En la mujer tenemos un ejemplo de feed-back positivo poco antes de
producirse la ovulación, cuando altos niveles de estrógenos son capaces de
estimular la liberación de GnRH y LH.
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Ejes Hipotálamo-hipófisis-órgano diana en el hipopituitarismo
SNC
Hipotálamo
Ultracorta
Corta
Hipófisis
Larga
Ultralarga
Otras glándulas
Efectos sistémicos
Hipopituitarismo significa, disminución total o parcial de la secreción de la
hipófisis anterior y, como consecuencia, la alteración en la función del resto del
organismo.
El hipopituitarismo pueden tener su origen en lesiones: hipotalámicas,
hipofisarias o en el sistema de conexión entre el hipotálamo y la hipófisis (tallo
y eminencia media). Si la lesión esta localizada en la hipófisis, ésta deberá
afectar a más del 75% de la glándula para que sea sintomática y produzca un
fallo secundario de órganos/tejidos periféricos. En estos casos, se encontraran
disminuidos en plasma tanto los niveles de hormonas hipofisarias como los de
las periféricas.
Si la lesión está en los núcleos hipotalámicos productores de hormonas o en
el sistema porta hipotálamo-hipofisario, disminuirá la producción de
hormonas hipofisarias y se producirá un fallo terciario de sus órganos/tejidos
diana. Esto es cierto para todas las hormonas hipotalámicas excepto para la
prolactina, que al dejar de estar bajo el control inhibidor del hipotálamo
(dopamina) aumenta sus niveles en plasma.
El fallo a nivel central (hipopituitarismo) se diferencia del fallo primario de los
órganos/tejidos periféricos, en que en éste último las hormonas hipofisarias, al
no estar bajo el efecto inhibitorio de las periféricas, se elevan.
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Microadenomas
La mayoría de las lesiones a nivel hipofisario son tumores y por tanto
lesiones ocupantes de espacio. Los tumores hipofisarios, prácticamente
siempre benignos, suponen el 50% de las causas de hipopituitarismo.
No todos loa tumores causan hipopituitarismo. Los tumores <10 mm de
diámetro (tamaño normal de la glándula) se denominan microadenomas. La
mayoría de éstos no secretan hormonas (no secretores); se les encuentra
aproximadamente en el 24% de las autopsias por otras causas; y no se les
conoce significación clínica (incidentalomas).
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Macroadenomas
Cuando los tumores hipofisarios son grandes (>10 mm), macroadenomas,
pueden comprimir el resto de la glándula, alterar su función e incluso
extenderse fuera de la silla turca y comprimir estructuras vecinas.
Otras causas de hipopituitarismo son mucho menos frecuentes. Los tumores
parahipofisarios son raros, entre ellos el más frecuente es el
craneofaringioma, derivado embriológicamente de la bolsa de Rathke. De
estos el 55% se dan en menores de 15 años. Estos pacientes, generalmente
se presentan con fallo del crecimiento, diabetes insípida o con defectos del
campo visual.
Otros tumores pueden comprimir el tallo hipofisario y causar hipopituitarismo.
Estos incluyen los meningiomas del ala del esfenoides y, muy raramente,
cordomas y germinomas. Metástasis de tumores de pulmón o mama, o
linfomas se han documentado en raras ocasiones. Excepcionalmente, un
traumatismo craneal intenso es causa de insuficiencia pituitaria al lesionar el
tallo hipofisario.
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Causas de hipopituitarismo
Lesiones Invasivas (ocupantes de espacio)
Adenoma hipofisario
Craneofaringioma
Tumores parahipofisarios
Metástasis
Malformaciones (pe. onfalocele,aneurisma)
Infarto
Necrosis post-parto (sd. Seehan)
Vasculopatías (pe diabetes mellitus)
Traumatismos
Apoplejía hipofisaria
Lesiones infiltrativas
Sarcoidosis
Hemocromatosis
Histiocitosis X
Hipofisitis linfocitaria
Traumatismo
Yatrogénico
Cirugía hipofisaria
Radioterapia craneal
Infecciones
Tuberculosis
Sífilis
Micosis
Congénito estructural
Esporádico (septo-óptico displasia)
Familiar
Genético
Síntesis anómala (pe. sd Kallman)
Desarrollo hipofisario anómalo
(neurohipófisis ectópica)
La cirugía y radiación hipofisarias pueden conducir al hipopituitarismo. La
irradiación craneal por otros motivos (pe.: leucemia) es una causa creciente de
deficiencia de GH debido a afectación hipotalámica.
En la actualidad, el infarto hipofisario tras una hemorragia post-parto (síndrome
de Sheehan) ha dejado de ser causa frecuente de hipopituitarismo en los países
desarrollados. Este síndrome se caracteriza por la imposibilidad para la lactancia
tras el parto.
Diversos procesos granulomatosos o infiltrativos, que incluyen la sarcoidosis o la
histiocitosis X, pueden afectar al hipotálamo y causar, especialmente, diabetes
insípida. Otros como la hemocromatosis (depósito de hierro) o la hipofisitis
linfocitaria (que afecta a la mujer al final del embarazo) afectan a la hipófisis.
Infecciones, como la tuberculosis, pueden causar con hipopituitarismo asociado a
meningitis basal, por atrapamiento del tallo hipofisario o la eminencia media.
La deficiencia genética de alguna hormona hipofisaria aislada puede
encontrarse sin que haya ningún daño estructural. Estos desórdenes son de origen
hipotalámicos. Así, los defectos de secreción de GH estarían causados por el defecto
de la GHRH, y los de FSH y LH por el de la GnRH (sd. de Kallmann). Las deficiencias
aisladas de TSH y ACTH son menos frecuentes y presumiblemente se asocian a
defectos de la TRH y CRH respectivamente.
Por último, alteraciones estructurales congénitas de la línea media pueden
incluir anomalías hipotalámicas (septo-optico displasia).
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Tumor
Tumor
LH
GH
PRL
TSH
FSH
ACTH
PRL
TSH
LH
GH
Tumor
Tumor
FSH
ACTH
TSH
LH
GH
FSH
PRL
ACTH
TSH
LH
GH
FSH
PRL
ACTH
Las manifestaciones clínicas del hipopituitarismo dependen de la etiología del
proceso y de la rapidez con que se instaure. El hipopituitarismo es un
trastorno grave, ya que suele tratarse de un proceso expansivo y destructivo
(tumores), en el que las deficiencias hormonales empeoran con el tiempo y
pueden conducir al coma y la muerte.
En el hipopituitarismo crónico puede haber síntomas locales causados por
la presión de tumores hipofisarios o parahipofisarios, pero lo que domina el
cuadro clínico es la deficiencia hormonal.
En el hipopituitarismo progresivo, las deficiencias hormonales se suelen
presentar en un orden característico. Generalmente, la GH y LH son las
primeras en fallar, las sigue la deficiencia de FSH y TSH, y finalmente la
ACTH. La deficiencia de PRL es rara, excepto en el sd. de Sheehan, en él que
se produce tempranamente un fallo en la lactancia. La deficiencia de ADH es
extremadamente rara en pacientes con tumores, aunque puede verse tras
traumatismos, hipofisitis y otros procesos auto-inmunes.
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Efectos
desconocidos
Oxitocina
ACTH
ADH
Despigmentación
Diabetes
insípida
FSH
GH
Niños
Talla baja
Adultos
Cambios en la
composición
corporal
Infertilidad
Hipoadranalismo
LH
Hombre
Hipogonadismo
Oligospermia
TSH
Hipotiroidismo
(no bocio)
PRL
Raro excepto
Sd Sheehan
Mujer
Hipogonadismo
Oligo-amenorrea
La deficiencia de GH produce talla baja y ocasionalmente hipoglucemia en
los niños, líneas faciales finas en los adultos y osteopenia en algunos ancianos.
La deficiencia de LH y FSH produce hipogonadismo. La deficiencia de TSH
produce hipotiroidismo sin bocio, cuyos síntomas son menos marcados que en
el hipotiroidismo primario. La deficiencia de ACTH conduce al hipoadrenalismo
con palidez, y contribuye a la pérdida de la libido y del vello sexual secundario.
En el hipopituitarismo avanzado puede llegarse al shock, el coma e incluso a la
muerte, debido, posiblemente, a una combinación de hipotiroidismo,
hipoglucemia, hipotermia e hipotensión. La mayoría de los pacientes con
hipopituitarismo, incluso en estados avanzados, permanecen bien nutridos.
La apoplejía hipofisaria es una insuficiencia hipofisaria aguda producida como
consecuencia de un infarto hemorrágico de la hipófisis que produce insuficiencia
hormonal total o parcial (especialmente ACTH) y se acompaña de síntomas
asociados a la ocupación de espacio. Es una emergencia médica que debe
tratarse rápidamente con líquidos, electrolitos y corticoides i.v. en bolo a altas
dosis; así como descompresión quirúrgica.
Tras una hipofisectomía se también se produce una deficiencia aguda de
hormonas hipofisarias, pero domina el cuadro la deficiencia de ACTH y cortisol,
ya que los esteroides son hormonas que carecen de reserva biológica.
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Efecto masa de los tumores hipofisarios
Expansión supraselar
Diafragma selar → cefalea
Acueducto de Silvio → (hidrocefalia) → cefalea
Quiasma/nervio óptico → defectos del campo visual
Hipotálamo → disturbios de conciencia, sed, ingesta o temperatura
Expansión lateral
Seno cavernoso → (irritación de pares craneales) → oftalmoplejia
Lóbulo temporal → epilepsia temporal
Expansión inferior
Suelo selar → rinorrea de LCR
Expansión anterior
Lóbulo frontal → alteración de la personalidad
Apoplejía hipofisaria
Compresión en todas las direcciones
Independientemente de las repercusiones hormonales que puedan tener, los
tumores hipofisarios producen síntomas por presión en estructuras vecinas:
La expansión superior produce cefaleas debido a presión sobre la duramadre.
Raramente, en el caso de tumores supraselares (craneofaringioma) que
comprimen el acueducto de Silvio, la cefalea se produce por hidrocefalia.
Si el tumor comprime el quiasma óptico produce defectos en el campo visual,
especialmente hemianopsia bitemporal.
La expansión lateral, en el seno cavernoso, de un tumor hipofisario es menos
frecuente y puede producir parálisis de pares craneales (III, IV o VI). Muy
raramente se produce epilepsia temporal.
Si el tumor se extiende hacia abajo, puede oradar el seno esfenoidal y el paciente
presentará rinorrea de LCR y, en ocasiones, meningitis.
Si se afecta el hipotálamo pueden producirse, disturbios de la conciencia, sed
anómala, hiperfagía o alteraciones en la regulación de la temperatura.
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Las cefaleas pueden producirse por: presión sobre la duramadre en caso de
expansión superior; u más raramente, por hidrocefalia en el caso de tumores
supraselares (craneofaringioma) que compriman el acueducto de Silvio.
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La expansión lateral, en el seno cavernoso, de un tumor hipofisario es menos
frecuente y puede producir parálisis de pares craneales (III, IV o VI). Muy
raramente se produce epilepsia temporal.
Si el tumor se extiende hacia abajo, puede oradar el seno esfenoidal y el
paciente presentar rinorrea de LCR y, en ocasiones, meningitis.
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Si el tumor comprime el quiasma óptico produce defectos en el campo visual,
especialmente hemianopsia bitemporal.
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Si el tumor comprime el quiasma óptico produce defectos en el campo visual,
especialmente hemianopsia bitemporal.
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