Download Ciclo celular y cáncer - Genética y Biología Molecular

Universidad Nacional
Autónoma de México
Facultad de Química
Curso Genética y Biología Molecular
(1630)
Licenciatura
Químico Farmacéutico Biológico
Dra. Herminia Loza Tavera
Profesora Titular de Carrera
Departamento de Bioquímica
Lab 105, Edif E
5622-5280
[email protected]
VIII. REGULACIÓN DE LA
EXPRESIÓN GENÉTICA
• Objetivo general
– El alumno identificará los diferentes
mecanismos que operan en la
regulación de la expresión genética
en procariontes y eucariontes
Objetivos del tema
VIII. REGULACIÓN
DE LA EXPRESIÓN
GENÉTICA
El alumno...
Conoci- Compren- Aplicamiento
sión
ción
3. Regulación del ciclo
celular y cáncer
4.1. Conocerá los diferentes tipos de proteínas
que ejercen funciones anti-proliferativas cuya
mutación provoca la aparición de células
malignas.
4.2. Distinguirá entre proteínas supresoras de
proliferación y proteínas promotoras de
proliferación y su relación con el cáncer.
4.3. Comprenderá el mecanismo por el que la
acumulación de mutaciones hace a las células
propensas a proliferación desregulada.
X
4.4. Conocerá sobre la capacidad celular de
percibir daño a su material genético, o bien
señales erróneas de proliferación y la decisión
de promover mecanismos de muerte celular.
X
X
X
Ciclo celular y cáncer
Los tejidos de un organismo multicelular mantienen su tamaño
gracias a una estricta regulación de ciclo celular y apoptosis
acorde a las señales extracelulares e intracelulares que
perciben las células
Falta de nutrientes
Radiación UV
Infección viral
Estrés térmico
Mitogenos
Hormonas
Factores de crecimiento
DESBALANCE = TRANSFORMACION CELULAR
Cáncer
• El cáncer es un conjunto
de enfermedades en las
que el organismo produce
un exceso de células
malignas, las cuales
tienen un índice de
crecimiento y división
más allá de los límites
normales
• Potencialmente, cualquier
célula puede llegar a ser
cancerosa.
Cáncer = desbalance entre división celular y muerte
Tumores benignos y malignos
• Tumor benigno: las células permanecen en su sitio de origen y no se
diseminan a otro tejidos. Se eliminan fácilmente por cirugía. Por
ejemplo una verruga
• Tumor maligno: es capaz de invadir otros tejidos. Su tratamiento es
muy complicado
Metástasis: invasión a otros tejidos
Clasificación del cáncer, dependiendo
del tipo celular
• Carcinoma: células epiteliales
(90% de los conocidos)
• Sarcoma: células de tejido conectivo
(músculo, hueso o cualquier tejido fibroso)
• Leucemia y linfoma:
el primero es en células
de la sangre y el segundo en células
del sistema inmune (8% en humanos)
Fases de
desarrollo del
cáncer
• Iniciación: mutación
en una o varias
células, ciclo celular
alterado
• Progresión:
mutaciones
adicionales que
brindan ventaja
selectiva a la célula,
selección clonal
El cáncer es el resultado de la
acumulación de anormalidades en
una célula
Factores que promueven el
desarrollo del cáncer
• Ambientales
- químicos: ésteres de forbol,
asbestos, hormonas
esteroideas
- físicos: rayos UV, X o gamma
- biológicos: virus (retrovirus,
papiloma) y bacterias
(Helicobacter pylori)
• Genéticos
- mutaciones en genes que
regulan el ciclo celular
Para que una célula se
transforme (se haga
cancerosa) es necesaria la
combinación de dos o más
de estos factores
• Agentes iniciadores:
generan daño a
nivel de DNA
• Agentes promotores:
inducen división celular
Características de las células
cancerosas
• No sufren inhibición por contacto
• Producen sus propios factores de crecimiento:
estimulación de crecimiento autócrina
• Producen menos moléculas de adhesión en su
superficie (esto promueve la metástasis)
• Secretan proteasas que rompen la matriz extracelular de
tejidos adyacentes y les permiten colonizarlos
• Secretan factores de crecimiento que promueven la
generación de vasos sanguíneos a su alrededor
(angiogenesis)
• Por lo general fallan en diferenciarse
• No presenta apoptosis
Factores genéticos
• Alteraciones en protooncogenes o en
genes supresores de tumores
• Mutaciones más frecuentes:
- puntuales
- amplificación de segmentos de DNA
- translocaciones cromosómicas
Protooncogenes
Genes que pueden convertirse en oncogenes
Los oncogenes estimulan la proliferación celular
Genes supresores de tumores
Detienen la proliferación celular
Ciclo
celular
En organismos unicelulares, el avance en el
ciclo celular depende fuertemente del ambiente
La frecuencia de división y/o crecimiento
depende del tipo celular
• La mayor parte de las
células diferenciadas de los
organismos pluricelulares
permanecen en G0
indefinidamente.
• Las neuronas nunca
vuelven a entrar en G1
• Las células cancerosas son
incapaces de entrar en G0
y se dividen de manera
continua
• Las células embrionarias se
dividen cada treinta minutos
Células
embrionarias
Los factores de crecimiento
y las hormonas son señales
para continuar o detener el
crecimiento/división celular
Factores de crecimiento y citocinas
Factor
Fuente
Actividad
EGF/ Factor de
crecimiento
epidérmico
Glándula
submaxilar
Promueve proliferación de células
del mesénquima, glía y epiteliales
Eritropoietina
Riñón
Promueve proliferación y
diferenciación de eritrocitos
TGF / Factor de
transformación 
Células T y NK
Inhibe proliferación de macrófagos
y linfocitos
Interleucina 3
Células T
activadas
Crecimiento de células
hemetopoiéticas progenitoras
Interleucina 12
Células B,
macrófagos
Proliferación de células NK
Interferones
Macrófagos,
neutrófilos
Inducción de síntesis de proteínas
de membrana MHC
¿Qué es lo que hace que las células transiten a través del
ciclo celular?
Ciclinas y Cdk
Las encargadas del control del ciclo
celular son dos tipos de proteínas:
- ciclinas
- cinasas dependientes de ciclinas (Cdk)
El patrón o tipo de ciclinas presentes
en cada fase del ciclo celular es
específico.
Las Cdk fosforilan
diferentes proteínas
que participan en el
ciclo celular.
La actividad de las
CDKs dependen de
su interacción con las
ciclinas.
Las ciclinas
se sintetizan
y se degradan
en las
diferentes
fases del
ciclo celular
en las que
participan
Las CDKs se unen con diferentes
ciclinas a lo largo del ciclo celular
El ciclo celular progresa solo si
las condiciones son las óptimas
Tipos principales de Ciclinas
• Ciclinas G1/S: promueven el crecimento de la célula y la
preparan para la replicación de su DNA
• Ciclinas S: son indispensables para la replicación del DNA
• Ciclinas M: regulan los eventos de la mitosis
• Ciclinas D: determinan si la célula entra o no en G0
Complejos Ciclina-Cdk a lo
largo del ciclo celular
Regulación de los complejos
ciclina/CDK
Los complejos ciclina/CDK se regulan por cuatro mecanismos:
• Asociación de la CDK con su ciclina específica: niveles de
síntesis y degradación de ciclinas
• Activación/Inactivación del complejo mediante fosforilación
• Transporte
• Unión a proteínas inhibitorias
Asociación de la CDK con su ciclina
específica: niveles de síntesis y
degradación de ciclinas
• Para que los pasos a través del ciclo
celular sean irreversibles, la ciclina se
degrada por un mecanismo de proteólisis
dependiente de ubiquitina, las dos más
importantes son:
• SCF: actúa en las ciclinas G1 y S
• APC: actúa sobre ciclinas M
Activación del complejo ciclina/Cdk por
fosforilación
• Se fosforila un residuo de treonina en la posición 160 de la
Cdk por acción de la enzima CAK (Cdk-activating kinase)
• La ciclina y su correspondiente cinasa se pueden unir pero el
complejo no es funcional hasta que es activado por la CAK
Fosforilación inhibitoria
• Fosforilación de los residuos de tirosina 15 en levaduras o treonina
14 en vertebrados, dichos aminoácidos se encuentran en el amino
terminal de la Cdk
• Proceso catalizado por la cinasa Wee1.
Proteínas que inhiben la actividad de los
complejos Ciclina/CDK
• Los complejos Cdk/ciclina también pueden ser regulados por la
unión a proteínas inhibidoras llamadas CKIs, en células de
mamífero las CKIs principales son:
- Proteínas de la familia CIp/Kip, regulan la interfase G1/S
- Proteínas de la familia Ink4 presentes en el punto de restricción en
G1
Ciclinas D
• Responden a
factores de
crecimiento a través
de la vía
Ras/Rb/ERK
• Se encargan de
proseguir a la fase
S.
• Si el factor de
crecimiento no está
presente, la célula
entra en G0
El ciclo celular está estrictamente
regulado en distintos puntos
• En levaduras, el principal punto de control ocurre en G1 y está
definido por señales externas
En mamíferos hay tres puntos de control
del ciclo celular
Profase
Pro-metafase
Metafase
3
2
Anafase
Telofase
La célula se prepara
El DNA se replica
Se corrigen errores
1
G1/S CHECKPOINT
G1/S, en mamíferos depende de factores
de crecimiento
• Si no hay factores de crecimiento la célula permanece
en estado quiescente (G0) hasta que haya un estímulo
G2/M y
ovogenesis
Estradiol
Regulación de la
replicación del
DNA
Complejo pre-replicativo
S-Cdk/Ciclina A
P
Inicio Replicación
p53 censa el daño al DNA
Si la
célula no
puede
reparar
los
daños,
entra en
apoptosis
Regulación de la mitosis
MPF es el regulador maestro de la
mitosis
• MPF (Maturation
Promoting Factor)
está formado por la
Cliclina B y la Cdk2
Cdk2
Ruptura de la
membrana nuclear
Los componentes
principales de la
membrana nuclear se
ven afectados por la
actividad del MPF
• La membrana
nuclear se
fragmenta en
vesículas
• Los poros nucleares
se disocian
• La lámina nuclear se
despolimeriza
M-Cdk regula al complejo que promueve la
separación de las cromátidas
Las cohesinas unen a las dos
cromátidas hermanas
Transición
metafase/anafase
• Degradación
de las
proteínas
Smc1
(cohesina)
• y de la ciclina
B
Reensamblaje
de la
membrana
nuclear
Regulación del ciclo celular
Señales extracelulares
G0
Diferenciación
Apoptosis
Factores genéticos
• Alteraciones en protooncogenes o en
genes supresores de tumores
• Mutaciones más frecuentes:
- puntuales
- amplificación de segmentos de DNA
- translocaciones cromosómicas
Protooncogenes
Genes que pueden convertirse en oncogenes
Los oncogenes estimulan la proliferación celular
Genes supresores de tumores
Detienen la proliferación celular
Oncogenes vs Genes supresores de tumores
1 mutación
súper-activa
del oncogen
es suficiente
para
promover
cáncer
Se requieren
2 mutaciones
sobre el gen
supresor para
eliminar su
actividad y
promover
cáncer
Se requieren dos mutaciones sobre el gen supresor de
tumores para eliminar su actividad y promover cáncer
Protooncogenes
• En general,
estimulan el
crecimiento y
división celular
• En cáncer, sufren
mutaciones de
ganancia de función
• A un protooncogen
mutado se le llama
ONCOGEN
Diferentes formas por las que se
puede generar un oncogen
Protooncogenes: Ciclina D1
• De manera normal,
promueve la
entrada a la fase S
• Relacionado con
cáncer de vejiga, de
mama, de pulmón y
de esófago
• Las mutaciones
más frecuentes son
de translocación o
amplificación
Protooncogenes: Familia génica
Ras
• Modifica
moléculas que
intervienen en
la transducción
de señales de
regulación del
crecimiento y
división celular
• Mutados en
más del 40%
de los tumores
humanos
• Presenta
mutaciones no
conservativas
en un solo
aminoácido
Genes Supresores de Tumores
• En general, regulan los
puntos de control del
ciclo celular o inician el
proceso de apoptosis
• Detienen el crecimiento
en respuesta a daño a
DNA o a señales
extracelulares o
participan en la
reparación de DNA
dañado
• En cáncer, sufren
mutaciones de pérdida
de función
p53
• Guardián del genoma
• Mutado en más del
50% de los cánceres
• Es un factor de
transcripción que
reprime o estimula la
transcripción de más
de 50 genes
• Responde a daño en el
DNA, detiene el ciclo
celular y estimula la
reparación de los
daños o estimula la
apoptosis si los daños
no son reparados
p53
• Promueve la apoptosis, activa Bax (proapoptótica) y
reprime a Bcl2 (antiapoptótica)
Genes Supresores de Tumores
RB1
• Codifica a la
proteína de
retinoblastoma,
pRB. Esta
proteína reprime
el paso de G1 a S
• Mutado en cáncer
de mama, pulmón
y vejiga
• El gen mutado es
un gen recesivo
BRCA1
• Las mujeres que
heredan una
mutación en este gen
tienen 60% más de
probabilidad de
desarrollar cáncer de
mama después de
los 50 años, mientras
que las que tienen el
gen normal tienen
sólo un 2% de
probabilidad
• Repara genes PTEN,
que son supresores
de tumores
Oncovirus
• Virus que promueven el desarrollo de cáncer:
- Virus de la hepatitis B (dsDNA) y virus de la
Hepatitis C (ssRNA): carcinoma hepatocelular
- Virus de Epstein-Bar (dsDNA): mononucleosis
infecciosa (enfermedad del beso) y diversos
tipos de linfoma
- Virus del Papiloma Humano (dsDNA): cáncer
cervicouterino
Expresan oncogenes o promueven la expresesión
de protooncogenes de la célula hospedera
Virus del Papiloma Humano
Oncogenes del papilomavirus:
E7 y E6
Algunas sustancias anti-proliferativas
Sustancia
Modo de acción
Hidroxiurea
Inhibidor de la ribonucleótido
reductasa
Análogos de acido
fólico (metotrexato)
Inhibidor de la dihidrofolato
reductasa (síntesis de DNA)
Análogos de pirimidina Inhibe timidilato sintetasa, se
(5-fluorouracilo)
incorpora en RNA
Análogos de purina (6mercaptopurina)
Inhibición de enzimas para la
síntesis de DNA
Colchicina
Inhibe el paso de metafase a
anafase, actúa sobre las
proteínas del huso mitótico
Vinblastina
Interacciona con tubulina,
interfiere con el huso mitótico
Tratamiento
para leucemia
La droga bloquea la
vía del oncogen
An Immune System Trained to Kill Cancer
September 13, 2011
http://www.nytimes.com/2011/09/13/health/13gene.html?pagewanted=1&_r=1&nl=health
&emc=healthupdateema2
Resumen de cáncer