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¿Por qué la resistencia a la insulina puede ser una causa
natural de la disfuncion tiroidea?
1.-Introducción:
Los efectos de T3 y T4 tienen un gran impacto en la homeostasis de la glucosa.
Este concepto fue descubierto por el ganador del premio Nobel el Dr. Bernardo Alberto
Houssay en su exposición de 1947 “La glicemia y la producción y el consumo de
glucosa son mantenidos dentro de limites normales, por eso hay un equilibrio entre las
glándulas de secreción interna, las cuales reducen la glicemia (páncreas) y esas que
la elevan (hipófisis, suprarrenales, tiroides, etc)”. La hormona tiroidea ejerce las 2
funciones en órganos diferentes. Sin embargo, esto ocurre en un balance necesario
para un normal metabolismo de glucosa. Deficiencia o exceso de hormona tiroidea
pueden romper este equilibrio llevando a alteraciones en el metabolismo de los
carbohidratos. La manifestación de un hipertiroidismo ha sido relacionada con
intolerancia a la glucosa e incluso cetoacidosis. Con respecto al hipertiroidismo, casos
de hipoglicemia han sido reportados en la literatura a pesar del hecho de que
resistencia periférica a la insulina pueda estar presente.
En el siglo que ha transcurrido, desde la primera observación de niveles de
glucosa no controlados en pacientes diabéticos tirotóxicos, nuevos métodos
involucrados en la regulación de la homeostasis de la glucosa por hormonas tiroideas
han sido dados a conocer. Nuevos descubrimientos, incluyendo la simulación de la
producción de glucosa hepática por hormonas tiroideas activando una vía simpática
desde el hipotálamo y el descubrimiento de reguladores transcripcionales metabólicos
y genes mitocondriales que, influidos por los niveles de T3 intracelular, pueden
contribuir al desarrollo de resistencia a la insulina. La actividad calorigenicatermogenica de T3, hace tiempo atribuida exclusivamente a desacoplar la fosforilacion
oxidativa mitocondrial, ha sido recientemente relacionada con T3
En este paper, resumimos los efectos de las hormonas tiroideas en los
metabolismos de la glucosa y sus alteraciones cuando las disfunción tiroidea esta
presente.
2.- Efectos de la hormona tiroidea en el metabolismo de la glucosa:
2.1- Efectos directos de la hormona tiroidea en los niveles hepáticos
El receptor tiroideo mediador de los efectos de la transcripción y traducción de
genes son fundamentales para la regulación del metabolismo de la glucosa. De
acuerdo con los resultados de estudios y análisis con ADN complementario de hígado
de ratón, este órgano es el mayor blanco de la hormona tiroidea, varios genes
involucrados en la gluconeogenesis, metabolismo del glucógeno y señalización de la
glucosa que son regulados por hormonas tiroideas han sido identificados. En el
estudio de Feng, ARN de ratones con hipotiroidismo tratados con T3 fueron reparados,
marcado con fluorescencia e hibridizado con el ADN complementario. Un incremento
en la expresión de la glucosa 6 fosfatasa en el ARNm con T3 fue reportado. Esta
enzima hidroliza glucosa 6 fosfato y completa el paso final de la gluconeogenesis y
glucogenolisis, por eso juega un papel importante en la regulación homeostatica de la
glicemia. Otro descubrimiento fue el descenso en la expresión de la pkb en el ARNm,
una molécula esencial en la señalización de la insulina. La pkb ha sido demostrada
como una promotora de la síntesis de glucogeno explicando así el efecto antagonista
de las hormonas tiroideas en el hígado sobre la insulina. Por otra parte la activación
del ARNm de los receptores beta adrenérgicos y la inhibición del ARN de la proteina
G de la cascada de la adenilato ciclasa por T3 fue tambien reportado. Todos estos
resultados están a favor de la influencia de T3 en los efectos glucogenoliticos y
gluconeogenicos de la epinefrina y el glucagon. Otras enzimas hepáticas
gluconeogenicas que ha sido encontrado un efecto regulador por hormonas tiroideas
incluye a la PEPCK, la enzima que cataliza el paso que regula la velocidad de la
gluconeogenesis y la piruvato carboxilasa, relacionada con la síntesis de oxalacetato a
partir de piruvato. La actividad catalítica de la piruvato carboxilasa se ha encontrado
aumentada casi el doble en ratas con hipertiroidismo en comparación con tratados o
no tratados controles eutiroideos.
Otro mecanismo, donde se conoce que las hormonas tiroideas elevan la salida
de glucosa hepática , es através del incremento de la expresión del transportador
GLUT2 como fue mostrado previamente en un modelo con una rata, donde la
concentración de la proteína GLUT2 en membranas hepáticas eran el doble de altas
en comparación con animales con hipertiroidismo e hipotiroidismo.
Ha sido reportado previamente que, a pesar de una resistencia esperada ante
los efectos inhibidores de la insulina sobre la gluconeogenesis, la transcipcion de
varias enzimas en relación con la síntesis de lípidos, o el metabolismo de lípidos es
incrementado en ratas con hiperinsulinismo o resistencia a la insulina. Ademas, la
inducción con T3 de la lipogenesis a través de activación transcripcional de la enzima
malica, relacionada con la síntesis de grasa ha sido previamente reportada. Es por eso
que es posible que por la inducción de las enzimas lipogenicas, T3 podría ser mas
tarde agravante de la desregulación de la glucosa hepática y del metabolismo de
lípidos característico de la resistencia a la insulina.
Como resultado de una larga búsqueda de análogos tiroideos que posean las
acciones favorables en el metabolismo sin los indeseados efectos cardiacos, una
forma indirecta de aprender sobre la acción de T3 en diferentes tejidos ha surgido. La
diferencial distribución de las isoformas de receptores tiroideos en los tejidos ha sido
un punto clave para el desarrollo de dichos análogos. Con referencia a la lipogenesis,
ChREBP es un importante factor transcriptor controlando la activación de lipogenesis
inducida por glucosa en hígado, y es un blanco directo de hormonas tiroideas en
hígado y tejido adiposo blanco, los 2 principales tejidos lipogenicos en las ratas.
ChREBP se ha demostrado que es específicamente regulado por TRbeta pero no por
TRalpha en vivo, en el higado donde TRbeta representa el 80% de la hormona tiroidea
unida a TR, pero también en tejido adiposo blanco donde las dos isoformas TR son
expresadas. A pesar de que el área de los análogos tiroideos va mas allá del alcance
de este paper, se debe mencionar que algunos análogos tiromiméticos, tales como el
T(2), ejercen su acción beneficial en el metabolismo, sin inducir un estado tirotoxico,
através de un mecanismo que no incluye necesariamente a receptores de hormonas
tiroideas. En ratas alimentadas con dietas altas en grasas, la adicion de T(2) a células
recargadas de grasas resulto en la reducción en el contenido de lípidos; el incremetno
de la expresión de PPARgamma; y la estimulacion del descacoplamiento mitocondrial
previendo y revirtiendo esteatosis hepática en este modelo de animal.
Para resumir, todos estos descubrimientos han ayudado a entender que las
hormonas tiroideas tienen un efecto antagónico a la insulina en el hígado que conduce
a un incremento de la salida de glucosa hepática para favorecer la gluconeogenesis y
glucogenolisis, con ayuda al metabolismo de lípidos ambos lipogenesis y lipólisis son
estimulados por T3. Sin embargo en el contexto de la resistencia a la insulina la
conversión de glucosa en ácidos grasos junto con gluconeogenesis no suprimida es
simple perpetuación del estado de hiperinsulinismo, mas allá de eso la influencia
nutricional tales como esas dietas de alto contenido graso deberían también ser
tomadas en consideración como modificadores de los efectos de las hormonas
tiroideas en la sensibilidad de la insulina.
2.2- Efectos directos de las hormonas tiroideas en tejidos periféricos
Contrario a lo que ocurre en los niveles del hígado, en los tejidos periféricos las
hormonas tiroideas han demostrado ejercer algunas de sus acciones sinérgicamente
con la insulina, la alta regulación de las expresiones de genes tales como GLUT4 o
fosfoglicerato quinasa relacionados en el transporte de glucosa y de glicolisis
respectivamente.
En el músculo esquelético, el sitio principal de depósito de glucosa mediado
por la insulina, el transportador de glucosa GLUT4, es inducido por T3, revelando que
puede incrementar la estimulación del transporte de glucosa en este tejido a nivel
basal y de insulina. Otro blanco del T3 en músculo esquelético es la proteína
desacoplante mitocondrial 3 (ucp3). Revelar esta asociación puede ser importante ya
que la reduccion progrsiva de ucp3 tiene como resultado resistencia a la insulina
acompañado de una disminución de oxidación de ácidos grasos y akt/pkb menos
intenso y 5AMP proteína quinasa activadora (AMPK). Sin embargo existen
discrepancias entre la regulación de la expresión en ratas y humanos observadas
para T3 de ucp3, el modelo de rata ha traído a la luz a la acción del T3 en este tejido.
La administración del T3 intravenoso en ratas hipotiroideas muestra un incremento de
los niveles sericos de ácidos grasos con un rápido incremento en la expresión ucp3 en
el músculo gastrocnemio. Estos puntos encontrados para ucp como posible
determinante molecular de la acción de T3 en la energía del metabolismo.
Las acciones del T2 han sido también exploradas en el músculo esquelético.
En un modelo de dieta inducida de alto contenido graso la resistemncia a la insulina en
ratas, la administración de T2, donde el músculo gastrocnemio induce importantes
cambios en el fenotipo metabólico estructural y señalización de la insulina. El T2
incrementa los niveles de fosforilación de akt estimulados por la insulina, el contenido
muscular de fibras glicoliticas y GLUT4. Además las enzimas glicoliticas y
componentes asociados fueron sobrerreguladas juntas con la actividad
fosfofructoquinasa.
El resultado del analisis del ADNc en musculo esqueletico de un grupo de
pacientes saludables que recibieron una dosis de T3 durante 14 días ha demostrado
que no solo genes con polemicos efectos sobre la insulina sino muchos otros con
efectos antagonistas de la insulina son regulaods con tratamientos con T3, resaltando
el efecto pleiotrópico de la hormona tiroidea en el metabolismo energetico. Los analisis
del ADNc han proporcionado una base molecular para el efecto de T3 en el tejido
adiposo. En adipositos humanos, T3 aumenta los niveles de mRNA de β2-AR, lo que
favorece la lipólisis inducida por catecolaminas y también inhibe la proteína reguladora
de esteroles elemento de unión (SREBP1c), involucrados en la lipogénesis, lo cual
puede constituir una relación entre el hipertiroidismo y resistencia a la insulina(20).
Fibroblastos de la piel han sido también utilizados para estudiar genes de la
hormona tiroidea involucrados en el metabolismo de celulas humanas. Aunque no son
tan metabólicamente activas como células hepáticas, que se obtienen fácilmente. En
cultivos de fibroblastos humanos, Moeller observó que, contrario a una regulacion
postranscripcional como se informó por otros factores de crecimiento y hormonas, el
ARNm del factor de transcripción HIF-1α (HIF-1), un mediador clave de la glucólisis,
aumentó en respuesta a T3. Asi como el transportador de glucosa GLUT1, varias
enzimas de la glucólisis y el exportador de lactato SLC16A3 se encuentraron también
inducidos por la T3 y son los genes diana del factor de transcripción HIF-1α, los
autores postularon que el efecto de las hormonas tiroideas sobre la inducción de estos
genes lo más probable es que fuera indirecta y mediada por HIF-1α. Además, un
nuevo mecanismo de acción de la tiroides fue revelado por este grupo de
investigadores. Se demostró que T3 unido a TRbeta, en lugar de iniciar la transcripción
de genes en el núcleo, activa el fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) vía de señalización
en el citosol con el fin de activar la expresión génica de HIF-1α
A nivel celular, las hormonas tiroideas también pueden aumentar biogénesis
mitocondrial, la oxidación de ácidos grasos, y la actividad del ciclo de TCA. Estos
hallazgos son muy relevantes por papel de la disfunción mitocondrial, lo que lleva a un
exceso de lipidos celulares y al deterioro del metabolismo, ha sido claramente
demostrado en la patología de la diabetes de tipo 2. Además, se ha descrito que en el
músculo esquelético, la falta de hormonas tiroideas puede afectar la expresión de
genes mitocondriales. PPAR gamma coactivador-1 alfa (PGC-1 alfa), un regulador
clave de la transcripción del contenido y función mitocondrial, la oxidación de ácidos
grasos, y la gluconeogénesis, ha estado involucrado en este proceso mediante el cual
las hormonas tiroideas regulan la función mitocondrial. Se ha demostrado que la
expresión génica de PGC-1 alfa se incrementa por T3, tanto como 13 veces más 6
horas después del tratamiento con T3. El patrón de regulación de la T3 en el PGC-1
alfa es complejo y puede producirse a través de la activación no genómica de
quinasas para inducir la expresión de PGC-1 alfa o a través de la regulación
transcripcional por la presencia de un elemento de respuesta tiroidea (TRE) en el
promotor PGC-1 alfa o por la regulación genómica positiva o de un factor
transcripcional (a través de una TRE), que se une al promotor alfa PGC-1 y aumenta la
transcripción de PGC-1 alfa. La hipótesis es que PGC-1 alfa puede ser inhibido por
niveles de T3 reducidos, lo que contribuye a la resistencia a la insulina. No sólo bajos
niveles en sangre, sino también, los niveles intracelulares de T3, podía contar para
este asunto. Una menor expresión y actividad de tipo 2-yodotironina desyodasa (D2),
la enzima que es la clave para la conversión de T4 en T3 en los músculos y por lo
tanto, amplifica la señalización de hormona tiroidea en las células individuales, se ha
encontrado relacionado con la resistencia a la insulina.
Si los efectos de PGC-1 alfa sobre la expresión génica mitocondrial puede en efecto
ser regulado por la hormona tiroidea, la actividad normal de tipo deiodinase 2 es muy
relevante. Varios factores, relacionados con a esta actividad enzimática, han sido
estudiadas. Los ácidos biliares son potentes estimuladores de la enzima y puede jugar
un papel importante en la relación entre la acción de la tiroides y el metabolismo de la
glucosa. Por otro lado, la natural ocurrencia de los polimorfismos de tipo 2 como
desyodasa Thr92Ala, con una menor actividad, también se ha implicado con el
mayor riesgo de diabetes tipo 2.
2,3. Efectos indirectos de las hormonas tiroideas sobre el hígado
Se ha demostrado que el hipotálamo puede modular producción de glucosa endógena
mediante el uso funcionalmente recíproco de las salidas autonómicas simpática y
parasimpática a el hígado. Además, una vía simpática desde el núcleo paraventricular
del hipotálamo para el hígado ha sido propuesta como una vía central para la
modulación del metabolismo hepático de la glucosa por la hormona de la tiroides.
Klieveric y otros, demostraron que tras la administración selectiva al núcleo
paraventricular (PVN), T3 aumentaba la producción endógena de glucosa y la glucosa
en plasma, y que estos efectos hipotalámicos de T3 están mediados a través de
proyecciones de simpatizantes para el hígado. Con el fin de llegar a tales notable
hallazgos, los autores trabajaron con ratones eutiroideos tratados con metimazol y T4.
Primero se administra un intracerebroventricular (icv) T3 o vehículo (VEH) de infusión,
y hubo un aumento significativo de la glucosa en plasma en comparación con las ratas
tratadas con Veh. Esto significaba que el centro de infusión de T3 podría reproducir el
aumento característico en la producción de glucosa hepática de tirotoxicosis.
Profundizar en la definición de la región neuroanatómica responsable de estos
cambios, los autores infundiendo T3 en el hipotálamo en el PVN. Una respuesta
similar se obtuvo, que es independiente de plasma de T3, insulina, y las
concentraciones de corticosterona. Ellos repitieron el experimento en la cirugía
hepática simpática personalizada en animales (HSX) y los animales falsamente
desnervados. Los animales de HSX mostraron una disminución de la producción de
glucosa endógena en infusión de T3 del hipotálamo. El hallazgo principal de este
estudio es la descripción de una red neuronal (autonómica) de modulación del
metabolismo de glucosa hepática por T3 en el hipotálamo que se lleva a cabo
independientemente de regulación de concentraciones de glucosa en el plasma.
3. Resistencia a la insulina como consecuencia de hipertiroidismo
Temas tirotóxicos frecuentemente muestran intolerancia a la glucosa.
Este es un resultado del aumento del uso de la glucosa con aumento de la absorción
de glucosa a través de las vías del tracto gastrointestinal, la post-absortiva
hiperglucemia, una elevada glucosa hepática de salida, con elevados niveles de
insulina y proinsulina en ayunas y / o post-prandial , concentraciones elevadas de
ácidos grasos libres y un elevado transporte de glucosa periférica y su utilización.
La literatura sobre este tema es muy amplio y ha estado previamente en Revista de
Investigación de tiroides analizada extensamente por Dimitriadis y Raptis.
Pacientes diabéticos tirotóxicos son más propensos a la cetosis.
Aunque la cetoacidosis puede resultar por la resistencia de insulina presente en la
tirotoxicosis, la acción estimulante de las hormonas tiroideas en exceso sobre la
lipólisis y la disponibilidad de ácidos grasos libres también puede contribuir a aumentar
la cetogénesis.
3,1. El aumento de la producción de glucosa hepática en el hipertiroidismo.
Tirotoxicosis se ha informado que aumenta la producción de glucosa endógena
en el hígado en el estado basal y disminuir la sensibilidad hepática a la insulina en los
seres humanos. Los diferentes mecanismos para explicar este fenómeno incluye el
aumento de las tasas de la gluconeogénesis y la glucogenólisis explicado
principalmente por los efectos mencionados en el hígado de las hormonas tiroideas.
En resumen, estos incluyen efectos mediados de receptores tiroideos sobre la
transcripción de genes del hígado, mayor acción simpática en el hígado mediada por
el hipotálamo, y aumento de las concentraciones de los transportadores de glucosa
GLUT2 en la membrana plasmática de hígado que permite la salida del flujo de la
glucosa, junto con el aumento de concentración de ácidos grasos libres en el plasma.
3,2. Los tejidos periféricos metabolismo de la glucosa en el hipertiroidismo.
La interpretación de los efectos del hipertiroidismo en la utilización de la glucosa por
los tejidos periféricos es el asunto más complejo en este tema. Por un lado, las tasas
de absorción de glucosa en los tejidos periféricos se han encontrado aumentadas por
las hormonas tiroideas, lo que sugiere que la utilización de glucosa está en gran
aumento, especialmente en el músculo esquelético. Este aumento de la utilización,
como se muestra mediante calorimetría indirecta durante las abrazaderas
hiperinsulinémico euglucémico, se debe principalmente a un aumento en las tasas de
la insulina que estimula la oxidación de la glucosa. Sin embargo, una disminución en la
insulina estimula eliminación no oxidativa de glucosa, a través de glucogenogénesis
reducida,
se
lleva
a
cabo,
con
la
glucosa
intracelular
siendo
reorientada
hacia
la
glucólisis
y
la
formación
de
lactato.
La
liberación
de
lactato
desde
los
tejidos
periféricos
al
hígado
contribuye en gran medida al ciclo de Cori, donde se produce más glucosa hepática.
Aunque la intolerancia a la glucosa en el hipertiroidismo se puede explicar fácilmente
por la resistencia hepática a la insulina sin participación de los tejidos periféricos, la
insulina ha estimulado también el deterioro de la captación de glucosa periférica, se ha
demostrado
en algunos estudios. Por medio de la diferencia arteriovenosa técnica en los músculos
del antebrazo de sujetos hipertiroideos después de que el consumo de una comida
mixta, ha sido claramente demostrado que el flujo sanguíneo muscular se incrementa,
el
enmascarar
un defecto de la insulina estimula la captación de glucosa. Por otra parte, en
desacuerdo con los informes anteriores, también se describe disminución de la
sensibilidad periférica a la insulina en el hipertiroidismo.
Explicaciones alternativas para la resistencia periférica a la insulina en el
hipertiroidismo incluyen un aumento de la secreción de compuestos bioactivos
mediadores (adipocinas) como la interleucina 6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral
(TNF)
a
partir
de
tejido
adiposo
en
hipertiroidismo. Estas adipocinas, que ejercen tantos efectos proinflamatorios y
resistentes a la insulina, han sido encontrados elevada en las mujeres con
hipertiroidismo
3,3. La secreción de insulina y el glucagón y su degradación en hipertiroidismo
En el hipertiroidismo, se han reportado la disminución, normalidad o niveles mayores
de
insulina
en
plasma
Sin embargo, un hallazgo consistente ha sido el aumento de la degradación de la
insulina
en
sujetos
hipertiroideos.
Se ha postulado que, a la larga, la severa tirotoxicosis puede conducir a un daño
irreversible
del
páncreas.
Con respecto al glucagón, su secreción y rutas metabólicas de eliminación se han
reportado aumentadas, explicando los niveles normales en ayunas descritos en el
hipertiroidismo.
3,4.
El
hipertiroidismo
subclínico
y
resistencia
a
la
insulina.
El hipertiroidismo subclínico se ha asociado también con resistencia a la insulina, en
algunos
pero
no
todos
los
estudios.
La naturaleza heterogénea de esta condición puede explicar en parte esta
controversia. El hipertiroidismo subclínico endógeno pueden tener un mayor impacto
sobre el metabolismo de la glucosa debido a su cronicidad y el aumento de los niveles
de T3, en comparación con la exógena administración de T4.
4.
El
hipotiroidismo
también
puede
conducir
a
resistencia a la insulina
Aunque rara vez sucede, los pacientes con hipotiroidismo pueden experimentar
hipoglucemia.
Este
fenómeno
puede
ser
interpretado
a la luz por los niveles reducidos de gluconeogénesis hepática que conducen a una
disminuida
producción
de
glucosa.
Por
otro
lado,
la resistencia a la insulina se ha demostrado que está presente en tejidos periféricos
en
modelos
animales
hipotiroideos.
Por
lo
tanto,
una
pobre
utilización de glucosa en el hipotiroidismo puede ser compensado por una
reducción de la liberación a la circulación para mantener un equilibrio de la
metabolismo de la glucosa.
4,1. Los estudios en animales que muestran resistencia a la insulina en el
hipotiroidismo.
Los
estudios
realizados
en
los
adipocitos
y
músculo
esquelético
de
ratas
hipotiroideas
han
demostrado
que
estos
tejidos
son menos sensibles a la insulina con respecto a la glucosa
del metabolismo. Checa y otros estudiaron la capacidad de respuesta de la insulina en
los adipocitos y músculo esquelético de las ratas maduras hipotiroideas prestadas por
una dieta baja en yodo y propiltiouracilo.
Se
observó
que
la
conversión
de
glucosa
en
glucógeno
fue parcialmente inhibida, mientras que, la estimulación del flujo de glucosa
por la insulina se frustró por completo. Esta disminución de la
sensibilidad a la insulina se produjo sin un deterioro de la membrana
del
sistema
efector.
Otros
autores
mostraron
una
disminución
de glucosa estimulada por transporte de insulina y / o fosforilación,
así
como
una
menor
tasa
de
glicólisis
en
el
aislado
músculo
sóleo
incubado
de
la
rata
hipotiroidea
y
también
sugerido que los efectos del hipotiroidismo en el músculo fueron
no mediados a través de una interferencia de la insulina a su unión
receptor.
Se
postuló
que
más
bien
se
produjo
a
través
un
mecanismo
postreceptor
que
puede
incluir
anormal
fosforilación de las proteínas de señalización de la insulina.
La
resistencia
a
la
insulina
se
confirmó
en
otro
estudio
de
ratas
con
hipotiroidismo
leve.
En
este
estudio,
la capacidad de respuesta de la insulina se midió por una prueba de tolerancia a la
insulina y una abrazadera euglucémico-hiperinsulinémico seguido por mediciones de
tejidos específicos de
los índices
de utilización de glucosa
con
el
marcador
de:
2-desoxi-D-[1-3H]
glucosa
(2-DG)
en
la
técnica
de los músculos cuádriceps (rojo) y el tejido adiposo blanco (epidídimo
de grasa). Varios otros parámetros se determinaron también tales
como el contenido de triglicéridos en los músculos, la leptina plasmática y ácidos
grasos no esterificados (AGNE) en sangre, y la expresión del ARNm de
resistina en el tejido adiposo, así como los niveles de ARNm en el tejido adiposo y el
hígado de: carnitina palmitoil transferasa 1α (CPT-1α), y el músculo: carnitina palmitoil
transferasa
1β
(CPT-1β),
explorado en tiempo real de PCR cuantitativa. Los niveles de leptina en plasma
eran más bajos y el tejido adiposo la expresión del ARNm de la resistina
más alto, en el estado hipotiroideo. ¿Está buscando un posible papel
de la leptina en las consecuencias metabólicas de hipotiroidismo,
leptina se infundió, y se encontró que la eliminación de glucosa
se recuperó. El aumento de expresión de carnitina palmitoil transferasas en los
músculos
y
tejido
adiposo,
disminuye
la
concentración
plasmática
de niveles de AGNE, y una reducción de triglicéridos del músculo después de infusión
de
leptina
fueron
interpretados
como
los
mediadores
de
la
recuperación del estado resistente a la insulina. Por lo tanto, es posible una
explicación a la disminución de capacidad de respuesta a la insulina en el
hipotiroidismo, de acuerdo con los autores de este estudio, incluye un
desregulación de la acción de la leptina en el hipotálamo.
La interferencia adipocitos-miocitos por adipocinas ha sido informada a desempeñar
un papel significativo en la resistencia del músculo esquelético a la insulina y podría
explicar en parte, presente resistencia a la insulina en el hipotiroidismo. Sin embargo,
hay
otros
factores
asociados
con la resistencia a la insulina en el hipotiroidismo, tales como alteración del flujo
sanguíneo, deterioro de la translocación de GLUT4, la disminución de de síntesis de
glucógeno, y la disminución de la capacidad oxidativa del músculo, tienen que ser
considerados también.
4,2. Los estudios en seres humanos demostrando la resistencia a la insulina
en el hipotiroidismo.
En
comparación
con
el
número
de
informes
sobre la resistencia a la insulina en pacientes con hipertiroidismo, hay
estudios en los seres humanos de un número relativamente menor que se ocupan de
los efectos de hipotiroidismo sobre el metabolismo de la glucosa. Rochon y otros,
midieron la sensibilidad de todo el cuerpo ante la disposición de la glucosa a la insulina
en pacientes con hipotiroidismo utilizando la técnica de la abrazadera
hiperinsulinémico-euglucémico.
Se
demostró
que
el hipotiroidismo indujo una disminución en la insulina mediada por
la utilización de glucosa que se revirtió con el tratamiento. Resultados similares
se
obtuvieron
por
Stanick'a
y
otros.
Por
medio
del
misma técnica de la pinza y también de medición de la tolerancia a la glucosa y betaactividad de las células con un test de tolerancia oral a la glucosa
(SOG),
Handisurya
y
otros,
confirmaron
estos
hallazgos
y
añadieron el conocimiento de que la glucosa inducida por la secreción de insulina se
ve
disminuida
por
el
reemplazo
de
la
tiroides
correspondiente
con la mejora observada de sensibilidad a la insulina.
Dimitriadis y otros, exploraron la captación de la glucosa en el músculo
y el tejido adiposo de los sujetos con hipotiroidismo y el control
por
medio
de
la
técnica
diferencia
arteriovenosa
en
el
tejido
adiposo
subcutáneo
anterior
del
abdomen
y
de
los
músculos del antebrazo después del consumo de una comida mixta.
Se informó una disminución neta de extracción de flujo de glucosa y de sangre
después la comida en el músculo hipotiroideo y en el tejido adiposo. Este deterioro en
la capacidad de la insulina para aumentar tasa de flujo sanguíneo a los tejidos
hipotiroideos es una explicación alternativa al mecanismo por el cual el hipotiroidismo
puede inducir la baja utilización de glucosa.
La cuarta corta prueba de tolerancia a la insulina se ha utilizado para explorar la
sensibilidad a la insulina en pacientes con hipotiroidismo agudo. En comparación con
los controles eutiroideos, los pacientes con hipotiroidismo tenían una significativa y
menor utilización de glucosa.
Sin embargo, en este campo se han informado algunos resultados negativos. Un
estudio previo en pacientes con hipotiroidismo basado en el modelo de homeostasis
(HOMA-IR)
no
mostraron
asociación
entre
el
hipotiroidismo
y
sensibilidad a la insulina. Además, Harris y otros, encontró intacta
glucosa
estimulada
por
insulina
dispuesta
en
el
antebrazo
de
pacientes con hipotiroidismo después del tratamiento con levotiroxina.
4,3. El hipotiroidismo subclínico
Con respecto a la subclínica del hipotiroidismo, la resistencia a la insulina ha sido
demostrada en algunos pero no todos los estudios, donde los niveles de HOMA se
encontraron comparables a un grupo de control. Sin embargo, en algunos de estos
estudios negativos, la hiperinsulinemia se reportó en sujetos con hipotiroidismo
subclínico y se interpreta como un signo temprano de deterioro del metabolismo de la
glucosa.
5. Conclusiones
Las hormonas tiroideas tienen un gran impacto en el metabolismo de la glucosa. Se ha
descrito una regulación directa de los genes de respuesta de la tiroides en el órgano
diana
y,
más
recientemente,
un
efecto indirecto que involucra diferentes vías hipotalámicas que regulan el
metabolismo de la glucosa a través del control del sistema nervioso simpático
ha sido reportado. Además,
los efectos de
la hormona tiroidea
pueden
ser
insulina
agonística,
tal
como
se
demuestra
en
músculo o antagonistas tal como se observa en el hígado. En
hipertiroidismo, la desregulación de este equilibrio puede terminar en
intolerancia a la glucosa, principalmente debido a la resistencia hepática a la insulina.
En el hipotiroidismo los resultados son menos evidentes. Sin embargo,
los datos disponibles sugieren que la resistencia a la insulina está presente
principalmente
en
los
tejidos
periféricos.
Las
hipótesis
posibles
para explicar este fenómeno desde el período de la desregulación
del metabolismo oxidativo mitocondrial a la reducción del flujo sanguíneo en el
músculo y tejido adiposo en las condiciones del hipotiroidismo.