Download 03. Efectos Biológicos de las radiaciones ionizantes - RPOP

OIEA Material de Entrenamiento en Protección Radiológica en Radioterapia
PROTECCIÓN RADIOLÓGICA EN
RADIOTERAPIA
Parte 3
Efectos Biológicos
Conferencia 2: Altas Dosis en
Radioterapia
IAEA
International Atomic Energy Agency
Generalidades
La radiobiología es de gran importancia
para la radioterapia. Permite la
optimización del plan radioterapéutico
para cada paciente con respecto a
• La dosis total y cantidad de fracciones
• Tiempo total del tratamiento radioterapéutico
• Probabilidad de control del tumor (TCP) y
probabilidad de complicación de tejido
normal (NTCP)
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Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia
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Objetivos
• Comprender los antecedentes radiobiológicos de
la radioterapia
• Lograr familiarización con los conceptos de
probabilidad de control del tumor y de probabilidad
de complicación de tejido normal
• Conocer de la existencia de modelos
radiobiológicos básicos que se pueden emplear
para describir los efectos de la dosis de radiación
y de su fraccionamiento
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Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia
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Contenido
1. Radiobiología básica
2. El modelo cuadrático lineal
3. Las cuatro ‘R’s de la radioterapia
4. Tiempo y fraccionamiento
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1. Radiobiología básica
• El objetivo de la radioterapia es matar las
células tumorales sin dañar los tejidos
normales
Fuentes de braquiterapia
Haz 2
Haz 1
Haz 3
Tumor
Paciente
• Tanto en la irradiación externa como en
braquiterapia, inevitablemente, el tejido
normal también recibe cierta dosis
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Radiobiología básica: blanco
• El objetivo de la radioterapia es matar células
tumorales – estas pueden estar en un volumen
tumoral, en nódulos linfáticos drenantes, y/o en
pequeñas diseminaciones microscópicas.
• La radiobiología del tumor es compleja – la
respuesta depende no solo de la dosis sino también
de la radiosensibilidad individual, de la intervención
oportuna y del factor tiempo, de la magnitud de cada
fracción, de otros elementos que se presentan al
unísono (ej. quimioterapia), …
• Existen varias vías para la esterilización del
tumor [ej. muerte celular mitótica, apoptosis (=
muerte celular programada), …]
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Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia
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Curvas de supervivencia
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Radiobiología: tumor
• La irradiación mata células
• Existen diferentes mecanismos para matar
las células
• Diferentes tumores tienen diferente
radiosensibilidad
• La reducción de sus dimensiones hace al
tumor
– Mejor oxigenado
– Crecer más rápido
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Radiobiología: micrometástasis
• Los tumores se pueden difundir primero a
través de tejidos adyacentes y nódulos
linfáticos vecinos
• Necesario irradiar tempranamente pequeños
depósitos de células clonogénicas
• Se requiere menor dosis puesto que cada
fracción de radiación reduce la cantidad de
células por un determinado factor
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El blanco en radioterapia
• El volumen tumoral
– Puede resultar posible distinguir
diferentes partes del tumor en
términos de radiosensibilidad y de
actividad clonogénica
• Confirmada propagación del
tumor
• Potencial propagación del
tumor
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Recordatorio
• Tumor palpable (1cm3) = 109células !!!
• Gran masa (1kg) = 1012 células – necesita
una eliminación celular mayor en tres
órdenes de magnitud
• Tumor microscópico, micrometástasis =
aprox. 106 células necesita menos
dosis
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Radiobiología: tejidos normales
• No afectar los tejidos normales es esencial
para un buen resultado de la radioterapia
• La radiobiología de los tejidos normales
puede ser aún más compleja que la de los
tumores:
– Los diferentes órganos responden de forma
diferente
– La respuesta es en sí de un conglomerado de
células y no de las células individualmente
– En general lo más importante es la reparación del
daño
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Diferentes tipos de tejido
• Órganos seriados (ej.
col. vertebral)
• Órganos paralelos (ej.
pulmones)
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Diferentes tipos de tejido
• Órganos seriados (ej.
col. vertebral)
• Órganos paralelos (ej.
pulmones)
Los efectos de la radiación en el órgano son diferentes
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Efectos de volumen
• Mientras más tejido normal sea irradiado en
órganos paralelos
– Mayor será el dolor del paciente
– Mayor probabilidad de fallo total de un órgano
• Regla práctica – mientras mayor el volumen
menor ha de ser la dosis
• En órganos seriados incluso un pequeño
volumen que sea irradiado por encima de un
umbral puede provocar fallo total del órgano
(ej. médula espinal)
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Clasificación de los efectos de las
radiaciones en los tejidos normales
Reacciones tempranas o
agudas
• Incluyen
– Enrojecimiento de la
piel, eritema
– Náuseas
– Vómitos
– Cansancio
• Por lo general ocurren
durante el curso de la
RT o en un intervalo de
3 meses
Reacciones tardías
• Incluyen
– Telangectasia
– Daño a la médula
espinal, parálisis
– Fibrosis
– Fístulas
• Se presentan a partir
de 6 meses después
de la irradiación
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Clasificación de los efectos de las radiaciones
en los tejidos normales
• Reacciones tempranas
• Reacciones tardías
o agudas
Los efectos tardíos pueden ser un
resultado de reacciones tempranas severas:
heridas por radiación con trascendencia
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Efectos tardíos
•
•
•
Con frecuencia se les denomina complicaciones (consultar ICRP report 86)
Pueden aparecer muchos años después del tratamiento
Pueden ser clasificados – los grados inferiores serían los más frecuentes
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Comentarios sobre la vascularization
• Los vasos sanguíneos desempeñan un rol muy
importante en la determinación de los efectos
de las radiaciones tanto en los tumores como
en los tejidos normales
• La vascularización determina la oxigenación y
por tanto la radiosensibilidad
• Los efectos tardíos pueden estar relacionados
con daño vascular
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Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia
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Resumen de los efectos de las radiaciones
• El blanco en la radioterapia es el volumen tumoral y
•
•
•
•
su propagación confirmada y/o sospechada
Es necesario conocer tanto los efectos sobre el
tumor como sobre los tejidos normales
Los tejidos normales deben ser considerados como
todo un órgano
Los efectos de las radiaciones son complejos – la
discusión detallada de los efectos de las radiaciones
no está en el alcance de este curso
Se emplean modelos para reducir la complejidad y
permitir la predicción de los efectos...
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Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia
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Existe una considerable experiencia clínica con la
radioterapia, sin embargo, se desarrollan nuevas
técnicas y la radioterapia no siempre se administra
de la misma manera.
Los modelos radiobiológicos pueden
ayudar a predecir los resultados clínicos
cuando los parámetros del tratamiento
son modificados (incluso si resultan
demasiado rústicos para describir la
realidad con exactitud)
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Modelos radiobiológicos
• Existen muchos modelos
• Se basan en la experiencia clínica, en
experimentos a nivel celular o simplemente
en la maravilla o simplicidad de las
matemáticas
• Uno de los modelos más simples y más
empleados es el llamado “cuadrático lineal” o
modelo “alfa/beta” desarrollado y modificado
por Thames, Withers, Dale, Fowler y muchos
otros.
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2. El modelo cuadrático lineal
• Supervivencia celular:
fracción única: S = exp(-(αD + βD2))
(n fracciones de tamaño d: S = exp(- n (αd + βd2))
• Efecto biológico:
E = - ln S = αD + βD2
E = n (αd + βd2) = nd (α + βd) = D (α + βd)
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Efectividad biológica
E/α = BED = (1 + d / (α/β)) • D = RE • D
donde
– BED = dosis efectiva biológicamente, la dosis que
sería requerida para obtener un cierto efecto a una
tasa de dosis infinitesimalmente pequeña (sin
matanzas beta)
– RE = eficacia relativa
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Pregunta rápida
¿En qué unidades físicas se da la
relación a/b?
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BED resulta útil para comparar el efecto de
diferentes planes de fraccionamiento
• Se necesita para conocer el cociente a/b de
los tejidos involucrados.
• a/b por lo general para tejidos normales es
menor que para tumores
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El modelo cuadrático lineal
1
Probability of cell survival
0
2
4
6
8
10
0.1
0.01
cell kill (low a/b)
cell kill (high a/b)
0.001
Dose (Gy)
IAEA
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El modelo cuadrático lineal
1
Probability of cell survival
0
0.1
0.01
2
4
6
8
10
Alfa determina
la pendiente inicial
Beta determina
cell kill (low
la a/b)
curvatura
cell kill (high a/b)
0.001
Dose (Gy)
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Regla práctica para los cocientes a/b
Cocientes a/b grandes
Cocientes a/b pequeños
a/b = 10 a 20
a/b = 2
Reacciones tempranas o Reacciones tardías en los
agudas en los tejidos
tejidos, ej. médula espinal
La mayoría tumores
Potencialidad de cáncer
de próstata
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El efecto del fraccionamiento
1
Probability of cell survival
0
2
4
6
8
10
0.1
0.01
cell kill (low a/b)
cell kill (high a/b)
fractionated (low a/b)
fractionated (low a/b)
0.001
Dose (Gy)
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Fraccionamiento
• Tiende a evitar reacciones tardías en los
tejidos normales – mientras menor el
tamaño de la fracción se salvarían más
tejidos con a/b bajo
• Prolonga el tratamiento
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Precauciones
• Esto es solo un modelo
• Se necesita conocer los datos radiobiológicos de
los pacientes
• Suposiciones importantes:
– Que entre dos fracciones hay reparación total
– Que no hay proliferación de células tumorales – que el
tiempo total de tratamiento no influye en nada
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Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia
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3. Las 4 Rs de la radioterapia
R Withers (1975)
•
•
•
•
Reoxigenación
Redistribución
Reparación
Repoblación (o Regeneración)
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Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia
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Reoxigenación
• El oxigeno constituye un refuerzo importante para
la aparición de efectos de las radiaciones
(“Cociente de Refuerzo por Oxígeno” / “Oxygen
Enhancement Ratio”)
• El tumor puede presentar hipoxia (en especial en
su centro, que puede tener un deficiente
suministro de sangre)
• Se debe permitir la reoxigenación del tumor, lo
cual por lo general ocurre un par de días después
de la primera irradiación
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Redistribución
• Las células tienen diferentes sensibilidades a las
radiaciones en las diferentes fases del ciclo celular
• La mayor sensibilidad a las radiaciones es al
comienzo de la fase S y a finales de la fase G2/M del
ciclo celular
G2
M (mitosis)
G1
S (síntesis)
G1
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Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia
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Redistribución
• Por lo general no se puede tener influencia
sobre la distribución de las células en las
diferentes fases del ciclo – sin embargo las
radiaciones por sí mismas provocan un
bloqueo celular en la fase G2, que conduce a
una sincronización
• Se debe tener esto en cuenta cuando se
irradien células, con intervalos de pocas
horas.
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Reparación
• Todas las células reparan los daños por
radiaciones
• Esto forma parte de la reparación normal de
daños en el ADN
• La reparación es muy eficaz porque el ADN se
daña mucho más debido a otras influencias
‘normales’ (ej. temperatura, compuestos
químicos) que debido a las radiaciones (¡por un
factor de 1000!)
• El tiempo medio para las reparaciones, tr, es del
orden de minutos a horas.
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Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia
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Reparación
• Es esencial permitir que los tejidos normales
reparen todos los daños por radiación posibles,
antes de proseguir con otra fracción de radiación.
• Esto implica un intervalo mínimo entre fracciones
de seis horas.
• La médula espinal muestra tener una reparación
especialmente lenta – por tanto los intervalos entre
fracciones cuando ésta se irradia han de ser de 8
horas al menos.
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Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia
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Repoblación
• La población de células también aumenta durante
la radioterapia
• En el caso de las células tumorales, esta
repoblación contrarresta parcialmente la muerte
celular por efecto de la radioterapia
• El tiempo potencial de duplicación de los tumores,
Tp (ej. tumores de cabeza y cuello; o cáncer de
cuello del útero) puede ser tan breve como 2 días
– por tanto, a medida que avanza el tratamiento de
radioterapia, se pierde hasta el equivalente a 1 Gy,
en muertes celulares
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Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia
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Repoblación
• El tiempo de repoblación de las células
tumorales aparentemente varía durante la
radioterapia – al inicio puede ser lento (ej.
debido a hipoxia), sin embargo, un cierto
tiempo después de la primera fracción de
radioterapia (con frecuencia llamado “kick-off
time”, Tk) la repoblación se acelera.
• La repoblación ha de ser tenida en cuenta si
se prolonga/pospone la irradiación ej. debido
a interrupciones planificadas (o no
planificadas), tales como días feriados.
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Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia
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Repoblación / Regeneración
• También el tejido normal se regenera – esto
es un mecanismo importante para reducir los
efectos secundarios de, por ej., la irradiación
de la piel o de la mucosa
• Los planes de irradiación han de permitir un
tiempo de regeneración suficiente teniendo
en cuenta los tejidos que reaccionan de
forma aguda
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Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia
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Las 4 Rs de la radioterapia: Influyen en el tiempo entre
fracciones, t, y en el tiempo total de tratamiento, T
Reoxigenación
Necesidad T mínimo
Redistribución
Necesidad t mínimo
Reparación
Necesidad de un t mínimo
para tejidos normales
Repoblación
(o Regeneración)
Necesidad de reducir el T
del tumor
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Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia
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Las 4 Rs de la radioterapia: Influyen en el tiempo entre
fracciones, t, y en el tiempo total de tratamiento, T
Reoxigenación
Necesidad T mínimo
Redistribución
Necesidad t mínimo
Reparación
Necesidad de un t mínimo
para tejidos normales
Repoblación
(o Regeneración)
Necesidad de reducir el T del
tumor
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Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia
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4. Tiempo, dosis y fraccionamiento
• Necesidad de optimizar el plan de
fraccionamiento para las condiciones
específicas
• Parámetros:
– Dosis total
– Dosis por fracción
– Tiempo entre fracciones
– Tiempo total de tratamiento
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Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia
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Ampliación del modelo cuadrático
lineal (LQ) para incluir el tiempo:
E = - ln S = n • d (α + βd) - γT
•
•
γ se iguala a ln2/Tp siendo Tp el tiempo
potencial de duplicación
nótese que el término γT tiene signo
opuesto al término α + βd indicando
crecimiento del tumor en lugar de muerte
celular
IAEA
Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia
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El tiempo potencial de duplicación
• El menor tiempo en el cual un tumor puede
duplicar su volumen
• Depende del tipo de células y puede ser del orden
de los 2 días en caso de tumores de crecimiento
rápido
• Se puede determinar con experimentos biológicos
a nivel celular
• Requiere condiciones optimas a favor del tumor y
es la peor variante de resultados
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Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia
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Ampliación del modelo cuadrático lineal
(LQ) para incluir el tiempo:
E = - ln S = n • d (α + βd) - γT
Incluyendo Tk (“kick off time” / “tiempo de inicio”)
que tiene en cuenta un intervalo de tiempo
antes de que el tumor adquiera la máxima
velocidad de repoblación:
BED = (1 + d / (α/β)) • nd - (ln2 (T - Tk)) / αTp
IAEA
Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia
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Evidencias del “kick off time”
IAEA
Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia
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Empleo del modelo cuadrático lineal en la
radioterapia con haz externo
• Determinar esquemas ‘equivalentes’ de
fraccionamiento
• Determinar parámetros radiobiológicos
• Determinar el efecto de los intervalos en el
tratamiento
– ej. ¿Es necesario aplicar dosis adicionales
debido al intervalo largo de fin de semana?
IAEA
Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia
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Determinación de esquemas equivalentes
de fraccionamiento
• Suponer que dos esquemas de
fraccionamiento son idénticos en efectos
biológicos si producen el mismo BED:
BED = (1+d1/(α/β))n1d1 = (1+d2/(α/β))n2d2
Esto obviamente solo es válido para un
tipo tejido/tumor con un conjunto de
valores de alfa, beta y gamma
• Ver ejemplo al final de la conferencia
IAEA
Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia
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Braquiterapia
Por lo general no implica una
distribución homogénea de dosis
• Permite tratamiento a bajas tasas de dosis
• Los tratamientos con altas tasas de dosis
por lo general son dados con fracciones
mayores que las de radioterapia con haz
externo
• En algún punto intermedio; tasa de dosis
pulsante
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Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia
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El modelo cuadrático lineal se puede
extender a la braquiterapia
• Respecto a las HDR con fracciones breves
de altas dosis se puede proceder de manera
muy similar a la radioterapia con haz
externo
• Sin embargo, las heterogeneidades en las
dosis, inherentes a la braquiterapia (véanse
las partes 6 y 11 de este curso), hacen que
resulte difícil efectuar buenos cálculos
IAEA
Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia
52
Braquiterapia de LDR
• Es una extensión del modelo cuadrático
lineal para abarcar las bajas tasas de dosis
que logran una reparación significativa
durante el tratamiento
• La Matemática fue desarrollada por R Dale
(1985)
• Demasiado compleja para el presente
curso…
IAEA
Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia
53
Braquiterapia
• El modelo LQ permite el cálculo de BED
para la braquiterapia
– Es posible la comparación entre haz externo
y braquiterapia
– Es posible la adición de dosis biológicamente
eficaces
• La braquiterapia tiene el potencial de
minimizar la dosis a las estructuras
normales – probablemente, el factor más
importante aún resulta la buena geometría
de los implantes
IAEA
Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia
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Sin embargo, tener precaución
• Todos los modelos son eso: modelos
• Los parámetros radiobiológicos no son
bien conocidos
• Parámetros para una población de
pacientes pueden no ser aplicables para
un paciente en específico
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Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia
55
Observaciones sobre las características de
las radiaciones
No solo en protección radiológica existe una eficacia
diferente de los diversos tipos de radiaciones – sin
embargo:
– El efecto preocupante es diferente
– La Eficacia Biológica Relativa (valores de la RBE;
Relative Biological Effectiveness) es diferente - ej. para
los neutrones en terapia RBE es aprox. 3
– El efecto del fraccionamiento puede ser muy diferente
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Adaptada de Marco Zaider (2000)
IAEA
Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia
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Comparación de la respuesta a dosis
de neutrones y de fotones
neutrones
fotones
IAEA
Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia
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Resumen
• La radiobiología es esencial para comprender
los efectos de la radioterapia
• También es importante para la protección
radiológica del paciente puesto que permite
minimizar los efectos de las radiaciones en
los tejidos saludables
• Existen modelos que permiten estimar los
efectos de un determinado plan de
radioterapia
• La precaución es necesaria al aplicar un
modelo a cada paciente como individuo, - no
se debería ignorar el criterio clínico
IAEA
Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia
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¿Dónde obtener más información?
• En otras sesiones
• Referencias:
– Steel G (ed): Radiobiology, 2nd ed. 1997
– Hall E: Radiobiology for the radiologist, 3rd ed.
Lippincott, Philadelphia 1988
– Withers R. The four Rs of radiotherapy. Adv.
Radiat. Biol. 5: 241-271; 1975
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Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia
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¿Preguntas?
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Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia
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Pregunta
Por favor; determinar la dosis por
fracción en un tratamiento de cinco
fracciones de una radioterapia
paliativa que resulta en la misma dosis
biológicamente efectiva al tumor que
una sola fracción de 8Gy [asumir a/b =
20Gy (tumor) o 2Gy (médula espinal)].
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Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia
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Respuesta (parte 1)
• Asumiendo que no hay efectos en función del tiempo
(es decir, que el tiempo entre fracciones es
suficientemente largo para permitir la reparación total; y
que el tiempo total del tratamiento es lo suficientemente
corto para evitar una repoblación significativa durante el
tratamiento) la dosis biológicamente eficaz [biologically
effective dose (BED)] de los planes de tratamiento se
puede calcular como:
• BED = nd (1 + d/(a/b)) siendo n el número de fracciones,
d la dosis por fracción y a/b el cociente alfa-beta
• BED (tumor, una sola fracción) = 1 • 8 (1 + 8/20) =
11.2Gy
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Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia
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Respuesta (parte 2)
• Para obtener una BED similar en cinco fracciones
para el tumor; se necesita administrar 2Gy por
fracción (BED = 11Gy)
• BED (médula espinal, una sola fracción) = 1 • 8 (1 +
8/2) = 40Gy
• Para obtener una BED similar en cinco fracciones
para la médula espinal; se necesita administrar 3.1Gy
por fracción (BED = 39.5Gy)
• Este ejemplo ilustra cuanto más sensible al
fraccionamiento resulta el tejido normal de reacción
tardía. La dosis única de 8Gy es casi 4 veces más
tóxica para la médula espinal que para un tumor.
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Parte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia
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