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MAESTRIA EN NEUROCIENCIAS
Metabolismo de Ácidos Grasos
Metabolismo de Cuerpos Cetónicos
Dra. Maria Mercedes Soberón
Lozano
Temas a tratar
1. Oxidación de ácidos grasos.
2. Síntesis de
cuerpos cetónicos
-oxidación de AG
 Principal vía de catabolismo de AG
 Ocurre dentro de matriz mitocondrial
 Oxidación ocurre a partir de carbono en
posición beta


R-CH2-CH2-COOCoenzima A transportador de grupos acilo
1. Activación y transporte
AG+ATP+CoA  Acil-CoA + PPi + AMP
Enzimas:
- Acil CoA sintetasa, activa AG de 12 a más
C. Estos AG necesitan de transportador,
carnitina, para introducirse en mitocondria
- Acil CoA sintetasa mitocondrial activa AG
de 2 a 10 C. Estos AG entran al interior
de mitocondria libremente.
Citoplasma
Memb. Externa
mitocondrial
Espacio
intermembrana
Memb. Interna
mitocondrial
Matriz
mitocondrial
Ácido graso activado
1. Deshidrogenación
Acil CoA deshidrogenasa
2.Hidratación
Enoil CoA hidratasa
3. Deshidrogenación
3 L-hidroxiacil CoA deshidrogenasa
-cetoacil-CoA
Cetotiolasa
4. Fragmentación tiólica
Acil CoA (n-2)
Acetil CoA
Rendimiento energético de
ác. palmítico (16 át C)
Reacción
Activación a
palmitoil-CoA
Productos ATP
-2
Oxidación de 8
acetil-CoA
8 x 12 = 96
Oxidación de 7
FADH2
7 x 2 = 14
Oxidación de 7 NADH
7 x 3 = 21
Resultado neto:
ác. palmítico  CO2 + H2O + 129 ATPs
HCO3-
Propionil CoA
carboxilasa
Propionil-CoA
Metilmalonil CoA
epimerasa
D-metilmalonil-CoA
L-metilmalonil-CoA
Vit B-12
Metilmalonil CoA
mutasa
6 ATPs
Ciclo
Krebs
Succinil CoA
Oxidación Ác.
graso impar
Control de la Oxidación de los ác.
grasos
Disponibilidad de ác. grasos para la
oxidación.
Disponibilidad se controla mediante
control hormonal de movilización de grasas
en adipocitos
Glucagon, adrenalina estimulan degradación de
TAG y liberación de AG.

Cuando:
Glucagon/insulina  hay mayor oxidación AG
Glucagon/insulina  hay mayor síntesis AG
Malonil-CoA:
Controla la captación de acil CoA desde
citosol a mitocondrias
Inhibidor de carnitina aciltransferasa I
Deficiencias en la β-oxidación mitocondrial
de los ácidos grasos de cadena larga y/o
muy larga:
Defectos del transportador de la carnitina.
Deficiencia de la carnitin-palmitoil-transferasa (CPT) I y II.
Deficiencia de la carnitin-acil-carnitin-translocasa.
Deficiencia de la acil-CoA-deshidrogenasa de ácidos grasos
de cadena larga y/o muy larga.
Deficiencia de la 3-hidroxi-acil-CoA-deshidrogenasa de
ácidos grasos de cadena larga y/o muy larga, incluyendo la
deficiencia de la enzima trifuncional
Síntesis de Cuerpos Cetónicos
 Son sintetizados en mitocondrias del tejido
hepático.
 Son fuente de energía para otros tejidos
menos para el hígado.
 Síntesis limitada excepto en condiciones de
alta oxidación de AG y limitada ingesta de
carbohidratos.
 Se usa acetil CoA derivada de la oxidación
de los AG
En estadios tempranos del ayuno, cuando
los últimos remanentes de la grasa se
oxidan, el corazón y el músculo
esquelético consumirá sobre todo cuerpos
cetónicos para preservar la glucosa para
uso del cerebro.
Acetoacetato y β-hidroxibutirato,
particularmente, también sirven como
substratos importantes para la biosíntesis
de lípidos cerebrales neonatales.
HMG-CoA
liasa
-cetotiolasa
CO2
HMG-CoA
sintasa
CH3
-Hidroxibutirato
deshidrogenasa
Función de Cuerpos Cetónicos en
Ayuno Prolongado
En estado de ayuno, pequeña porción Acetil CoA
(-oxidación AG) entra al CK. Destino principal:
formación hepática Cuerpos Cetónicos.
Cuerpos Cetónicos (CC) alternativa para obtener
energía para el cerebro.
Cerebro se adapta a utilización de acetoacetato que
aporta hasta el 75% de las necesidades energéticas.
Al cabo de varias semanas, CC principal
combustible de cerebro.
Los cuerpos cetónicos utilizados por cerebro y
tejidos extrahepáticos por medio de la conversión
del β-hidroxibutirato a acetoacetato, acetoacetato
a acetoacetil.CoA, acetoacetil CoA a acetil CoA
-hidroxibutirato
Acetoacetato
Acetoacetato
Regulación de la Cetogénesis
El destino de los productos del
metabolismo de los ácidos grasos esta
determinado por el estado fisiológico de
un individuo.
La cetogénesis ocurre sobre todo en el
hígado y puede afectarse por varios
factores
Factores que afectan la Cetogénesis
1.El control de la liberación de ácidos
grasos libres desde el tejido adiposo
afecta directamente el nivel de
cetogénesis en el hígado.
Esto es por regulación a nivel de
substrato.
2. Cuando ácidos grasos (AG) ingresa al
hígado, tienen dos distintos destinos:
Ser activadas a acil CoAs y ser oxidadas,
o ser esterificadas al glicerol para
producción de triacilgliceroles.
Si hígado tiene suficientes fuentes de
glicerol-3-fosfato, la mayor parte de los
AG serán usados en producción de
triacilgliceroles.
3. La generación de acetil CoA por la
oxidación de AG puede ser utilizada
totalmente en el ciclo del TCA, si la
demanda de ATP es alta. En estado de
ayuno, acetil CoA usado para formar >CC
4. El nivel de oxidación de AG se regula
hormonalmente por la fosforilación de la
ACC, que puede activarlo (en respuesta
al glucagón) o inhibirlo (en el caso de la
insulina).
Barrera Hematoencefálica
Uniones herméticas
entre membranas
plasmáticas de las
células endoteliales
que rodean a
capilares
sanguíneos del
cerebro,
determinan que la
entrada y salida de
sustancias al
cerebro requiera
sistemas
específicos de
transporte, que
constituirán la
barrera
hematoencefálica
(BHE).
Transporte de cuerpos cetónicos
en el SNC
Descubrimiento en mitocondrias aisladas
de cerebro de rata de una traslocasa
específica para el transporte del
piruvato.
3-hidroxibutirato y el acetoacetato
parecen ser transportados por el mismo
sistema que piruvato (experimentos con
inhibidor del transportador, 4hidroxicinnamato).
 Además, se ha descrito que salida neta de
lactato desde el cerebro iba acompañada de
una entrada neta de 3-hidroxibutirato y
acetoacetato, sugiriendo un sistema de
antiporte a través de la BHE. Dicho
mecanismo sería más activo en neonato que
en adulto.
 En adulto, transporte de lactato y cuerpos
cetónicos se induce con el ayuno y con una
dieta rica en grasas.
En el cerebro del neonato….
CC mejores sustratos capaces de ser
oxidados.
Durante la lactancia, aumenta 7 veces
la permeabilidad cerebral a los CC
con respecto al nacimiento, siendo
acetoacetato uno de los más
permeables.