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ANEXO 1
CRITERIOS DE INCLUSIÓN
PROGRAMA PILOTO PARA EL TRATAMIENTO DE LAS
ENFERMEDADES DE FABRY Y GAUCHER
ENFERMEDAD DE FABRY
RECOMENDACIONES PARA EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
Introducción.
La Enfermedad de Fabry (EF) es un trastorno lisosomal de depósito de globotriaosilceramida,
con acumulación progresiva de este sustrato principalmente en las paredes de los vasos
sanguíneos, como consecuencia de una actividad deficiente de la galactosidasa alfa A.
La prevalencia se estima en 1:117.000 varones.
Es una afección causada por mutaciones en el gen de la galactosidasa alfa A, que se hereda en
forma recesiva ligada al cromosoma X. Las mujeres portadoras pueden también verse
afectadas en grado moderado o severo, debido a la inactivación aleatoria del cromosoma X.
La acumulación generalizada puede causar manifestaciones multisistémicas progresivas, con
muerte prematura debido a insuficiencia renal, enfermedad cardiovascular o complicaciones
cerebro-vasculares. Las manifestaciones más frecuentes son: neurológicas, dermatológicas,
oculares, gastrointestinales, cardíacas, renales. La aparición clínica ocurre generalmente en la
niñez o la adolescencia, aunque frecuentemente se subdiagnostica en etapas tempranas dado
lo plurisintomático de esta enfermedad.
El depósito en las células endoteliales lleva a la disminución de la luz vascular u oclusión,
alteración en la reactividad vascular y estados protrombóticos.
A nivel renal, la esclerosis glomerular, atrofia tubular y fibrosis intersticial determinan un
compromiso renal progresivo.
Presentación clínica.
Síntomas precoces: 5-6 años en varones y 9 en niñas.
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Dolor crónico tipo quemazón en manos y pies (neuropático) y crisis dolorosas (también
en extremidades)
Hipohidrosis (intolerancia al calor por disminución de la sudoración, disfunción
autonómica).
Síntomas gastrointestinales: nauseas, vómitos, dolor abdominal y diarrea postprandial.
Retardo en el crecimiento.
Alteraciones en el comportamiento, y en el aprendizaje.
Angioqueratomas. Telangiectasias y linfedema de pies y tobillos.
Manifestaciones corneales, disminución de lágrimas.
Afectación renal: 2-3 década de la vida
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Microalbuminuria, proteinuria moderada, isostenuria, deterioro
glomerular.
Insuficiencia renal.
del filtrado
Afectación cardíaca:
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Miocardiopatía hipertrófica mayor a izquierda.
Disfunción sisto-diastólica.
Bradicardia, acortamiento del intervalo PR. Arritmias supraventriculares y
ventriculares.
Enfermedad valvular: engrosamiento valvular con grados variables de insuficiencia,
fundamentalmente a izquierda.
Cardiopatía isquémica: vasoespasmo o enfermedad coronaria estenótica por
mecanismos diferentes a la aterosclerosis.
Afectación neurológica:
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Accidente cerebro-vascular isquémico, accidente isquémico transitorio.
Disminución de la audición. Tinnitus.
Síntomas polineuropáticos.
Compromiso pulmonar:
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Tos crónica, disnea de esfuerzo y broncoespasmo.
Patrón espirométrico obstructivo.
Varios:
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Intolerancia al ejercicio: atribuido a hipohidrosis, cardiomiopatía y compromiso
pulmonar.
Diagnóstico de Enfermedad de Fabry
a) Hombres: determinación de actividad enzimática (alfa galactosidasa A) en papel de
filtro. Ante un resultado anormal realizar determinación en leucocitos de sangre
periférica. En hombres esta última técnica tiene una sensibilidad y especificidad
cercana a un 100%. Se considera un resultado positivo si es inferior a 4% del valor
normal.
b) Mujeres: la determinación enzimática normal no excluye el diagnóstico ya que este
estudio identifica sólo un 50% de las mujeres portadoras, hay frecuentes falsos
negativos y se requiere del estudio molecular buscando mutación en el gen GLA de
uno de los cromosomas X. Si la mujer es asintomática se recomienda su estudio sólo si
requiere consejo genético.
c) La genotipificación es recomendada en al menos un miembro de cada familia
afectada, pensando en futuras terapias de la enfermedad.
Diagnóstico de nefropatía por Enfermedad de Fabry
La nefropatía por EF se puede manifestar por proteinuria mínima (albuminuria/creatininuria de
30 a 300 mg/g) a proteinuria de rango nefrótico (proteinuria/creatininuria mayor 3.5g/g), o por
caída del filtrado glomerular pudiendo llegar a insuficiencia renal extrema. Puede también
encontrarse isostenuria, sindrome de Fanconi, quistes renales o hipertensión arterial.
El diagnóstico definitivo se hace por biopsia renal (si no hay contraindicación para su
realización) con microscopía electrónica. Esto es debido a que las manifestaciones clínicas no
son específicas de la enfermedad y se pueden encontrar en cualquier otra nefropatía. La
biopsia renal es útil para confirmar el diagnóstico de nefropatía por EF, para establecer el
grado de severidad (especialmente por el porcentaje de esclerosis glomerular), para excluir
lesiones glomerulares por otras causas y para evaluar el grado de afectación renal por otras
enfermedades concomitantes como la diabetes o la Hipertensión arterial.
En la microscopía óptica es sugestivo de la enfermedad, el hallazgo de vacuolas en los
podocitos y células epiteliales en los túbulos distales. En la microscopía electrónica es
característica de la EF la presencia de inclusiones en capas, en los lisosomas de los podocitos y
las células epiteliales del túbulo contorneado distal.
Tratamiento:
El tratamiento de la nefropatía por la EF se asienta en dos pilares básicos: la terapia de
sustitución enzimática y las medidas generales contra la progresión de la enfermedad renal
crónica, entre las que figuran de manera destacada la terapia reductora de la proteinuria y el
control óptimo de la presión arterial.
Se cubrirá el tratamiento de reemplazo enzimático con agalcidasa beta.
Criterios de Inclusión para el tratamiento de reemplazo enzimático.
Se incluirán en el tratamiento de reemplazo enzimático (TRE) los pacientes con enfermedad
renal por EF demostrada por determinación enzimática y biopsia renal que presenten:
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proteinuria mayor de 0.3 grs/día o 0.2 g/g de creatinina
o filtrado glomerular entre 30 y 90 ml/min.
Criterios a ser evaluados en forma individualizada.
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pacientes de cualquier edad y sexo en quienes se hace diagnóstico de nefropatía por
EF muy tardío (Filtrado Glomerular < 30 ml/min. o en etapa dialítica) y en etapas
avanzadas de la enfermedad.
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pacientes trasplantados renales.
pacientes con diagnóstico de EF y manifestaciones extra-renales severas que no
pueden ser explicadas por ninguna otra etiología, reservándose el FNR la posibilidad
de confirmación con paraclínica efectuada en centros de referencia.
pacientes con EF y nefropatía confirmada (sin PBR) en ausencia de otros factores de
riesgo para su desarrollo, con antecedentes de EF confirmada en familiares de 1°
grado.
Autorización de tratamiento
En todos los pacientes se tomará en cuenta una valoración integral que incluya comorbilidades, calidad de vida y pronóstico, de tal manera que de la evaluación surja una
expectativa de vida razonable.
Deberá ser enviado al FNR:
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Fotocopia de CI del paciente
Fotocopia del Carné de Asistencia vigente si se trata de un beneficiario de ASSE-MSP.
Hoja de identificación del paciente: es un formulario pre-impreso donde deben ser
llenados los datos identificatorios del paciente, el tipo de cobertura, el tratamiento
solicitado, el nombre del médico responsable de dicho tratamiento y el aval de la
institución de origen.
Hoja de consentimiento informado: éste deberá ser recabado por el médico tratante
en un modelo de consentimiento aportado por el FNR, deberá contar con la firma del
médico y del paciente.
Formulario de Solicitud de Tratamiento: los datos médicos que justifican la indicación
del tratamiento deben ser recogidos en este formulario. Se trata de un modelo
aportado por el FNR que contiene datos sobre las condiciones del paciente y la
patología de la cual surge la indicación del tratamiento solicitado.
Historia clínica: resumen y fotocopia de la historia clínica, completos y claramente
legibles, de tal manera que de su lectura y análisis surjan los motivos de la indicación.
Paraclínica:
Es indispensable que al paciente se le hayan realizado los siguientes estudios que deberán ser
enviados al FNR.
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Confirmación diagnóstica de EF mediante determinación enzimática o molecular
cuando corresponda reservándose el FNR la posibilidad de confirmación con
paraclínica efectuada en centros de referencia.
Clearence urea, de creatinina, índice proteinuria/creatininuria, gasometría venosa,
FENa
Ecografía renal
Biopsia renal con microscopía electrónica
Hemograma
Funcional hepático
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Ionograma
Glicemia
Rx de Tórax
ECG
Ecocardiograma doppler
Valoración neurológica
Valoración oftalmológica
Valoración por ORL
Valoración sicológica en vistas a la adherencia al tratamiento.
Seguimiento y control de tratamientos autorizados:
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Cada 3 meses deberá enviarse al FNR, una solicitud de dosis posterior, modelo
aportado por el FNR, donde debe constar la evolución clínica del paciente. Debe
adjuntarse planilla donde conste la fecha de realización de las infusiones, el número de
viales administrados y la tolerancia al fármaco. Dicha planilla deberá ser firmada por
nefrólogo tratante (firma, sello y número de caja profesional).
Semestralmente deberá enviarse Clearence urea, de creatinina, índice
proteinuria/creatininuria, gasometría venosa, FENA, debidamente documentados.
Anualmente deberá enviarse: ecocardiograma doppler y valoración por oftalmólogo y
ORL.
ENFERMEDAD DE GAUCHER.
RECOMENDACIONES PARA EL DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO.
Introducción
La Enfermedad de Gaucher (EG), es un trastorno lisosomal de depósito de glucocerebrósidos a
nivel de macrófagos, como consecuencia de la actividad deficitaria de glucocerebrosidasa. La
infiltración por macrófagos patológicos se manifiesta a nivel: óseo, médula ósea, bazo, hígado
y pulmones.
La prevalencia es de 1: 250.000 habitantes, y la incidencia es de 1: 18 millones de habitantes
por año.
Es una enfermedad de herencia autosómica recesiva, que afecta un gen localizado en el
cromosoma 1.
De acuerdo a signos y síntomas clínicos se clasifica en:



Tipo I, no neuronopática del adulto (la más frecuente).
Tipo II, neuronopática aguda infantil
Tipo III, neuronopática subaguda.
Las principales diferencias entre estos tipos clínicos son la presencia o no de manifestaciones
neurológicas y la velocidad de progresión.
El curso clínico y la esperanza de vida para el tipo I son variables y progresivos, abarcando un
espectro que se extiende desde una enfermedad fulminante temprana, a un trastorno
asintomático demostrado en la edad adulta avanzada.
Se cubrirá la terapia de reemplazo enzimática en la EG tipo I.
Manifestaciones clínicas de la EG tipo I.
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Retraso en crecimiento y desarrollo.
Manifestaciones viscerales no atribuibles a otra causa:
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Hepatomegalia_ Hipertensión portal, cirrosis.
Esplenomegalia_ Hiperesplenismo, con áreas de infartos y nódulos.
Manifestaciones hematológicas:
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Anemia normocítica, normocrómica, por infiltración medular.
Plaquetopenia por hiperesplenismo.
Compromiso óseo:
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Osteopenia y osteoporosis.
Osteonecrosis, necrosis avascular, usualmente en las cabezas femorales.
Fracturas patológicas.
Crisis dolorosas sobre todo en la infancia.
Alteraciones pulmonares: Se manifiesta en el 1-2% de los pacientes.

Enfermedad intersticial o enfermedad de vasos pulmonares (hipertensión pulmonar
con o sin síndrome hepato-pulmonar).
Alteraciones renales: Poco frecuentes. Se manifiestan como proteinuria y hematuria leve.
Diagnóstico
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Determinación de actividad enzimática (β-glucocerebrosidasa) en papel filtro. Frente a
un resultado anormal determinación en leucocitos de sangre periférica. La EG está
asociada con un descenso en la actividad enzimática en el orden de un 10 a un 30% de
lo normal.
Genotipificación sólo para consejo genético. El análisis molecular puede ayudar a
identificar pacientes heterocigotos y miembros de la familia afectados no
diagnosticados.
Criterios de inclusión
Pacientes sintomáticos con diagnóstico confirmado de EG tipo I, que en ausencia de otra
alternativa diagnóstica presenten uno de los siguientes:
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Hemoglobina <10 g/dl o 2g/dl por debajo del límite inferior de lo normal para la edad
en el caso de pacientes menores de 18 años.
Plaquetas < 100.000/mm3.
Esplenomegalia (incremento > 5 veces tamaño normal).
Hepatomegalia (incremento > 1.25 veces tamaño normal).
Esplenectomía previa (marcador de severidad y de riesgo de necrosis avascular)
Compromiso óseo severo documentado por imágenes asociado a dolor que requiera
de analgesia regular.
Retraso en el crecimiento para pacientes menores de 18 años.
Se cubrirá el tratamiento de reemplazo enzimático con Imiglucerasa.
Protocolo de tratamiento
Imiglucerasa a dosis de 30 a 60 U/kg en infusión i/v cada dos semanas.
La dosis inicial suele elegirse en forma individualizada de acuerdo a la edad de presentación de
la sintomatología, las condiciones comórbidas, y la presencia de patología irreversible. La dosis
luego se ajusta de acuerdo a la obtención de metas terapéuticas.
Metas terapéuticas
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Incremento de los niveles de Hemoglobina a: ≥ 11 g/l para mujeres y ≥ 12g/l para
hombres dentro del primer año de tratamiento.
Pacientes no esplenectomizados: Con trombocitopenia moderada (60000 a 120000) se
espera una normalización del conteo plaquetario a los 2 años de tratamiento. Con
trombocitopenia severa (<60000), el incremento es más lento (2 a 5 años) pero no se
espera normalización.
Pacientes esplenectomizados: normalización del conteo de plaquetas al año de
tratamiento.
Reducir el volumen hepático entre un 20-30% dentro del primer año de tratamiento y
entre 50-60% entre el año 3 y 5.
Reducir el volumen esplénico entre 30-50% dentro del primer año de tratamiento y
entre 50-60% entre el año 2 y 5.
Disminuir o eliminar los dolores óseos en 1 o 2 años de tratamiento. Prevenir crisis
óseas y osteonecrosis.
Normalización de los parámetros de crecimiento.
Autorización de tratamiento
En todos los pacientes se tomará en cuenta una valoración integral que incluya comorbilidades, calidad de vida y pronóstico, de tal manera que de la evaluación surja una
expectativa de vida razonable.
Deberá ser enviado al FNR:
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Fotocopia de CI del paciente
Fotocopia del Carné de Asistencia vigente si se trata de un beneficiario de ASSE-MSP.
Hoja de identificación del paciente: es un formulario pre-impreso donde deben ser
llenados los datos identificatorios del paciente, el tipo de cobertura, el tratamiento
solicitado, el nombre del médico responsable de dicho tratamiento y el aval de la
institución de origen.
Hoja de consentimiento informado: éste deberá ser recabado por el médico tratante
en un modelo de consentimiento aportado por el FNR, deberá contar con la firma del
médico y del paciente.
Formulario de Solicitud de Tratamiento: los datos médicos que justifican la indicación
del tratamiento deben ser recogidos en este formulario. Se trata de un modelo
aportado por el FNR que contiene datos sobre las condiciones del paciente y la
patología de la cual surge la indicación del tratamiento solicitado.
Historia clínica: resumen y fotocopia de la historia clínica, completos y claramente
legibles, de tal manera que de su lectura y análisis surjan los motivos de la indicación.
Paraclínica:
Es indispensable que al paciente se le hayan realizado los siguientes estudios que deberán ser
enviados al FNR.
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Confirmación diagnóstica de Enfermedad de Gaucher (EG) mediante determinación
enzimática reservándose el FNR la posibilidad de confirmación con paraclínica
efectuada en centros de referencia.
Hemograma completo.
Metabolismo férrico, dosificación de ácido fólico y Vit. B12.
Metabolismo fosfo-cálcico.
Función renal
Ionograma con Calcio y Fósforo
Funcional y enzimograma hepático
Perfil lipídico
Proteinograma electroforético
Crasis completa
TAC abdomino-pélvica con determinación volumétrica de bazo e hígado.
Rx de columna dorsal, lumbar y sacra. Rx de ambos fémur.
Densitometría ósea.
Rx de Tórax. Si hay sospecha de hipertensión pulmonar: ecocardiograma.
Vacuna antineumocóccica, haemophilus y meningococo en pacientes
esplenectomizados.
Valoración sicológica en vistas a la adherencia al tratamiento.
Valoración neurológica en pacientes menores de 18 años.
Quedará a criterio del FNR la necesidad de solicitar actualizar y/o ampliar los estudios
paraclínicos en caso de requerirse mayor información con respecto a la situación clínica del
paciente.
Seguimiento y control de tratamientos autorizados:
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Cada 3 meses deberá enviarse al FNR, una solicitud de dosis posterior, modelo
aportado por el FNR, donde debe constar la evolución clínica del paciente. Debe
adjuntarse planilla donde conste la fecha de realización de las infusiones, el número de
viales administrados y la tolerancia al fármaco. Dicha planilla deberá ser firmada por
médico tratante (firma, sello y número de caja profesional).
Semestralmente deberá enviarse: hemograma completo, funcional y enzimograma
hepático, valoración del crecimiento cuando corresponda.
Anualmente deberá enviarse: TAC abdomino-pélvica.
Cada 2 años, densitometría ósea si la basal es patológica. Imagenología de huesos
afectados.